質子泵抑制劑

1、質子泵抑制劑質子泵抑制劑 （PPIPPI） PPI的時代 PPIPPI發(fā)展史發(fā)展史 胃壁細胞上的質子泵類型 質子泵（H+-K+-ATP酶）結構酶）結構 質子泵模型 PPI作用機理 不同PPI對質子泵作用位點的比較 與與Cys 813，Cys822結合在時間上同抑制質子泵的效應相一致，結合在時間上同抑制質子泵的效應相一致， 但但cys822 是抑制質子泵的不可逆位點是抑制質子泵的不可逆位點 可逆可逆不可逆不可逆 質子泵抑制劑 PPI的作用模式圖 PPI為何對胞漿內(nèi) 的“靜止泵”無作 用 pH 7 pH 1 HCl 壁細胞壁細胞 PPIPPI pH 7.4 次磺酰胺次磺酰胺 （活化）（活化） 小小

2、 管管 泡泡 系系 分分 泌泌 膜膜 PPI的作用過程的作用過程酸積聚和酸活化酸積聚和酸活化 Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28. Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28. 不同PPI間的pKa Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28. Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (S

3、uppl. 2), 28. PPI作用消退的三種機制作用消退的三種機制 半壽期54h Cys 822難以 解離 3天達最大效應 PPI作用的靶位 各種PPI 在最大抑酸強度最大抑酸強度上沒有差別 但抑酸效應的維持時間維持時間有差異 從藥理學角度 不同治療目的，對胃內(nèi)最適pH值所需的維 持時間也不同 小時小時 胃內(nèi)胃內(nèi) pH 4持續(xù)時間持續(xù)時間 246810121416182022 0 20 40 60 80 100 8周后患者的治愈率周后患者的治愈率% Bell NJ, et al. Gut 1992;33:118-24. 反流性食管炎愈合和胃內(nèi)反流性食管炎愈合和胃內(nèi)pH 4 持續(xù)時間的關系持

4、續(xù)時間的關系 常見PPI藥動學參數(shù) 常用PPIs的臨床評價 影響PPI作用的因素 影響PPI臨床療效的決定因素 抑酸持續(xù)時間抑酸持續(xù)時間而不是瞬間抑酸強度 優(yōu)化PPI作用的主要途徑 延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間抑酸持續(xù)時間 藥劑學過程(穩(wěn)定性/崩解/釋放) 造成藥物之間療效差異的原因 藥動學過程(ADME） 治療學過程(修復/愈合) 藥效學過程(結合/抑酸) 同一PPI間差異 不同PPI間差異 PPI與H2RA間差異 抑酸藥與其他藥物類型間差異 藥劑學因素 口服制劑的胃不溶性是關鍵口服制劑的胃不溶性是關鍵 Kromer W, et al. Pharmacology 1998; 56:57-70.

5、 雷貝拉唑雷貝拉唑奧美拉唑奧美拉唑蘭索拉唑蘭索拉唑泮托拉唑泮托拉唑 pH 1.2 pH 5.1 1.3 2.824.6 7.2 282 90 84 0 50 100 150 200 250 300 起效時間起效時間 ( (分鐘分鐘) ) 質子泵抑制劑:不同pH值活化時間 CYP2C19遺傳多態(tài)性的影響 質子泵抑制劑(PPI)的代謝 CYP3A4 CYP2C19 PPI 無活性代謝物 不同不同PPI代謝對代謝對CYP2C19CYP2C19的依賴程度的依賴程度 5種PPI對CYP2C19的 Ki（M）數(shù)值a 通常認為Ki越小，表示對該同工酶 抑制效力越強。 CYP2C19CYP2C19酶活性的基因量效關系酶活性的基因量效關系 CYP2C19酶活性受一對等位基因調(diào)控 突變純合子突變純合子 (mut /mut) 雜合子雜合子 (wt /mut) 野生型純合子野生型純合子 (wt /wt) 4 時時 間間 % OMP 20mg qd 1wk 或或 LAN 30mg qd 1wk 相差相差25% P=0.01 Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267. PPI應用的風險 PPI應用的適應證 PPI應用安全性 藥物本身不良反應