阿諾新的應(yīng)用

1、阿諾新臨床應(yīng)用 復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院 胡夕春 阿諾新是那一類藥物? 芳香化酶抑制劑分類 l非甾體類抑制劑非甾體類抑制劑 n第一代是氨魯米特，第一代是氨魯米特， n第二代是法屈唑，第二代是法屈唑， n第三代是阿那曲唑（第三代是阿那曲唑（Anastrozole）和來曲唑（）和來曲唑（Letrozole）。）。 l甾體類抑制劑甾體類抑制劑 n第一代是睪內(nèi)酯，第一代是睪內(nèi)酯， n第二代是福美斯坦（第二代是福美斯坦（Formestane），）， n第三代是依西美坦（第三代是依西美坦（Exemestane）。）。 阿諾新作用機制 腫瘤組織中芳香化酶表達 l腫瘤實質(zhì)腫瘤實質(zhì) l間間質(zhì)質(zhì) l脂肪細胞脂肪細胞 l少

2、量的雄激素，是由卵泡內(nèi)膜細胞和腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶細胞產(chǎn)生。適量的雄激素配合少量的雄激素，是由卵泡內(nèi)膜細胞和腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶細胞產(chǎn)生。適量的雄激素配合 雌激素可刺激陰毛及腋毛的生長，女子雄激素過多時，可引起男性化與多毛癥。雌激素可刺激陰毛及腋毛的生長，女子雄激素過多時，可引起男性化與多毛癥。 芳香化酶抑制劑 雄烯二酮 雌二醇 雌酮 依西美坦依西美坦 與芳香化酶作用底物的連接位點結(jié)合與芳香化酶作用底物的連接位點結(jié)合 （不可逆結(jié)合）（不可逆結(jié)合） 非甾體類非甾體類 (阿那曲唑阿那曲唑, 來曲唑來曲唑) 與芳香化酶的亞鐵血紅素部分結(jié)合與芳香化酶的亞鐵血紅素部分結(jié)合 （可逆性結(jié)合）（可逆性結(jié)合） Brue

3、ggemeier. Breast Cancer Res Treat. 1994;30:31-42; Miller. Endocrine-Related Cancer. 1999;6:187-95; Brodie et al. Steroids. 1981;38:693-702; Harada et al. Endocrine-Related Cancer. 1999;6:211-8. 兩類藥物對雌激素抑制程度近似兩類藥物對雌激素抑制程度近似 無完全的交叉耐藥無完全的交叉耐藥 氨魯米特氨魯米特阿那曲唑阿那曲唑來曲唑來曲唑依西美坦依西美坦 MnM 200 150 100 50 0 1010.1 1

4、00101 101 100 101 nM 芳香化酶活性芳香化酶活性 E1 (dpm) 芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑芳香化酶滅活劑芳香化酶滅活劑 100 抗芳香化酶制劑濃度抗芳香化酶制劑濃度 福美司坦福美司坦, , 肌注肌注85/9285/92* * 氨魯米特氨魯米特91 91 來曲唑來曲唑98/9998/99* * 阿那曲唑阿那曲唑97/9897/98* * 依西美坦依西美坦 9898 * *不同劑量的抑制效應(yīng)不同劑量的抑制效應(yīng) 依西美坦藥代動力學(xué)和應(yīng)用劑量 w吸收快，大約兩小時達峰濃度吸收快，大約兩小時達峰濃度 w8-248-24小時觀察到抑制效應(yīng)，可持續(xù)小時觀察到抑制效應(yīng)，可持續(xù)5-75-

5、7天天 w半衰期約半衰期約2424小時，可以每天一次服藥小時，可以每天一次服藥 w廣泛多系統(tǒng)代謝廣泛多系統(tǒng)代謝 w代謝物存在于大、小便代謝物存在于大、小便 w25mg/d; 25mg/d; 該劑量達到最大雌激素抑制效應(yīng)該劑量達到最大雌激素抑制效應(yīng) w肝、腎功能不全者不需調(diào)整劑量肝、腎功能不全者不需調(diào)整劑量 適應(yīng)癥 l經(jīng)他莫昔芬治療后，其病情仍有進展的自然或人工絕經(jīng)后經(jīng)他莫昔芬治療后，其病情仍有進展的自然或人工絕經(jīng)后 婦女的晚期乳腺癌。婦女的晚期乳腺癌。 l用法用量用法用量 n 25 mg qd，宜飯后服用。，宜飯后服用。 適應(yīng)癥的擴大 l轉(zhuǎn)移性乳腺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌 一線治療一線治療 比較依西美坦

6、、三苯氧胺在絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治 療III期隨機研究的最終結(jié)果 l早期原發(fā)性乳腺癌輔助治療早期原發(fā)性乳腺癌輔助治療 IES 031 IES 031研究研究 絕經(jīng)后乳癌,2-3 年三苯氧胺（TAM）輔助治療后,序貫 依西美坦治療的隨機分組研究 比較依西美坦、三苯氧胺在絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺比較依西美坦、三苯氧胺在絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺 癌一線治療癌一線治療III期隨機研究的最終結(jié)果期隨機研究的最終結(jié)果 EORTC 10951 EORTC 乳腺組乳腺組 依西美坦研究組依西美坦研究組 NCIC臨床試驗組臨床試驗組 2004 . ASCO . 新奧爾良新奧爾良 依西美坦依西美坦 . 三苯氧胺三苯氧胺 L. B

7、eex, Nijmegen D. Cameron, Edinburgh T. Cufer, Ljubljana L. Dirix, Wilrijk M. Nooij, Leiden R. Paridaens, Leuven (*) M. Piccart, Brussels K. Roozendaal, Amsterdam 25個國家的個國家的81個單位參加，主要負責人如下個單位參加，主要負責人如下 EORTC 資料中心人員資料中心人員 P. Therasse (內(nèi)科醫(yī)生內(nèi)科醫(yī)生), J. Bogaerts (統(tǒng)計專家統(tǒng)計專家),L. Baila (內(nèi)科專家內(nèi)科專家), I. Van Hoore

8、beeck l 腫瘤病灶可測量腫瘤病灶可測量; l ER 和和/或或 PR 陽性或不明陽性或不明 ; l 若受體不明若受體不明, 輔助治療結(jié)束后無病間期輔助治療結(jié)束后無病間期 2年；年； l 若先前接受過輔助三苯氧胺治療，治療間隔期已超過若先前接受過輔助三苯氧胺治療，治療間隔期已超過6個月；個月； l 出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移性病灶后未接受內(nèi)分泌治療，至多接受過出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移性病灶后未接受內(nèi)分泌治療，至多接受過1個方案的化療；個方案的化療； l WHO 體質(zhì)狀態(tài)體質(zhì)狀態(tài) 0 - 2 ; l 血液系、肝臟、腎臟功能正常血液系、肝臟、腎臟功能正常 ; 依西美坦（EXE） 25 mg daily 隨機分組隨機分組

9、 服藥治療直到腫瘤進展或患者死亡服藥治療直到腫瘤進展或患者死亡 三苯氧胺（TAM）20 mg daily 分層分析分層分析: 研究單位研究單位 既往是否接受過輔助性三苯氧胺治療既往是否接受過輔助性三苯氧胺治療, 既往是否接受過化療既往是否接受過化療, 轉(zhuǎn)移的主要部位轉(zhuǎn)移的主要部位 (僅為內(nèi)臟僅為內(nèi)臟,或骨，骨和軟組織或骨，骨和軟組織，或僅軟組織轉(zhuǎn)移或僅軟組織轉(zhuǎn)移 ） l主要終點指標主要終點指標: 無進展生存期無進展生存期 (PFS) l次要終點指標：安全性和總生存期次要終點指標：安全性和總生存期 l預(yù)期要達到的預(yù)期要達到的PFS目標目標: 危險比為危險比為 0.71 n三苯氧胺的中位三苯氧胺的

10、中位 PFS 為為 7.1 個月；個月； n依西美坦的中位依西美坦的中位 PFS 為為 10.0 個月；個月； n= 0.05; = 0.2 (two-sided) l預(yù)期失敗病例數(shù)預(yù)期失敗病例數(shù)/入組病例數(shù)為入組病例數(shù)為272 /342 (*) (*) 假若中途退組率假若中途退組率10% l從從 10/1996 到到 12/2002 共共 382 例患者入組；例患者入組； l11 例因資料質(zhì)量原因未進行分析，共例因資料質(zhì)量原因未進行分析，共 371 例作為例作為ITT人群完成所有分析人群完成所有分析 l14 例剔除出組，其中三苯氧胺組例剔除出組，其中三苯氧胺組5例例, 依西美坦組依西美坦組

11、9 例例 n8 例無可測量的雙徑病灶；例無可測量的雙徑病灶； n4 例轉(zhuǎn)移性病灶證明資料不確定；例轉(zhuǎn)移性病灶證明資料不確定； n1 例例ER （-）；）； n1 例入組前已開始三苯氧胺治療；例入組前已開始三苯氧胺治療； l中位隨診期中位隨診期 29 個月；個月； 到到 2004 年年 5 月，腫瘤進展或患者死亡病例情況如下：月，腫瘤進展或患者死亡病例情況如下： n371 例患者中，例患者中，319 (86%) 腫瘤進展腫瘤進展 ； n163 例例 (44%) 死亡；死亡； 依西美坦依西美坦 (182例例) 三苯氧胺組三苯氧胺組 (189例例) 中位年齡，歲（范圍）中位年齡，歲（范圍）63 (3

12、786)62 (3787) 中位無病間期中位無病間期, 月月 (范圍范圍) 46 (0378)47 (0491) WHO 體質(zhì)狀況體質(zhì)狀況 0 / 1 / 2 (%) 46 / 43 / 1042 / 44 / 13 ER CMF) 26%; 6% 29%; 6% 內(nèi)分泌內(nèi)分泌 (輔助三苯氧胺輔助三苯氧胺) 21% 21% 沒接受過全身治療沒接受過全身治療 58% 58% 依西美坦依西美坦 三苯氧胺組三苯氧胺組 總病例數(shù)總病例數(shù) 182 例例 189 例例 腫瘤進展或死亡病例數(shù)腫瘤進展或死亡病例數(shù) 158 例例 (87%) 161例例(85%) 中位中位PFS (月月) 9.9 5.8 (95

13、% CI) (8.7 - 11.8) (5.3 - 8.1) % PFS at 6 個月個月 66% 49% (95% CI) (59% - 73%) (42% - 57%) % PFS at 12個月個月 42% 31% (95% CI) (35% - 49%) (24% - 38%) (年) 01234567 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 O N N風(fēng)險病例數(shù)治療 16118956176200 15818275259211 三苯氧胺 依西美坦 主要指標檢驗主要指標檢驗: Logrank p=0.121 敏感性檢驗敏感性檢驗: Wilcoxon p=0.0

14、28 危險比危險比 0.84 95% CI (0.67, 1.05) (年) 01234567 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 O N風(fēng)險病例數(shù)治療 8118914871392281 82182150713617113 三苯氧胺 依西美坦 總生存期總生存期Logrank檢驗檢驗: p=0.821 危險比：危險比： 1.04 95% CI (0.76 , 1.41) 依西美坦依西美坦 三苯氧胺組三苯氧胺組 例數(shù)例數(shù) % 例數(shù)例數(shù) % 客觀有效率客觀有效率 83/182 46% 59/189 31% 讓步比讓步比(OddS ratio) 1.85 (1.21- 2

15、.82) 卡方檢驗卡方檢驗 p= 0.005 依西美坦在以下各亞組分層分析中也同樣顯示出更高的有效率：依西美坦在以下各亞組分層分析中也同樣顯示出更高的有效率： l轉(zhuǎn)移部位轉(zhuǎn)移部位(僅為內(nèi)臟僅為內(nèi)臟,或骨，僅骨和軟組織，或僅軟組織轉(zhuǎn)移或骨，僅骨和軟組織，或僅軟組織轉(zhuǎn)移 ） l受體狀態(tài)分層受體狀態(tài)分層 (ER+ 和和/或或PR+) l先前治療情況先前治療情況 患者分組患者分組 依西美坦依西美坦 三苯氧胺組三苯氧胺組 (182例例) (189例例) 研究結(jié)束研究結(jié)束 159 168 腫瘤進展腫瘤進展 136 138 患者要求終止患者要求終止 (非毒性非毒性) 3 1 死亡死亡 (非腫瘤或治療毒性非腫

16、瘤或治療毒性) 3 6 失訪失訪 2 7 違反方案違反方案 2 2 其他原因其他原因 12 12 治療相關(guān)毒性治療相關(guān)毒性 1 2 研究繼續(xù)研究繼續(xù) 23 21 發(fā)生率發(fā)生率 依西美坦組依西美坦組 三苯氧胺組三苯氧胺組 (182例例) (189例）例） 脫發(fā)脫發(fā) (度度) 4 1 關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)痛/肌痛肌痛 (度度/度度) 10 / 1 4 / 1 心律不齊心律不齊 (度度/度度) 2 / 2 1 / 1 深部靜脈血栓深部靜脈血栓 栓塞栓塞 2 / 1 2 / 0 水腫水腫 (度度/度度/度度) 9 / 1 / 1 6 / 4 / 1 惡心惡心 (度度/度度/度度) 14 / 3 / 0 16 /

17、 3 / 1 嘔吐嘔吐 (度度/度度) 8 / 1 5 / 2 便秘便秘 (度度/度度) 7 / 1 11 / 2 腹瀉腹瀉 (度度/度度) 7 / 2 2 / 1 骨痛骨痛 (度度/度度/度度) 20 / 9 / 4 16 / 13 / 6 潮熱潮熱 (度度/度度/度度) 29 / 6 / 1 26 / 12 / 0 出汗出汗 (度度/度度) 10 / 1 4 / 5 皮膚改變皮膚改變 (度度/度度/度度) 8 / 3 / 1 8 / 2 / 0 陰道出血陰道出血 (度度/度度/度度) 1 / 1 / 0 2 / 2 / 1 陰道異常分泌物陰道異常分泌物 (度度) 2 7 體重增加體重增加

18、(度度/度度/度度) 15 / 3 / 1 10 / 3 / 1 體重降低體重降低 (度度/度度/度度) 11 / 6 / 1 13 / 2 / 1 病例數(shù)病例數(shù) 170 vs 182 340 vs 328 453 vs 454 182 vs 189 緩解率緩解率 （% ） 21 vs 17 33 vs 33 30 vs 20* 46 vs 31* 臨床獲益率（臨床獲益率（ %） 59 vs 46* 56 vs 56 49 vs 38* 66 vs 49* 中位中位PFS（月）月） 11 vs 6* 8 vs 8 9 vs 6* 10 vs 6* 受體不明（受體不明（ % ） 11 vs 11

19、 56 vs 54 34 vs 33 15 vs 11 與三苯氧胺有顯著差異與三苯氧胺有顯著差異 (*) Nabholtz et al. J Clin Oncol. 2000;18:3758-3767; Bonneterre et al. J Clin Oncol. 2000;18:3748-3757; Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001;19:2596-2606; Mouridsen et al. Breast Cancer Res Treat. 2001;69:211, abst 9; 依西美坦依西美坦來曲唑來曲唑 阿那曲唑阿那曲唑阿那曲唑阿那曲唑 l依

20、西美坦是一種容易耐受的甾體類芳香化酶抑制劑；在轉(zhuǎn)移性乳依西美坦是一種容易耐受的甾體類芳香化酶抑制劑；在轉(zhuǎn)移性乳 腺癌的一線治療中腺癌的一線治療中，較三苯氧胺有更強的抗腫瘤作用，可獲得更較三苯氧胺有更強的抗腫瘤作用，可獲得更 長的無進展生存期，雖然經(jīng)長的無進展生存期，雖然經(jīng)Logrank檢驗尚未顯示統(tǒng)計學(xué)差異；與檢驗尚未顯示統(tǒng)計學(xué)差異；與 其他非甾體芳香化酶抑制劑比較，臨床有效率、無進展生存期近其他非甾體芳香化酶抑制劑比較，臨床有效率、無進展生存期近 似；似； l依西美坦較三苯氧胺有以下的臨床優(yōu)勢：依西美坦較三苯氧胺有以下的臨床優(yōu)勢： - 很好的主觀耐受性；很好的主觀耐受性； - 沒有血脂、心血

21、管、子宮、（骨？）毒性；沒有血脂、心血管、子宮、（骨？）毒性； l依西美坦可能會在乳腺癌的輔助治療，甚至預(yù)防乳腺癌發(fā)生方面依西美坦可能會在乳腺癌的輔助治療，甚至預(yù)防乳腺癌發(fā)生方面 起到重要的作用；值得開展其與非甾體芳香化酶抑制劑的直接比起到重要的作用；值得開展其與非甾體芳香化酶抑制劑的直接比 較研究。較研究。 IES 031研究 Stephen E. Jones, MD US Oncology Research IES 031 絕經(jīng)后乳癌, 2-3 年三苯氧胺（TAM）輔助治療后, 序貫依西美坦治療的隨機分組研究 RC Coombes, E Hall, LJ Gibson, R Paridae

22、ns, J Jassem T Delozier, S Jones, I Alvarez, G Bertelli, O Ortmann, AS Coates, E Bajetta, D odwell, RE Coleman, LJ Fallowfield, E Mickiewicz, J Andersen, PE Lonning, G Cocconi, A Stewart, N Stuart, DF Snowdon, M Carpentieri, G Massimini, JM Bliss on behalf of the Intergroup Exemestane Study (IES) N

23、Engl J Med. 2004;350:1081-1092. TAM TAM 輔助治療的持續(xù)時間輔助治療的持續(xù)時間 lER 陽性乳癌患者術(shù)后給予 5 年 TAM 輔助治療1 降低 47% 的復(fù)發(fā)危險 降低 26% 的死亡危險 l大于 5 年的 TAM 輔助治療是否獲益尚不明確2,3 ,仍處于研究階段 l目前國際乳癌治療指導(dǎo)原則建議： TAM 治療持續(xù)時間不宜超過 5 年4 4 1.EBCTCG. Lancet.1998;351:1451-1467. 2. Peto. J Natl Cancer Inst. 96;88:1791-1793. 3. Fisher et al. J Natl Ca

24、ncer Inst. 1996;88:1529-1542. 4. Goldhirsch et al. J Clin Oncol. 2003;21:3357-3365. Intergroup Exemestane Study (IES) 絕經(jīng)后早期乳癌患者， 接受 2-3 年 TAM 輔助治療后, 無轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)者序貫給予依西美坦治療， 與繼續(xù) TAM 標準治療的 療效和安全性比較 IES IES 方案方案 絕經(jīng)后絕經(jīng)后 ERER 陽性陽性 早期乳癌早期乳癌 TAM 20 mg TAM 20 mg 2 2- -3 3 年后年后 無病存活者無病存活者 3-2 3-2 年年 TAM TAM 20 mg

25、20 mg popo qdqd 3-2 3-2 年依西美坦年依西美坦 25 25 mg mg popo qdqd 總治療時間總治療時間:5:5年年 研究設(shè)計研究設(shè)計 l國際多中心、隨機分組、雙盲III期臨床研究 l主要研究終點: 無病存活率 -自隨機入組始， -至任何復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 -至第二原發(fā)乳腺癌 -至任何原因的死亡 l次要研究終點: 安全性, 總生存率, 對側(cè)乳腺癌, 長期耐受性 入選狀況入選狀況 l組織學(xué)確認的、已完整切除的單側(cè)乳腺癌患者 - ER 陽性或不明 l絕經(jīng)后 n55 歲, 停經(jīng) 2 年或 n疾病確診時自然停經(jīng) 1 年 l輔助 TAM 治療 n持續(xù)時間最短 2 年; 最長 3 年零

26、1月 n絕大多數(shù) ( 97% )口服劑量每日20 mg n每日口服 TAM 30 mg者也允許入組， 如隨機再入 TAM 組，繼續(xù)給予該劑量 l血液學(xué)指標、肝腎功能符合入組要求 排除標準排除標準 lER 陰性 l已有局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移 l嚴重的骨骼、心臟、內(nèi)分泌疾病 l入組前 4 周曾使用激素替代治療( HRT ) l嚴重的骨質(zhì)疏松， 曾患宮頸原位癌或基底細胞癌外的其他腫瘤， 同時服用抗凝劑， 同時服用 TAM 以外的 SERM 或其他內(nèi)分泌藥物 數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析 l意向性分析( ITT ) l計劃發(fā)生 716 個終點事件后進行總結(jié)分析 局部復(fù)發(fā) 遠處轉(zhuǎn)移 對側(cè)原發(fā)乳腺癌 死亡 l在發(fā)生 1/

27、4, 1/2 和 3/4 預(yù)期總數(shù)事件時， 根據(jù) OBrien-Fleming 終止界值法, 進行 3 次中期療效分析 IES IES 研究人群研究人群 l4,742 例, 37 個國家, 20 個合作組 l192 例不符合入選標準,但包括在 ITT 分析中 n16 例既往乳腺癌 n31 例其他腫瘤 n74 例保乳手術(shù)后未行放療 n25 例月經(jīng)狀態(tài)不明確 n24 例 ER 陰性 n08 例曾接受激素替代治療 n14 例其他原因 l兩組患者基線特征相似 結(jié)果：基線特征結(jié)果：基線特征 基線特征基線特征 依西美坦依西美坦（2,362例）例） TAMTAM（2,380例）例） 例數(shù)例數(shù) 百分比百分比例

28、數(shù)例數(shù) 百分比百分比 一般特征一般特征 平均年齡平均年齡標準差標準差 白種人白種人 64.3 64.3 8.1 8.1 2308 97.72308 97.7 64.2 64.2 8.2 8.2 2325 97.72325 97.7 淋巴結(jié)狀況淋巴結(jié)狀況 陰性陰性 1-3 1-3 淋巴結(jié)陽性淋巴結(jié)陽性 4 4淋巴結(jié)陽性淋巴結(jié)陽性 淋巴結(jié)陽性，但數(shù)目不明淋巴結(jié)陽性，但數(shù)目不明 淋巴結(jié)狀況不明淋巴結(jié)狀況不明 資料不全資料不全 1211 51.31211 51.3 715 30.3 715 30.3 321 13.6 321 13.6 5 0.02 5 0.02 84 3.6 84 3.6 26 1.

29、1 26 1.1 1211 50.91211 50.9 706 29.7 706 29.7 330 13.9 330 13.9 9 0.04 9 0.04 96 4.0 96 4.0 28 1.2 28 1.2 組織學(xué)類型組織學(xué)類型 浸潤性導(dǎo)管癌浸潤性導(dǎo)管癌 浸潤性小葉癌浸潤性小葉癌 其他其他 不明不明 資料不全資料不全 1814 76.81814 76.8 346 14.7 346 14.7 172 7.3 172 7.3 3 0.1 3 0.1 27 1.1 27 1.1 1871 78.61871 78.6 327 13.7 327 13.7 156 6.6 156 6.6 1 0.1

30、1 0.1 25 1.1 25 1.1 基線特征基線特征 1235 51.9 1123 47.2 2 0.1 20 0.8 1222 51.7 1116 47.3 3 0.1 21 0.9 手術(shù)類型 乳腺切除術(shù) 保乳手術(shù) 不明 資料不全 1313 55.2 395 16.6 653 27.4 19 0.8 1320 55.9 360 15.2 659 27.9 23 1.0 PgR 狀況 陽性 陰性 不明 資料不全 TAMTAM ( 2,380例例 )依西美坦依西美坦 ( 2,362例例 ) 基線特征基線特征 1936 81.3 33 1.4 392 16.5 19 0.8 1917 81.2

31、 26 1.1 398 16.9 21 0.9 ER 狀況 陽性* 陰性* 不明 資料不全 例數(shù)例數(shù) 百分比百分比例數(shù)例數(shù) 百分比百分比 基線特征基線特征 2.4（2.1 2.7） 2270 95.4 76 3.2 34 1.4 2.4（ 2.1 2.7） 2243 95.0 77 3.3 42 1.8 TAM持續(xù)時間和劑量 隨機時中位時間(范圍） 劑量 20 mg/day 劑量 30 mg/day 資料不全 557 23.4 1747 73.4 54 2.3 22 0.9 567 24.0 1723 73.0 51 2.2 21 0.9 以往有否激素替代治療 是 否 不明 資料不全 TAMT

32、AM ( 2,380例例 ) 依西美坦依西美坦 ( 2,362例例 ) 基線特征 765 32.1 1596 67.1 19 0.8 766 32.4 1575 66.7 21 0.9 以往是否化療 是 否 資料不全 例數(shù)例數(shù) 百分比百分比例數(shù)例數(shù) 百分比百分比 結(jié)果結(jié)果: : 治療效果治療效果 l第二次期中分析，截止到 03年12月2日， 共 358 個事件呈報獨立的數(shù)據(jù)資料 檢察委員會( IDMC ) l已超過 OBrien-Fleming 終止界值 (P =0.004); IDMC 建議發(fā)布治療效果的關(guān)鍵 數(shù)據(jù) l截止到 2004 年 3 月，共報告 449 個首發(fā)事件1 計算計算 DF

33、SDFS 所采用的事件所采用的事件 * 包括同時有局部復(fù)發(fā)的病例包括同時有局部復(fù)發(fā)的病例. . 依西美坦組 依西美坦組1 1例在報告對側(cè)乳癌后死于乳癌，例在報告對側(cè)乳癌后死于乳癌， 在統(tǒng)計無遠轉(zhuǎn)生存率時也包括在內(nèi)在統(tǒng)計無遠轉(zhuǎn)生存率時也包括在內(nèi). . 事件事件 依西美坦組依西美坦組 TAMTAM組組 總計總計 局部復(fù)發(fā)局部復(fù)發(fā) 21 21 33 33 54 54 遠處轉(zhuǎn)移遠處轉(zhuǎn)移* * 114 114 174 174 288 288 對側(cè)原發(fā)乳腺癌對側(cè)原發(fā)乳腺癌 9 9 20 20 29 29 無復(fù)發(fā)死亡無復(fù)發(fā)死亡 39 39 39 39 78 78 總計總計 183 183 266 266 4

34、49 449 死亡原因死亡原因 原因原因 依西美坦組依西美坦組 TAM TAM 組組 總計總計 乳腺癌乳腺癌 54 67 121 54 67 121 無疾病復(fù)發(fā)死亡無疾病復(fù)發(fā)死亡 39 39 78 39 39 78 血管性疾病血管性疾病 12 6 18 12 6 18 心臟疾病心臟疾病 10 8 18 10 8 18 其他腫瘤其他腫瘤 6 10 16 6 10 16 血栓性疾病血栓性疾病 1 1 2 1 1 2 肺部疾病肺部疾病 0 1 1 0 1 1 其他其他 6 7 13 6 7 13 不明不明/ /資料不全資料不全 4 4 6 6 1010 總計總計 93 106 19993 106 1

35、99 無病生存率無病生存率 入組時間入組時間 ( (年年) ) * *隨訪隨訪3636月，絕對差異月，絕對差異4.774.77%. %. 危險比危險比( (hazard ratio) = 0.68 (95% hazard ratio) = 0.68 (95% 可信區(qū)間可信區(qū)間: 0.56: 0.560.82) 0.82) Disease-Free Survival, % 01234 0 25 50 75 100 依西美坦依西美坦 TAM 86.8%* 91.5%* Log-rank Log-rank 檢驗檢驗: : P P = 0.00005= 0.00005 無病生存危險比和無病生存危險比和

36、 95% 95%可信區(qū)間可信區(qū)間 依西美坦依西美坦 有利有利 TAM TAM 有利有利 HR HR (95% (95% 可信區(qū)間可信區(qū)間) ) 0.40.60.81.01.2 亞組亞組 ( (病例數(shù)病例數(shù)) ) 未化療未化療 （3171） 化療化療 曾接受曾接受 （1531） 4（+）（）（ 651 ） 淋巴結(jié)淋巴結(jié) （-） （2422 ） ER（-）或不明或不明 （889 ） PR（+） （ 2619） PR （- -） （ 735 ） PR 不明不明 （499 ） 1- 3 （+）（）（1421） 全部病例全部病例 （47424742） （調(diào)整后）（調(diào)整后） ER（+） （3853） 0.

37、64 ( 0.52 - 0.79 ) 0.66 ( 0.51 - 0.87 ) 0.58 ( 0.38 - 0.90 ) 0.67 ( 0.39 - 1.16 ) 0.85 ( 0.57 - 1.29 ) 0.68 ( 0.48 - 0.95 ) 0.71 ( 0.51 - 0.98 ) 0.58 ( 0.42 - 0.81 ) 0.69 ( 0.51 - 0.92 ) 0.67 ( 0.52 - 0.86 ) 0.67 ( 0.56 - 0.82 ) 總生存率總生存率 危險比危險比 = 0.88 (95% = 0.88 (95% CI: 0.67CI: 0.671.16) 1.16) Log

38、-rank test: Log-rank test: P P = 0.370.= 0.370. Survival, % 入組時間入組時間 ( (年年) ) 01234 0 25 50 75 100 依西美坦組依西美坦組 TAMTAM 30.7 30.7 月月, , 依西美坦組依西美坦組 30.6 30.6 月月, , TAMTAM組組 中位隨訪分析中位隨訪分析 調(diào)整后調(diào)整后/ /未調(diào)整危險比未調(diào)整危險比( (Hazard Ratios) Hazard Ratios) 比較比較 CI = CI = 可信區(qū)間可信區(qū)間. . 調(diào)整后的危險比采用調(diào)整后的危險比采用Cox Cox 模型計算模型計算( (

39、包括包括ERER狀況、淋巴結(jié)狀態(tài)、是否曾行化療狀況、淋巴結(jié)狀態(tài)、是否曾行化療 及有否行激素替代治療等及有否行激素替代治療等）; ; 4040例因不明確是否曾行化療而剔除例因不明確是否曾行化療而剔除. 研究終點研究終點 未調(diào)整未調(diào)整 調(diào)整后調(diào)整后 HR HR 95% 95% CI CI P P HR HR 95% 95% CI CI P P 無病生存率無病生存率0.68 0.560.68 0.560.82 0.0010.82 0.001 0.67 0.56 0.67 0.560.81 0.0010.81 0.001 無乳癌發(fā)生無乳癌發(fā)生 生存率生存率 0.63 0.510.63 0.510.77

40、 0.0010.77 0.001 0.62 0.50 0.62 0.500.76 0.0010.76 10% 10%的數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù). . 心血管疾病、婦科疾病、骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)疼痛等資心血管疾病、婦科疾病、骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)疼痛等資 料料, ,依西美坦組可統(tǒng)計數(shù)據(jù)為依西美坦組可統(tǒng)計數(shù)據(jù)為23092309 例例. .TAMTAM組為組為23322332 例例。其他不良反應(yīng)其他不良反應(yīng) 分別為分別為 2305 2305 and and 2329 2329 例例. . * * 歸入歸入“其他其他” 的不良反應(yīng)可能會導(dǎo)致發(fā)生率估計偏低的不良反應(yīng)可能會導(dǎo)致發(fā)生率估計偏低. . 不良事件比較不良事件比較 任何程度

41、的任何程度的 依西美坦組依西美坦組 TAMTAM組組 P P 不良事件不良事件 病例病例 % % 病例病例 % % 出汗出汗 429 18.6 418 18.1429 18.6 418 18.1 0.95 0.95 頭疼頭疼 428 18.6 378 16.4 428 18.6 378 16.4 0.09 0.09 頭暈頭暈 288 12.5 279 12.1 288 12.5 279 12.1 0.93 0.93 惡心惡心 248 10.8 258 11.2248 10.8 258 11.2 0.49 0.49 視力障礙視力障礙 170 7.4 133 5.8170 7.4 133 5.8

42、0.04 0.04 婦科癥狀婦科癥狀 135 5.8 211 9.0135 5.8 211 9.0 0.001 1%,1%,但有顯著差異的數(shù)據(jù)但有顯著差異的數(shù)據(jù), , 或每組中副反應(yīng)發(fā)生率或每組中副反應(yīng)發(fā)生率 10% 10%的數(shù)的數(shù) 據(jù)據(jù). . 心血管疾病、婦科疾病、骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)疼痛等資料心血管疾病、婦科疾病、骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)疼痛等資料, ,依西美坦組可統(tǒng)計數(shù)據(jù)為依西美坦組可統(tǒng)計數(shù)據(jù)為23092309 例例. .TAMTAM組為組為23322332 例例。其他不良反應(yīng)其他不良反應(yīng) 分別為分別為 2305 2305 and 2329 and 2329 例例. . * * 歸入歸入“其他其他” 的

43、不良反應(yīng)可能會導(dǎo)致發(fā)生率估計偏低的不良反應(yīng)可能會導(dǎo)致發(fā)生率估計偏低. . 不良事件比較不良事件比較 任何程度的任何程度的 依西美坦組依西美坦組 TAMTAM組組 P P 不良事件不良事件 病例病例 % % 病例病例 % % 關(guān)節(jié)疼痛關(guān)節(jié)疼痛* * 124 5.4 85 3.6124 5.4 85 3.6 0.01 0.01 腹瀉腹瀉* * 100 4.3 54 100 4.3 54 2.3 2.3 0.001 0.001 血栓性疾病血栓性疾病 24 24 1.0 45 1.0 45 2.0 0.01 2.0 0.01 30 30 1.31.3 56 56 2.4 2.4 0.005 0.005

44、 陰道出血陰道出血 93 93 4.0 129 4.0 129 5.6 0.01 5.6 0.01 抑郁抑郁* * 120 120 5.2 93 5.2 93 4.0 0.13 4.0 0.13 痙攣痙攣* * 64 64 2.8 102 2.8 102 4.4 4.4 0.0007 0.0007 * * 歸入歸入“其他其他” 的不良反應(yīng)可能會導(dǎo)致發(fā)生率估計偏低的不良反應(yīng)可能會導(dǎo)致發(fā)生率估計偏低. . 包括包括6 6例未曾分級的嚴重不良反應(yīng)例未曾分級的嚴重不良反應(yīng), , 包括包括1010例未曾分級的嚴重不良反應(yīng)例未曾分級的嚴重不良反應(yīng). . 部位部位 依西美坦組依西美坦組 TAMTAM組組總計

45、總計 肺部腫瘤肺部腫瘤 4 4 12 16 12 16 胃腸道腫瘤胃腸道腫瘤 7 7 10 10 17 17 子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜癌 5 5 11 11 16 16 其他婦科腫瘤其他婦科腫瘤 3 3 3 3 6 6 泌尿生殖腫瘤泌尿生殖腫瘤 3 3 4 4 7 7 黑色素瘤黑色素瘤 1 1 5 5 6 6 淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)腫瘤淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)腫瘤 2 2 3 3 5 5 其他其他 2 2 5 5 7 7 總計總計 2727 53 53 80 80 與治療有關(guān)的第二原發(fā)癌與治療有關(guān)的第二原發(fā)癌 治療效果小結(jié)治療效果小結(jié) TAM 序貫依西美坦,優(yōu)于單獨 TAM 治療 n兩組無病生存率( DFS ) 危險比:0.68 ( 95% CI: 0.560.82) P = 0.00005 絕對獲益: 4.7% ( 95% CI: 90.0 92.7) n3 年無病生存率( DFS ) 依西美坦組 91.5% ; TAM組 86.8% n發(fā)生第二次乳腺癌的例數(shù)和時間, 依西美坦組優(yōu)于單獨 TAM 標準治療組，P 0.05 n依西美坦可能會降低乳腺以外的第二原發(fā)癌的