濰坊帕金森病治療精編版

1、 病例分析病例分析 n女性，43歲，護(hù)士。 患者05年8月發(fā)現(xiàn)右側(cè)上肢靜止性 震顫，不影響工作，未作治療。06年2月出現(xiàn)右上肢活動(dòng) 不靈，影響工作,在泰安某醫(yī)院診斷為PD，服安坦效果可， 半年后因口干改服美多巴，每天三次，每次一片，癥狀 控制較好。07年2月，病人自覺癥狀有加重，波及同側(cè)下 肢，行走右腿拖曳，自行將美多巴改為每天4-5片，出現(xiàn) 身體晃動(dòng)。07年9月到某醫(yī)院行細(xì)胞刀手術(shù)，手術(shù)后震顫 消失，一周后震顫再次出現(xiàn)。07年10月病人來我院就診， 此時(shí)病人行走困難，左側(cè)肢體亦有活動(dòng)不靈活，抑郁狀 態(tài)。 該病人的治療方案該病人的治療方案 是否合理？需如何處是否合理？需如何處 理？理？ 病例特

2、點(diǎn)：病例特點(diǎn)： 1、年輕女性，以靜止性震顫為首發(fā)癥狀 2、多巴胺制劑添加的速度 3、病程兩年接受毀損手術(shù)治療 帕金森病治療指南帕金森病治療指南 1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì) 原發(fā)性PD治療的建議（1998年） 中華神經(jīng)科雜志，1999，32：237-238 2. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙與帕金森病學(xué)組 帕金森病治療指南 中華神經(jīng)科雜志，2006，39：409-452 3.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙與帕金森病學(xué)組 中國帕金森病治療指南（第二版） 中華神經(jīng)科雜志，2009，39：352-355 帕金森病的治療帕金森病的治療 藥物治療 手術(shù)治療 康復(fù)訓(xùn)練 心理疏導(dǎo)與治療 護(hù)理 藥物治療藥物

3、治療 帕金森病藥物治療帕金森病藥物治療 治療目標(biāo)：治療目標(biāo)： 有效改善癥狀， 提高生活質(zhì)量 用藥原則：用藥原則： 劑量滴定 最小劑量達(dá)到滿意效果 避免突然撤藥 盡量避免或減少藥物的副作用和并發(fā)癥 個(gè)體化原則 一、保護(hù)性治療一、保護(hù)性治療 1.目的：延緩疾病的發(fā)展，改善患者的癥狀 2.原則：PD一旦被診斷就應(yīng)及早進(jìn)行保護(hù)性治 療 3.藥物： u單胺氧化酶B 型（MAO-B）抑制劑 u多巴胺受體(DR)激動(dòng)劑 u大劑量輔酶Q10 神經(jīng)保護(hù)作用需進(jìn)一步證實(shí) 二、癥狀性治療二、癥狀性治療 (一) 早期PD治療(Hoehn-Yahr 級) 何時(shí)開始用藥 ？ 抗帕金森病的藥物 一、抗膽堿能的藥物：如安坦

4、二、促進(jìn)多巴胺分泌？金剛烷胺 三、復(fù)方左旋多巴 ：美多巴、息寧控釋片 四、多巴胺受體激動(dòng)劑： 普拉克索（森福羅） 吡貝地爾緩釋劑 （泰舒達(dá)）泰舒達(dá)） 溴隱亭 五、MAO-B抑制劑:Rasagiline，Selegiline 司吉寧 六、COMT抑制劑:entacapone 珂丹 首選藥物原則 = 65歲歲患者或有認(rèn)患者或有認(rèn) 知障礙知障礙 復(fù)方左復(fù)方左 旋多巴旋多巴 復(fù)方左旋多巴復(fù)方左旋多巴 +COMT抑制劑抑制劑 65歲歲患者且無認(rèn)患者且無認(rèn) 知障礙知障礙 非麥角類非麥角類 DR激動(dòng)劑激動(dòng)劑 金剛烷胺和金剛烷胺和/或安坦或安坦 (用于震顫為主的患者用于震顫為主的患者) DR激動(dòng)劑或激動(dòng)劑或M

5、AO-BI +復(fù)方復(fù)方 L-dopa或加或加COMT抑制劑抑制劑 手手 術(shù)術(shù) 治治 療療 MAO-BI 或加或加VitE 復(fù)方左旋多巴復(fù)方左旋多巴 早期早期PD治療策略治療策略 復(fù)方左旋多巴復(fù)方左旋多巴 +COMT抑制劑抑制劑 NICE指南指南: 早期帕金森氏病早期帕金森氏病 對早期帕金森氏病的治療目前并沒有統(tǒng)一的首選藥物對早期帕金森氏病的治療目前并沒有統(tǒng)一的首選藥物 藥物的選擇主要依據(jù)以下兩點(diǎn)：藥物的選擇主要依據(jù)以下兩點(diǎn)： n患者的臨床特點(diǎn)及生活習(xí)慣患者的臨床特點(diǎn)及生活習(xí)慣 n患者的意愿患者的意愿 基本治療基本治療是否首選是否首選癥狀控制癥狀控制發(fā)生副反應(yīng)的危險(xiǎn)發(fā)生副反應(yīng)的危險(xiǎn) 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥運(yùn)

6、動(dòng)并發(fā)癥其它副反應(yīng)其它副反應(yīng) 左旋多巴左旋多巴是是Good升高升高升高升高 多巴胺受體激動(dòng)劑多巴胺受體激動(dòng)劑是是Moderate降低降低升高升高 單胺氧化酶抑制劑單胺氧化酶抑制劑 是是Limited降低降低升高升高 抗膽堿藥物抗膽堿藥物否否LoE缺乏證據(jù)缺乏證據(jù)缺乏證據(jù)缺乏證據(jù) -受體阻滯劑受體阻滯劑否否LoE缺乏證據(jù)缺乏證據(jù)缺乏證據(jù)缺乏證據(jù) 金剛烷胺金剛烷胺否否L0E缺乏證據(jù)缺乏證據(jù)缺乏證據(jù)缺乏證據(jù) LoE. Lack of evidence NICE (National Institute for Clinical Excellence) ,2006 美多芭（芐絲肼左旋多巴 50/200）

7、標(biāo)準(zhǔn)片 息寧（卡比多巴左旋多巴 50/200）控釋片 初始62.5-125mg，2-3次/d，逐漸增加到適宜 劑量后維持，餐前1h或餐后1.5h服用。 活動(dòng)性消化道潰瘍慎用、狹角型青光眼、精 神病患者禁用。 復(fù)方左旋多巴制劑復(fù)方左旋多巴制劑 DA受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 u地位：DR 激動(dòng)劑為首選藥物 ,尤其對于早期年 輕患者。 u理由：長半衰期制劑能避免對紋狀體突觸后膜 DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而預(yù)防或減少運(yùn)動(dòng) 并發(fā)癥的發(fā)生。 u應(yīng)用原則：激動(dòng)劑均應(yīng)從小劑量開始,漸增劑量 至獲得滿意療效而不出現(xiàn)不良反應(yīng)為止。 DA受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 副作用與復(fù)方左旋多巴相似 癥狀波動(dòng)與異動(dòng)癥發(fā)生率低 體位性

8、低血壓與精神癥狀發(fā)生率高 麥角類：心臟瓣膜病、肺胸膜纖維化 DA受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 麥角類 溴隱亭 初始劑量0.625mg，1次/d 每隔5d增加 0.625mg，分次服用 有效劑量3.75-15mg/d， 3次/d DA受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 非麥角類：吡貝地爾緩釋劑（piribedil，泰舒達(dá)） 第一周50mg/d或25mg每日2次 第二周50mg每日2次 有效劑量150mg/d，分3次服用 最大劑量250mg/d DA受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 非麥角類 普拉克索(pramipexole，森福羅） 初始劑量0.125mg，3次/d（易產(chǎn)生副 作用患者減少為1-2次/d 每周增加 0.125mg

9、，3次/d 有效劑量0.5-0.75mg， 3次/d 最大劑量4.5mg/d 非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑藥理學(xué)特性比較 與吡貝地爾相比，普拉克索除了特異性作用于多巴胺與吡貝地爾相比，普拉克索除了特異性作用于多巴胺D2D2，D3D3受體外受體外 ，對腎上腺素及，對腎上腺素及5-HT5-HT幾乎沒有作用，減少了臨床不良反應(yīng)的發(fā)生。幾乎沒有作用，減少了臨床不良反應(yīng)的發(fā)生。 臨床應(yīng)用更安全有效。臨床應(yīng)用更安全有效。 非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑藥代動(dòng)力學(xué)比較 口服生口服生 物物 利用度利用度 血漿蛋白血漿蛋白 結(jié)合率結(jié)合率 代謝代謝/ /清除清除排泄排泄 線性動(dòng)線性動(dòng) 力學(xué)力學(xué) 分布容積分布容積 （L.Kg

10、L.Kg-1 -1) ) 每日劑量每日劑量 （mg/dosemg/dose） 吡貝地爾吡貝地爾1090腎腎:90%:90%15-20 普拉克索- 優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) n口服吸收迅速完全，絕對生物利用度口服吸收迅速完全，絕對生物利用度90% n血漿蛋白結(jié)合度很低血漿蛋白結(jié)合度很低 減少與和血漿蛋白結(jié)合或影響結(jié)合的藥物間相互作用 n肝臟代謝很有限，和肝臟代謝很有限，和CYP450系統(tǒng)沒有相互作用系統(tǒng)沒有相互作用 與其他和CYP450有作用的藥物間不存在相互作用 DADA受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 常用多巴胺受體激動(dòng)劑的半衰期比較常用多巴胺受體激動(dòng)劑的半衰期比較 藥物T 1/2 （hrs) 溴隱亭3-8

11、 甲基多巴肼/左旋多巴1-1.5 培高利特7-16 普拉克索8-12 羅匹尼羅6-8 吡貝地爾21 MAOB抑制劑抑制劑 胃潰瘍者慎用 禁與5-羥色胺再攝取抑制劑( SSR I)合用 COMT抑制劑抑制劑 恩托卡朋( entacapone ) 珂丹 每次100200 mg 與復(fù)方左旋多巴制劑同時(shí)服用，單用無效 可少于復(fù)方左旋多巴制劑服用次數(shù) 托卡朋( tolcapone) 每次100mg，3次/d，最大劑量600mg/d 每天第1次與復(fù)方L-dopa制劑同時(shí)服用，之后間 隔6h服用，可單獨(dú)服用.因肝臟的毒性作用已很少用了. COMT抑制劑抑制劑 副作用 腹瀉、頭痛、多汗、口干、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移

12、酶升高、腹痛、尿色變黃等 托卡朋可能導(dǎo)致肝功能損害，用藥前3月須嚴(yán) 密監(jiān)測肝功能 (二)中期PD治療(HoehnYahr 級) n早期階段首選DR激動(dòng)劑、司來吉蘭或金剛烷胺/抗膽堿能 藥治療 + 加用復(fù)方左旋多巴 n早期階段首選低劑量復(fù)方左旋多巴 增加復(fù)方左旋多巴劑量或加用DR激動(dòng)劑、司來吉蘭、金 剛烷胺、COMT抑制劑 （三）晚期帕金森病三）晚期帕金森病 (Hoehn-Yahr-級)的治療 改善運(yùn)動(dòng)癥狀改善運(yùn)動(dòng)癥狀 治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥 治療非運(yùn)動(dòng)癥狀治療非運(yùn)動(dòng)癥狀 PD晚期主要運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥 癥狀波動(dòng)： 劑末現(xiàn)象、劑末現(xiàn)象、“開開- -關(guān)關(guān)”現(xiàn)象現(xiàn)象 異動(dòng)癥（運(yùn)動(dòng)障礙）： 劑峰異動(dòng)癥、

13、雙相異動(dòng)癥、肌張力障礙劑峰異動(dòng)癥、雙相異動(dòng)癥、肌張力障礙 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制 多巴胺受體非生理性“脈沖樣”刺激 過去關(guān)注最多的是多巴胺血漿濃度“脈沖樣”波動(dòng)中的 劑峰 近年發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生與其反復(fù)出現(xiàn)的“谷底 ”(trough)有關(guān) 應(yīng)用應(yīng)用L-DopaL-Dopa引起多巴胺受體的脈沖刺激引起多巴胺受體的脈沖刺激 Activated Unactivated Normal Dopamine receptor state PD (untreated) Conventional L-dopa Deep troughs in plasma levodopa levels ca

14、n lead to pulsatile stimulation of the dopamine receptors, which, in turn, may result in wearing-off and dyskinesia. 對對 策策 Avoiding pulsatile stimulation of the dopamine receptors 持續(xù)的多巴胺能刺激（持續(xù)的多巴胺能刺激（CDSCDS）概念）概念 實(shí)用性強(qiáng)、效果佳的方法為選用多巴胺受體激動(dòng)劑 首選首選DRDR激動(dòng)劑，尤其初期年輕患者激動(dòng)劑，尤其初期年輕患者 （歐美治療指南首選、中國推薦首選）（歐美治療指南首選、中國推薦

15、首選） 推薦的一線治療藥物選擇: 與與下列指南一致下列指南一致: nThe American Academy of Neurology qClinical-practise guideline nThe Movement Disorder Society qEvidence based recommendation for PD therapy Start therapy with a non-ergot dopamine agonist because of the low risk of motor complications during the first 5 treatment ye

16、ars.* 循證醫(yī)學(xué)推薦 N.N.: Neurology 1993 43:1296-7; Miasaki JM.: Neurology 2002 58:11-17 Goetz CG.: Movement Disorder 2002 (17) Suppl4:S1-166; Goetz CG: Movement Disorder 2005 20:523-39 *no patient preference; 70 years old, cognitive ability intact. Nutt JG.: NEJM 2005 (333) 10:1021-27 多巴胺受體激動(dòng)劑多巴胺受體激動(dòng)劑 與左旋

17、多巴的聯(lián)合治療與左旋多巴的聯(lián)合治療 帕金森病治療的科學(xué)與臨床基礎(chǔ)帕金森病治療的科學(xué)與臨床基礎(chǔ)2009 “對于中晚期的帕金森病，多巴胺受體激動(dòng)劑與左對于中晚期的帕金森病，多巴胺受體激動(dòng)劑與左 旋旋 多巴的聯(lián)合治療顯示了優(yōu)異的療效多巴的聯(lián)合治療顯示了優(yōu)異的療效” Olanow et al Neurology 72 (suppl 4) May 26 2009 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療 劑末現(xiàn)象的處理：劑末現(xiàn)象的處理： 1 1、增加服藥次數(shù)、增加服藥次數(shù) 2 2、標(biāo)準(zhǔn)片、標(biāo)準(zhǔn)片改控釋改控釋片，片，劑量增加劑量增加20-3020-30，延長，延長L-dopa L-dopa 作用作用 3 3、加用半衰

18、期較長的多巴胺受體激動(dòng)劑：舒達(dá)、普拉克索加用半衰期較長的多巴胺受體激動(dòng)劑：舒達(dá)、普拉克索 4 4、加用、加用COMTICOMTI類藥物類藥物 恩他卡朋、托卡朋恩他卡朋、托卡朋 5 5、加用、加用MAO-BMAO-B抑制劑抑制劑 雷沙吉蘭、司來吉蘭雷沙吉蘭、司來吉蘭 6 6、飯前、飯前1h1h或飯后或飯后1.5h1.5h服用服用L-dopaL-dopa制劑，吸收好制劑，吸收好 7 7、 DBSDBS：STNSTN 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療 異動(dòng)癥的處理：異動(dòng)癥的處理： 劑峰異動(dòng)癥-在左旋多巴劑峰效應(yīng)期出現(xiàn) 減少每次復(fù)方左旋多巴劑量 減少左旋多巴劑量（單藥治療時(shí)），加用減少左旋多巴劑量（單藥治

19、療時(shí)），加用DRDR激動(dòng)劑或激動(dòng)劑或COMTCOMT抑抑 制劑制劑 加用金剛烷胺 改復(fù)方左旋多巴控釋片為標(biāo)準(zhǔn)片，避免控釋片的累積作用 異動(dòng)癥的處理：異動(dòng)癥的處理： 雙相異動(dòng)癥-在左旋多巴劑初和劑末出現(xiàn) 改復(fù)方左旋多巴控釋片為標(biāo)準(zhǔn)片或水溶劑 加用長半衰期加用長半衰期DRDR激動(dòng)劑、延長激動(dòng)劑、延長L-dopaL-dopa血漿清除半衰期血漿清除半衰期COMTCOMT抑制抑制 劑劑 微泵持續(xù)輸注DR激動(dòng)劑或L-dopa甲酯、乙酯 腺苷A2A受體拮抗劑，臨床試驗(yàn)中 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療 “開開- -關(guān)關(guān)”現(xiàn)象的處理現(xiàn)象的處理： 口服口服多巴胺受體激動(dòng)劑多巴胺受體激

20、動(dòng)劑 微泵持續(xù)輸注L-dopa甲酯、乙酯或多巴胺 受體激動(dòng)劑 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療 肌張力不全肌張力不全-早晨出現(xiàn)的痛性痙攣性足肌張力不全 睡前服用復(fù)方左旋多巴控釋劑或長效多巴胺受體睡前服用復(fù)方左旋多巴控釋劑或長效多巴胺受體 激動(dòng)劑激動(dòng)劑 起床前服用復(fù)方左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片或水溶片 姿勢步態(tài)障礙的治療姿勢步態(tài)障礙的治療 變換體位（轉(zhuǎn)身、起身、彎腰等）時(shí)易發(fā)生，PD摔腳最常見原因 無有效治療，可嘗試： 調(diào)整藥物偶爾有效 主動(dòng)調(diào)整身體重心、踏步走、聽口令、聽音樂、打節(jié)拍、跨越 物體（真實(shí)、假想） 助行器、輪椅 非運(yùn)動(dòng)癥狀非運(yùn)動(dòng)癥狀 Nonmotor complicationsNonmotor c

21、omplications 一、一、 感覺障礙：感覺障礙：嗅覺障礙、疼痛嗅覺障礙、疼痛 二、二、 睡眠障礙睡眠障礙：入睡困難、維持困難、不寧腿綜合征：入睡困難、維持困難、不寧腿綜合征 三、三、 神經(jīng)精神障礙神經(jīng)精神障礙 抑郁、焦慮和淡漠抑郁、焦慮和淡漠 認(rèn)知功能障礙：認(rèn)知功能障礙：MCIMCI、癡呆、癡呆 幻覺及其他精神癥狀幻覺及其他精神癥狀 四、自主神經(jīng)功能障礙四、自主神經(jīng)功能障礙 交感神經(jīng)受損的癥狀：直立性低血壓、少汗副交感神經(jīng)受損癥狀：交感神經(jīng)受損的癥狀：直立性低血壓、少汗副交感神經(jīng)受損癥狀： 便秘、尿潴留、陽痿便秘、尿潴留、陽痿 多巴胺能治療有效的癥狀多巴胺能治療有效的癥狀 l精神神經(jīng)癥

22、狀精神神經(jīng)癥狀 抑郁、焦慮、情感淡漠抑郁、焦慮、情感淡漠 快感缺失快感缺失 “關(guān)關(guān)”期驚恐發(fā)作期驚恐發(fā)作 l自主神經(jīng)功能障礙自主神經(jīng)功能障礙 尿急尿急 夜尿夜尿 性功能障礙性功能障礙 流涎流涎 便秘便秘 l睡眠障礙睡眠障礙 不寧腿綜合癥不寧腿綜合癥 REMREM睡眠期行為障礙睡眠期行為障礙 l感覺障礙感覺障礙 癥狀波動(dòng)相關(guān)的疼痛癥狀波動(dòng)相關(guān)的疼痛 與與PDPD相關(guān)的原發(fā)性疼痛相關(guān)的原發(fā)性疼痛 l疲勞疲勞 l非運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)非運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng) l精神神經(jīng)癥狀精神神經(jīng)癥狀 幻覺幻覺 妄想妄想 沖動(dòng)控制障礙沖動(dòng)控制障礙 l自主神經(jīng)功能障礙自主神經(jīng)功能障礙 直立行低血壓直立行低血壓 惡心惡心 l睡眠障礙睡眠

23、障礙 日間過度嗜睡日間過度嗜睡 睡眠呼吸暫停睡眠呼吸暫停 睡眠發(fā)作睡眠發(fā)作 多巴胺能治療加重的癥狀多巴胺能治療加重的癥狀 Impulse Control Disorders nImpulse control disorders (ICDs) characterized by a failure to resist to an impulse or temptation to perform an act that may be harmful to the person or to others. They include pathologic gambling, kleptomania, p

24、yromania, trichotillomania, intermittent explosive disorder, hypersexuality, pounding,compulsive shopping and compulsive eating 。 nICDs are present in about 8.8% of PD patients. Pedro Emilio Bermejo * Cristina Ruiz-Huete *Zonisamide(唑尼沙胺唑尼沙胺 ) in managing impulse control disorders in Parkinsons dise

25、ase Neurol (2010) 257:16821685 Barone, P, in prep HAM-D 17 1.05mg/d 3.15 mg/d50 mg/d 普拉克索與舍曲林治療PD病人抑郁癥狀 普拉克索普拉克索舍曲林舍曲林 Management of Psychosis in PD 1 Eliminate multiple medications 2 Reduce antiparkinson drugs Stop drugs associated with a high risk of psychosis and less efficacy anticholinergicsama

26、ntadineMAO-B inhibitordroxidopa Stop dopamine agonists and then L-dopa 3 Mianserin hydrochloride 4 Antipsychotics 5 Modified electroconvulsive therapy Ken-ichi Fujimoto Management of non-motor complications in Parkinsons disease J Neurol (2009) 256 (Suppl 3):S299S305 自主神經(jīng)功能障礙的治療自主神經(jīng)功能障礙的治療 最常見的自主神經(jīng)功能障礙最常見的自主神經(jīng)功能障礙 便秘、便秘、 泌尿障礙泌尿障礙 直立性低血壓直立性低血壓 自主神經(jīng)功能障礙的治療自主神經(jīng)功能障礙的治療 便秘：便秘： 增加飲水量、高纖維食物，大部分PD有效 停用抗膽堿能藥 藥物：乳果糖、龍薈丸、大黃片、番瀉葉 自主神經(jīng)功能障礙的治療自主神經(jīng)功能障礙的治療 直立性低血壓：直立性低血壓： 增加鹽、水?dāng)z入 睡眠時(shí)抬高頭位 穿彈力襪 不要從臥位快速起來 -受體激動(dòng)劑：鹽酸米多君（Midodrine，管通） 避免食物、高溫、用力等降血壓因素 Orthostatic hypoten