第三章 毒物的體內(nèi)過程

1、第三章第三章 外源性化合物在體內(nèi)外源性化合物在體內(nèi) 的生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化的生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化 Disposition of Xenobiotics 2 目的要求 n掌握外源性化合物在體內(nèi)的來龍去脈 n掌握生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)及意義 n熟悉外源性化合物在體內(nèi)的分布與貯存 n了解毒物動力學(xué) 3 本章主要內(nèi)容 n生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化概況 n吸收、分布與貯存、排泄 n代謝轉(zhuǎn)化反應(yīng)及意義 4 ADME過程 n吸收（Absorption) n分布（Distribution) n代謝（Metabolism) n排泄（Excretion) n生物轉(zhuǎn)運生物轉(zhuǎn)運 吸收、 分布與排泄 n生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化代謝 變化 5 ADME過程 n機(jī)

2、體對化學(xué)物進(jìn)行一系列處置(disposition)的過程 （ADME過程） ，統(tǒng)稱為毒物動力學(xué)(毒動學(xué)， toxicokinetics) 吸收absorption：外源性化學(xué)毒物經(jīng)與機(jī)體接觸部位進(jìn) 入體循環(huán)的過程 分布distribution：由體循環(huán)分散到全身組織細(xì)胞中 代謝metabolism （生物轉(zhuǎn)化） ：在組織細(xì)胞內(nèi)經(jīng)酶類 催化發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)變化的過程，在代謝過程中可 能形成新的衍生物以及分解產(chǎn)物 排泄excretion：外源性化學(xué)物及其代謝物通過排泄過程 離開機(jī)體。 6 n生物轉(zhuǎn)運（biotransport)吸收、分布與排泄 指外源性化合物主要依據(jù)物理學(xué)規(guī)律，本身不發(fā)生化 學(xué)結(jié)

3、構(gòu)改變，從接觸部位吸收，轉(zhuǎn)運進(jìn)入血液、再轉(zhuǎn) 運至組織與臟器、最終轉(zhuǎn)運到排泄器官離開機(jī)體的過 程。 n生物轉(zhuǎn)化（biotransformation) 代謝變化 指外源性化合物的代謝變化過程，即外源性化合物在 代謝器官由一系列酶介入，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變的過 程 7 研究ADME過程的意義 n了解毒物在體內(nèi)的過程 n為中毒機(jī)理提供線索 n提供接觸生物學(xué)標(biāo)志和中毒診斷指標(biāo) 第一節(jié) 生物膜與毒物轉(zhuǎn)運 9 一、生物膜 （biomembrane) n生物膜：細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的總稱 n經(jīng)呼吸道、消化道或其他黏膜，還是皮膚吸收進(jìn) 入機(jī)體的毒物，都必須透過生物膜。 n所有生物膜都具有磷脂雙分子層-蛋白鑲嵌結(jié)構(gòu)。

4、n生物膜的多孔性（4nm70nm) n生物膜的功能 隔離：包繞和分離內(nèi)環(huán)境 進(jìn)行生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象的場所 內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障 10 組成組成 脂質(zhì)脂質(zhì) 糖糖 蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、 離子通道等離子通道等 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型：液態(tài)鑲嵌模型 功能功能 隔離功能隔離功能 生化反應(yīng)和生命活動的場所生化反應(yīng)和生命活動的場所 內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障 二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運 11 生物轉(zhuǎn)運生物轉(zhuǎn)運 主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運(active transport) 被動轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運 膜動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運(cytosis) 簡單擴(kuò)散簡

5、單擴(kuò)散(simple diffusion) 易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散(facilitated diffusion) 濾過濾過(filtration) 胞吞胞吞(endocytosis),胞飲胞飲(pinocytosis) 胞吐胞吐(exocytosis) 二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運 12 化學(xué)物通過生物膜的轉(zhuǎn)運方式 n被動轉(zhuǎn)運（passive transport) 單純擴(kuò)散(simple diffusion) 易化擴(kuò)散(facilitated diffusion) 濾過(filtration) n主動轉(zhuǎn)運(active transport) n膜動轉(zhuǎn)運(cytosis) 13 被動轉(zhuǎn)運簡

6、單擴(kuò)散 n又稱脂溶擴(kuò)散 n化學(xué)物由生物膜濃度較高的一側(cè)向濃度較 低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)濃度達(dá)到動態(tài)平衡 時，擴(kuò)散即終止 n是外源化學(xué)物經(jīng)生物膜轉(zhuǎn)運的主要方式。 14 簡單擴(kuò)散的特點 n順濃度梯度，不需要消耗能量 n毒物與生物膜不發(fā)生化學(xué)反應(yīng) n生物膜不具有主動性，是一個簡單的物理 學(xué)過程 毒理學(xué)意義： 一般情況下：外源性化合物是通過簡單 擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運的。 15 影響單純擴(kuò)散的主要因素 n生物膜的濃度梯度差濃度梯度差、厚度和面積、 n化合物在脂質(zhì)中的溶解度在脂質(zhì)中的溶解度 脂水分配系數(shù)(lipidwater partition coefficient)是表示 化學(xué)物脂溶性的一個參數(shù)(親脂性親水

7、性的比值)，指 化學(xué)物在含有脂和水的體系中，在分配達(dá)到平衡時在脂 相和水相的濃度比值。 脂水分配系數(shù)=脂相中濃度/水相中濃度 一般情況下，脂水分配系數(shù)大的化學(xué)物和非解離的化 學(xué)物容易以單純擴(kuò)散方式通過生物膜。 n電離或離解狀態(tài)和體液中的pH n生物膜兩側(cè)體液的蛋白質(zhì)濃度和與蛋白質(zhì)結(jié)合的親 和力 16 n解離型：極性大，脂溶性小，難以擴(kuò)散 n非解離型：極性小，脂溶性大，容易跨膜擴(kuò) 散 n有機(jī)酸：pka-pH=lg(非解離型HA/解離型A-) n有機(jī)堿：pka-pH=lg(解離型BH+/非解離型B) 17 被動轉(zhuǎn)運濾過和水溶擴(kuò)散 n毛細(xì)血管和腎小球的膜上具有較大的親水 性孔通道（4nm)，可通過相

8、對分子量小于 白蛋白（60000）的分子，由于水壓和滲透 壓而產(chǎn)生的水流可順壓差攜帶化學(xué)毒物穿 過膜孔。 n甘油較難通過，葡萄糖幾乎不能通過 毒理學(xué)意義： 不帶電荷的極性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性的小分子水溶性的小分子 不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)和O2、CO2等氣體分子可通過該方式跨膜轉(zhuǎn)運 18 影響濾過轉(zhuǎn)運的因素 n化學(xué)物分子量的大小 n4nm孔通道： 200的分子 n70nm孔通道：60000分子 19 被動轉(zhuǎn)運易化擴(kuò)散 n又稱為載體擴(kuò)散，不溶于脂質(zhì)的化合物按 順濃度梯度方向運轉(zhuǎn)，不需要消耗能量 n由于利用載體，生物膜具有一定的主動性 或選擇性，但又不能逆濃度梯度，又屬于 擴(kuò)

9、散性質(zhì)，也可稱為促進(jìn)擴(kuò)散 20 主動轉(zhuǎn)運(active transport) n外源性化學(xué)物透過生物膜由低濃度向高濃度處移 動的過程 n特點： 需要載體 化學(xué)毒物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運，需消耗能量 載體對化學(xué)毒物具有特異的選擇性 轉(zhuǎn)運量具有一定的極限，當(dāng)化學(xué)毒物達(dá)到一定濃度時， 載體可呈飽和狀態(tài) 競爭抑制：如果兩種化合物基本結(jié)構(gòu)相似，有需要同 一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)時。 21 轉(zhuǎn)運體（transporter) 及其家族 n多種藥物的抗性蛋白 n多種抗藥性蛋白 n有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運多肽 n有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運體 n有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運體 n核苷酸轉(zhuǎn)運體 n二價金屬離子轉(zhuǎn)運體 n肽轉(zhuǎn)運體 22 膜動轉(zhuǎn)運（cytosis trans

10、port） n顆粒或大分子的轉(zhuǎn)運常伴有膜的運動，稱 為膜動轉(zhuǎn)運。 吞噬作用（胞飲、胞吞）：固體顆粒物如大氣 中的煙、塵與細(xì)胞膜接觸后改變膜表面張力， 引起外包或內(nèi)吞，將異物包入細(xì)胞內(nèi) 胞吐：大分子物質(zhì)由細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到細(xì)胞外。 膜動轉(zhuǎn)運需要消耗能量 23 吞噬作用吞噬作用胞飲作用胞飲作用 液體或極小的顆粒物質(zhì)較大的固體顆粒物質(zhì) 第二節(jié)第二節(jié) 毒物的吸收毒物的吸收 （Absorption)Absorption) 25 吸收（吸收（Absorption)Absorption) n 外源化學(xué)物從接觸部位接觸部位通過生物膜屏障進(jìn) 入血液循環(huán)血液循環(huán)的過程稱為吸收。 nThe process by whic

11、h toxicants cross body membranes and enter the bloodstream is called absorption 26 吸收的主要途徑 （routes of absorption） n胃腸消化道吸收胃腸消化道吸收 （absorption from digestive tract） n呼吸道呼吸道 n皮膚皮膚 次要藥物治療還有注射方式，包括皮下注射、 肌肉注射和靜脈注射等。 在毒理學(xué)實驗中還有腹腔注射等染毒方式。 27 一、消化系統(tǒng)吸收 n經(jīng)消化道吸收的特點和影響因素 消化道是外源化學(xué)物的主要吸收部位，從口腔 到直腸的各個部位都可吸收外源化學(xué)物。但主

12、 要在小腸。小腸。 吸收的方式：主要是通過簡單擴(kuò)散，吸收的方式：主要是通過簡單擴(kuò)散，還可以通還可以通 過濾過、胞飲或吞噬和主動轉(zhuǎn)運過濾過、胞飲或吞噬和主動轉(zhuǎn)運 28 消化系統(tǒng)大體解剖圖 29 胃組織學(xué)結(jié)構(gòu) HE染色 40倍 HE染色 400倍 30 小腸結(jié)構(gòu) 小腸絨毛 31 影響因素 n1.酸堿度 血漿與胃腸道間的 pH值差別決定一個弱電解質(zhì)是 進(jìn)入血漿還是從血漿排入胃腸。 在酸性環(huán)境下，脂溶性大的 則易吸收，弱堿性化學(xué)物質(zhì) 在胃內(nèi)易解離不易吸收， 在偏堿性的腸道中，堿吸收好，酸 吸收差。 32 n2.溶解度 固體毒物在溶液狀態(tài)下才 被吸收。所以毒物的水溶性越高，它 的潛在危害性就越大。 n3

13、.胃腸道內(nèi)容物 胃腸道的內(nèi)容物能 促進(jìn)或阻止毒物的吸收。胃內(nèi)充滿飼 料、蛋白質(zhì)和黏液蛋白可減少毒物的 吸收。小腸內(nèi)含有的各種酶系，能使 與毒物結(jié)合的蛋白分解，從而促進(jìn)毒 物的吸收。 33 4.腸內(nèi)菌叢的影響 n腸內(nèi)菌叢具有相當(dāng)強(qiáng)的代謝酶活性。 例如菌叢代謝酶可使芳香族硝基化學(xué)物轉(zhuǎn)化成致癌性 芳香胺、使蘇鐵苷(cycasin，甲基氧化偶氮甲醇的葡萄 糖醛苷)分解轉(zhuǎn)化成致癌物甲基氧化偶氮甲醇。 n腸內(nèi)微生物特別影響著外源化學(xué)物的再吸收。 例如從膽汁排入小腸內(nèi)的葡萄糖醛酸結(jié)合型外源化學(xué) 物代謝產(chǎn)物，由于脂水分配系數(shù)低，在小腸上段基 本不被吸收，但被微生物解離后就被再吸收入血液。 34 二、呼吸道吸收

14、 n肺泡的生理結(jié)構(gòu)特點 n不經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán) 而分布全身 n主要通過簡單擴(kuò)散 氣體、蒸汽與氣溶膠經(jīng)肺吸收的影響因素不同氣體、蒸汽與氣溶膠經(jīng)肺吸收的影響因素不同 35 二、呼吸道吸收：存在于空氣中的外源化學(xué)物經(jīng)呼吸 道吸收是重要的途徑。 n從鼻咽不至肺泡各部 由于結(jié)構(gòu)不同，對毒 物的吸收不同；愈入 深部，表面積愈大， 停留時間愈長，吸收 量就愈大，肺泡表面 積甚大，又布滿毛細(xì) 血管，故通過肺泡的 吸收速度僅次于靜脈 注射。 吸 收 量 增 加 l易溶于水的氣體如二氧化硫、 氯氣等在上呼吸道吸收， l水溶液性較差的氣體如 二氧化氮、光氣等則可深入肺泡， 并主要通過肺泡吸收。 36

15、 呼吸系統(tǒng) 示意圖 37 呼吸道分布示意圖 38 肺泡和終末細(xì)支 肺泡和終末細(xì)支 氣管微細(xì)結(jié)構(gòu)氣管微細(xì)結(jié)構(gòu) 肺泡肺泡 肺肺- -血屏障血屏障 39 氣態(tài)毒物經(jīng)肺吸收的影響因素 n氣態(tài)毒物的濃度：即毒物在吸入空氣中的 分壓（或張力） n氣態(tài)毒物在血液中的溶解度 40 血血/氣分配系數(shù)（氣分配系數(shù)（blood/gas partition coefficient） n氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動態(tài)平衡時，氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動態(tài)平衡時， 在血液內(nèi)的濃度與在肺泡中的濃度之比。在血液內(nèi)的濃度與在肺泡中的濃度之比。 n血血/氣分配系數(shù)越大，即溶解度越高，表示氣分配系數(shù)越大，即溶解度越高，表示 該氣體

16、越容易被吸收。該氣體越容易被吸收。 例如乙醇的血氣分配系數(shù)為例如乙醇的血氣分配系數(shù)為1300，乙醚為，乙醚為15，二硫化碳，二硫化碳 為為5，乙烯為，乙烯為0.4，說明乙醇遠(yuǎn)比乙醚、二硫化碳和乙烯易，說明乙醇遠(yuǎn)比乙醚、二硫化碳和乙烯易 被吸收。被吸收。 41 n肺泡的通氣量和血流量 通氣/血流比值：肺泡的通氣量和血流量的比值 n脂/水分配系數(shù) 氣體在呼吸道內(nèi)的吸收速度與其溶解度有關(guān) 吸收速度與溶解度成正比 脂水分配系數(shù)大者吸收速度相對較高 42 （二）氣溶膠毒物經(jīng)肺吸收的影響因素 n粒子大?。?氣溶膠的直徑10um：多數(shù)被阻留在上呼吸道 0.1um由于其布朗運動而隨呼氣呼出 0.52um吸入肺

17、泡 300MW300 連接角質(zhì)層連接角質(zhì)層, , 阻止水溶性物質(zhì)阻止水溶性物質(zhì) 基底膜基底膜 血液血液 47 經(jīng)皮膚吸收的主要影響因素 n理化性質(zhì)：脂/水分配系數(shù)接近于1，易被吸 收進(jìn)入血液 n皮膚血流速度和出汗?fàn)顩r n皮膚的完整性 n人體不同部位表皮的厚度不同、角質(zhì)層厚 度不同，外源性化合物的穿透速度有別： 陰囊陰囊腹部腹部額部額部手掌手掌足底足底 48 四、其他途徑 n經(jīng)眼吸收：局部作用先于全身作用 n經(jīng)靜脈、腹腔、皮下和肌肉注射 49 吸收途徑的毒理意義吸收途徑的毒理意義 n 不同的吸收途徑會影響化學(xué)物進(jìn)入血中的 速度和濃度以及毒效應(yīng)。 n由于肺泡呼吸膜比皮膚和消化道粘膜薄， 所以吸收效

18、率最高。消化道粘膜的吸收效 率大于皮膚。 肺泡呼吸膜肺泡呼吸膜 消化道粘膜消化道粘膜 皮膚皮膚 第三節(jié)第三節(jié) 毒物的分布毒物的分布 51 分布（distribution) n指外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血液或淋巴液后， 隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。 n血液循環(huán)中的外源化學(xué)物按濃度梯度從血 液向組織液分布。 52 n分布情況受組織局部的血流量、游離型化 學(xué)物的濃度梯度、從毛細(xì)血管向?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞 的轉(zhuǎn)運速度、外源化學(xué)物與組織的結(jié)合點 和親合程度的影響。 特點： 外源性化合物在體內(nèi)的分布屬不均勻分布 53 n毒物被吸收后在各組織內(nèi)的分布是不均勻的。 一般組織血流量大者，轉(zhuǎn)移的較迅速。血流量 大的器官就有可

19、能含有較多的轉(zhuǎn)移毒物 脂肪和骨骼中最小 腎上腺 和甲狀腺， 雖然血流總體 積小，但對其相對組 織重量而言，血流量較大， 因而這些器官也有較高的 毒物濃度。 總血液量在 肝、腎、肌 肉、腦和皮 膚等組織器 官中最大， 脂肪和骨骼中最小 腎上腺 和甲狀腺， 雖然血流總體 積小，但對其相對組 織重量而言，血流量較大， 因而這些器官也有較高的 毒物濃度。 總血液量在 肝、腎、肌 肉、腦和皮 膚等組織器 官中最大， 54 血液 游離態(tài) 蛋白結(jié)合態(tài) 毒物 消化道 膽肝代謝腎腸乳排泄 靶器官 游離結(jié)合 組織貯留 毒性 圖2 毒物在體內(nèi)分布模式圖 顯示毒物在體內(nèi)轉(zhuǎn)移、分布和排泄的情況。 55 毒物在體內(nèi)分布的

20、方式 血流中直 接與血細(xì) 胞或血漿 成分發(fā)生 反應(yīng)而呈 毒性作用 經(jīng)酶催化作 用、生物轉(zhuǎn) 化作后，毒 性減低或增 加而影響對 靶器官或組 織的毒性作 用 暫以相對無 活性的形式 存在于某些 組織或器官 中，與血液 中的毒物保 持動態(tài)平衡， 56 體內(nèi)的屏障體內(nèi)的屏障 n1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的通透性“血腦屏障”。 “血腦屏 障”是循環(huán)血液與神經(jīng)系統(tǒng)之間脂肪組織厚度增加的結(jié)果， 而且毛細(xì)血管細(xì)胞彼此連接。它能將一般的水溶性毒物阻 止在大腦之外。 n2.胎盤的通透性“血胎屏障” n3.乳腺的通透性 有些毒物在乳腺組織內(nèi)的分布量比其他組織少。毒 物分布到乳腺后可經(jīng)乳汁排泄。 57 其他屏障 n血睪屏障 n

21、血胸腺屏障 n血房水 58 蓄積（貯存） n毒性物質(zhì)與某些器官或組織的細(xì)胞成分結(jié)合的 很緊密時，該物質(zhì)在這些器官或組織中保留一 段時間，即為蓄積。 n保留毒物器官或組織被稱為儲留庫（storage pool）。 n毒物的儲留趨勢依賴與其化學(xué)性質(zhì)。 n毒物在組織內(nèi)蓄積的時間長短不一。有些可長 期隱藏在組織內(nèi)，其量可逐漸積累，暫不顯示 毒性作用。 59 體內(nèi)主要的貯存庫 血漿蛋白質(zhì)血漿蛋白質(zhì)作為貯存庫：清蛋白作為貯存庫：清蛋白 肝臟和腎臟肝臟和腎臟作為貯存庫作為貯存庫 脂肪組織脂肪組織作為貯存庫作為貯存庫 骨骼組織骨骼組織作為貯存庫作為貯存庫 60 貯存庫的毒理學(xué)意義（雙重）毒理學(xué)意義（雙重） n

22、對急性中毒具有保護(hù)作用，可減少在靶器 官中化學(xué)毒物的量 n可能成為一種游離型化學(xué)毒物的來源，具 有潛在的危害 第四節(jié)第四節(jié) 排排 泄泄 (Execration) 62 排排 泄（泄（execration) n指吸收的毒物及其代謝產(chǎn)物被有機(jī)體消除指吸收的毒物及其代謝產(chǎn)物被有機(jī)體消除 的過程。的過程。 n毒物經(jīng)過轉(zhuǎn)化和排泄，可使有機(jī)體內(nèi)部毒毒物經(jīng)過轉(zhuǎn)化和排泄，可使有機(jī)體內(nèi)部毒 物的濃度降低。物的濃度降低。 63 排泄的主要途徑 n經(jīng)腎臟隨尿液排出 n經(jīng)肝臟隨膽汁從糞便排出 n經(jīng)呼吸道隨呼出氣排出 n其他：經(jīng)乳腺、肺汗腺及消化腺排出。 有些金屬離子可隨毛發(fā)脫落而排除。 64 一、經(jīng)腎臟隨尿液排出 n

23、主要排泄機(jī)理 腎小球濾過 腎小管、集合管的選擇性重吸收腎小管、集合管的選擇性重吸收 腎小管、集合管的分泌腎小管、集合管的分泌 尿液中毒物濃度與血液中的濃度密 切相關(guān)，常測定尿中毒物及其代謝 物，以監(jiān)測和診斷毒物吸收和中毒。 65 影響因素 A.當(dāng)毒物經(jīng)過腎小球時， 不解離的、非極性的和脂溶性的可被動地重吸收， 結(jié)果使毒物的排出量減少， 已解離和水溶性的毒物，則不被重新吸收，隨尿液 排出。 B.腎小管內(nèi)尿液的尿液的pHpH影響毒物的排出速率。 腎小管尿液 酸性時，弱酸性物質(zhì)不能解離，易被重新吸收。 堿性時，酸性物質(zhì)易解離而排出 66 二、經(jīng)過肝臟同膽汁排出 n外源性化合物由肝實質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入膽汁而排

24、 泄 n進(jìn)入小腸后的兩條去路 1）直接排出體外毒物：首先濃集于肝臟，經(jīng) 生物轉(zhuǎn)化，然后以葡萄糖醛苷、硫酸鹽、甘氨 酸鹽或谷胱甘肽等結(jié)合型隨膽汁進(jìn)入腸道。 2）肝腸循環(huán)：肝腸循環(huán)：指許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由指許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由 膽汁流入腸腔，在腸腔經(jīng)門靜脈回到肝膽汁流入腸腔，在腸腔經(jīng)門靜脈回到肝 凡是能參與肝腸循環(huán)的物質(zhì)，凡是能參與肝腸循環(huán)的物質(zhì)， 其生物半衰期較長。其生物半衰期較長。 67 三、經(jīng)呼吸道隨呼出氣體排出 n排泄速度與血氣分配系數(shù)成反比 血氣分配系數(shù)越大，排泄越慢 n與吸收速度相反 68 圖2 外源化學(xué)物在體內(nèi)的動態(tài)變化過程 69 生物轉(zhuǎn)運的毒理學(xué)意義 n吸收 進(jìn)入體內(nèi)毒物的

25、量 吸收的途徑 吸收的量 n分布 器官組織中毒物的量 毒物不均勻分布，濃集點就是靶器官 蓄積作用對急性中毒有保護(hù)作用，但又是慢性中毒的 一個重要條件 n排泄 第五節(jié) 毒物的生物轉(zhuǎn)化 71 生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 又稱又稱代謝轉(zhuǎn)化代謝轉(zhuǎn)化，是指外源化學(xué)物在體內(nèi)是指外源化學(xué)物在體內(nèi) 經(jīng)過經(jīng)過 一系列化學(xué)變化并形成其衍生物一系列化學(xué)變化并形成其衍生物 以及分以及分 解產(chǎn)物的過程。解產(chǎn)物的過程。 代謝過程代謝過程主要在主要在肝臟肝臟進(jìn)行，進(jìn)行， 但肝外組織也有但肝外組織也有 一定代謝能力，如腎一定代謝能力，如腎 臟、小腸、肺臟和皮臟、小腸、肺臟和皮 膚等。膚等。 72 n代謝解毒代謝解毒： 外源化學(xué)物經(jīng)生物

26、學(xué)化外源化學(xué)物經(jīng)生物學(xué)化 使其毒性降低，使其毒性降低， 易于排出體外的過易于排出體外的過 程程 生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果 n代謝活化代謝活化： 外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化 使其毒性增強(qiáng)，甚使其毒性增強(qiáng)，甚 至可產(chǎn)生致畸、至可產(chǎn)生致畸、 致癌效應(yīng)的過程致癌效應(yīng)的過程 生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果 73 生物轉(zhuǎn)化 食 品 污 染 物 毒性降低 毒性增強(qiáng) 生 物 轉(zhuǎn) 化 生 物 有 效 劑 量 74 生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)分為兩種類型 n第一階段：相反應(yīng)(phase I biotransformation) 指經(jīng)過氧化、還原和水解等反應(yīng)， 使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH

27、2、- SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于相反應(yīng)的 底物。 n第二階段：相反應(yīng)，結(jié)合反應(yīng) 大多數(shù)相反應(yīng)可導(dǎo)致外源性化學(xué)物的水溶性顯著增 加，加速排泄 75 生物轉(zhuǎn)化的類型 相反應(yīng) 相反應(yīng) 生 物 轉(zhuǎn) 化 氧化反應(yīng) 還原反應(yīng) 水解反應(yīng) 結(jié)合反應(yīng) 極性增高， 毒性變化 隨尿排出 肝、肺胃、腸和皮膚肝、肺胃、腸和皮膚 總體上，生物轉(zhuǎn)化的意義是使外源化學(xué)物的水總體上，生物轉(zhuǎn)化的意義是使外源化學(xué)物的水 溶性增加，不易通過生物膜進(jìn)入細(xì)胞，容易排溶性增加，不易通過生物膜進(jìn)入細(xì)胞，容易排 泄到尿和膽汁中。泄到尿和膽汁中。 76 生物轉(zhuǎn)化酶生物轉(zhuǎn)化酶 n細(xì)胞色素細(xì)胞色素P-450酶系酶系 n環(huán)氧化物水化

28、酶環(huán)氧化物水化酶(epoxide hydrase，EH) nN-乙酰轉(zhuǎn)移酶乙酰轉(zhuǎn)移酶 （Nacetyltransferase,NAT） n谷胱甘肽谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶 n谷胱甘肽過氧化物酶谷胱甘肽過氧化物酶 n過氧化過氧化氫酶 n超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶 77 一、氧化 n1.微粒體酶系氧化 n氧化反應(yīng)可被肝臟或其他組織中的微粒體氧化 酶系（加單氧酶、混合功能氧化酶）所催化。 該酶系主要包括細(xì)胞色素P-450及NADPH-細(xì) 胞色素P-450還原酶等。 n細(xì)胞色素P-450的專一性不強(qiáng)，凡有一定脂溶 性的外來物質(zhì)都能通過不同類型反應(yīng)被其氧化， 形成多種代謝物。 n主要的氧化反應(yīng)有羥化、

29、脫烷基、氧化、脫硫、 脫氨、環(huán)氧化等反應(yīng)方式。 78 氧化反應(yīng) O2H2ONADPH2NADP RH （毒物）毒物） ROH （氧化產(chǎn)物）氧化產(chǎn)物） 混合功能氧化酶系混合功能氧化酶系 定位：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的微粒體定位：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的微粒體 79 n表 與生物轉(zhuǎn)化有關(guān)的幾種氧化酶類 酶系 細(xì)胞內(nèi)定位 反應(yīng)式及舉例 加單氧酶系 （混合功能氧化酶） 微粒體 （滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)） RHO2NADPHH + R OH NADP +H 2O （如烴類的氧化等） 胺氧化酶系 線粒體 RCH2NH2O2H2OR CHO NH3H2O2 （如單胺氧化酶催化組胺、酪胺等的氧化） 胞液 RCH2OHNAD + R CHO NADHH

30、+ 脫氫酶系 線粒體 RCHOR COOH （如醇脫氫酶及醛脫氫酶催化的反應(yīng)） 80 P-450 nP-450是細(xì)胞色素P-450的簡稱(也簡稱為 CYP)，是位于微粒體膜(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))上的 一組酶。它的名字來源于與CO結(jié)合后在 450nm處有吸收峰。P-450在動物界的分布 非常廣泛，種類非常多。 nP-450是一個蛋白質(zhì)超家族，其每一種對底 物專一性都有特征性譜， 81 相反應(yīng) 82 脂肪族羥化脂肪族羥化 H3C N CH3 P N H3CCH3 OOP N N O H3CCH3 H3CCH3 H3C N CH3 P N H3CCH3 OOP N N O H3CCH2 H3CCH3 OH

31、O 八甲磷八甲磷 N-羥甲基八甲磷羥甲基八甲磷 83 芳香族化合物的羥化芳香族化合物的羥化 O C ON CH3 H O C ON CH3 H OH O C ON CH2 H OH 西維因西維因 1-1-羥基羥基-1-1-萘萘-N-N-甲基氨基甲酸酯甲基氨基甲酸酯 1-1-萘萘-N-N-羥基氨基甲酸酯羥基氨基甲酸酯 O OH 苯苯 環(huán)氧化環(huán)氧化 酚酚 分子重排分子重排 （非酶促反應(yīng)）（非酶促反應(yīng)） 84 胺類化合物的胺類化合物的N-N-羥化羥化 NH2 NH2 OH NH2 OH HN OH 芳香族羥化芳香族羥化 苯胺苯胺 對氨基酚對氨基酚鄰氨基酚鄰氨基酚 N-N-羥化羥化 N-羥基苯胺羥基苯

32、胺 或或 85 胺類化合物的胺類化合物的N-N-氧化氧化 N CH3 H3C CH3 N CH3 H3C CH3 O O 三甲胺三甲胺三甲氨氧化物三甲氨氧化物 含磷化合物的含磷化合物的P-P-氧化氧化 86 苯并(a)芘（BaP）的代謝活化和解毒 n苯并(a)芘benzo(a)pyrene，BaP 在體內(nèi)有50多 種代謝產(chǎn)物，經(jīng)I相酶P-450催化發(fā)生芳香環(huán)上的 環(huán)氧化，形成多種環(huán)氧苯并(a)芘， 87 二、還原 n還原作用主要是在肝微粒體及胞漿中進(jìn)行。 n芳香族硝基化合物和偶氮化合物可分別被硝基化合物 還原酶和偶氮還原酶還原成胺類 n偶氮還原酶使偶氮化合物還原成苯肼衍生物及苯胺衍 生物 NO

33、2 NO NHOH NH2 H2O H2O 2H 2H 2H 硝基苯 苯胺 NN NHNH2 NH2 偶氮苯 苯胺 苯肼 2H 2H 88 還原作用 89 ClCHCCl3 Cl ClCCCl2 Cl +HCl 如，在抗DDT的家蠅體 內(nèi)，經(jīng)DDT-脫氯化氫酶 和谷胱甘肽的參與下變 為無毒的DDE。 脫鹵作用：脫鹵作用： 某些鹵化殺蟲劑、麻醉劑某些鹵化殺蟲劑、麻醉劑 和其他含鹵化合物在動物體和其他含鹵化合物在動物體 內(nèi)脫鹵轉(zhuǎn)化。內(nèi)脫鹵轉(zhuǎn)化。 DDTDDE 90 三、水解 n絕大多數(shù)化合物的水解均需要酶的參加。 n化學(xué)物質(zhì)的水解只限于酯類和酰胺類化合 物的水解。 n哺乳動物體內(nèi)廣泛存在酯酶，可將

34、酯類水 解成酸類和醇類。 n酯類的種類很多，分布很廣，但不同的組 織或不同內(nèi)的種屬所含酯酶相差很大。 91 水解作用 92 四、結(jié)合相反應(yīng)(phase biotransformation ) n指具有一定極性的外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子(結(jié) 合基團(tuán))進(jìn)行化學(xué)結(jié)合的反應(yīng)(conjugation) n結(jié)合反應(yīng)是進(jìn)入機(jī)體的毒物在代謝過程中與體內(nèi)某些內(nèi)源 性化合物或基團(tuán)發(fā)生的生物合成反應(yīng)。在結(jié)合的過程中， 需要有輔酶和轉(zhuǎn)移酶的參與，并消耗能量。 n與毒物的結(jié)合反應(yīng)有烷基化、酯化、酰化等。 n結(jié)合是體內(nèi)解毒的重要方式。經(jīng)過結(jié)合的產(chǎn)物，不僅改變 毒物的某些基團(tuán)的作用，而且脂溶性降低，酸性增加，pK 值降低，

35、便于從尿液或膽汁排出體外。 93 結(jié)合反應(yīng)的類型 n1.葡萄糖醛酸結(jié)合 n2.硫酸結(jié)合 n3.乙?；Y(jié)合（乙?；饔茫?n4.甘氨酰基結(jié)合（氨基酸結(jié)合） n5.甲基化結(jié)合 n6.谷胱甘肽結(jié)合 94 是相反應(yīng)中最普遍進(jìn)行的一種， 由UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UDP- glucuronyl transferase，UDPGT）催化， 對毒物的代謝（解毒和活化）具有重要 的作用 (一)葡糖醛酸結(jié)合 （glucuronidation） 95 葡萄糖醛酸結(jié)合人和哺乳動物中最常見的解毒方式 n葡萄糖醛酸的來源：體內(nèi)糖類的正常代謝產(chǎn)物。 n毒物類型：含有羥基、氨基和羧基等基團(tuán)的外來化合物。 n結(jié)合場所：肝臟。腎臟、胃腸道粘膜和皮膚中也可進(jìn)行。 O CH2OH O POH O OH O CH2OH O PO O OH PO OH O CH2 O N HN O O +UTP +焦磷酸 O O COOH UDP UDPG+2NAD+H2O UDPG 脫氫酶 +2NADH+2H+ -D葡萄糖1-磷酸 UDP-D葡萄糖 UDPG-D葡萄糖醛酸（UDPGA） 9