關(guān)注白塞病的診治現(xiàn)狀

1、關(guān)注白塞病的診治現(xiàn)狀白塞病(Behgetsdisease)是一種慢性全身性血管炎 癥性疾病，特征表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎 三聯(lián)征，然而部分患者以心血管病變、神經(jīng)系統(tǒng)、消化道、 肺部或腎臟等系統(tǒng)損害為首發(fā)或主要表現(xiàn)，病情錯(cuò)綜復(fù)雜。近70多年以來(lái)其診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷進(jìn)行著更新，2013年國(guó)際白塞病研究組(ISGBD發(fā)布了最新的白塞病國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)(JCBD。2008年EULAR提出的白塞病治療建議，越來(lái)越多 關(guān)于白塞病的文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)臨床規(guī)范白塞病的診療提供了重 要依據(jù)。盡管如此，白塞病的診治方面仍然存在諸多困惑和 難點(diǎn)，需要進(jìn)一步予以關(guān)注和深入研究。白塞病歸類于“多血管血管炎”及其臨床表現(xiàn)的異質(zhì)

2、性白塞病在系統(tǒng)性血管炎分類中的“一席之地”白塞病在世界各地均有報(bào)道，主要見(jiàn)于絲綢之路地域如中東、遠(yuǎn)東和地中海地區(qū)國(guó)家。我國(guó)的發(fā)病率約14/10萬(wàn)，目前還沒(méi)有針對(duì)白塞病的大規(guī)模流行病學(xué)資料，可能實(shí)際患 病率更高。自Zeek于1952年首次對(duì)血管炎進(jìn)行分類后，半個(gè)多世 紀(jì)先后發(fā)表了多種血管炎的分類方案，包括1990年ACR和1994年教堂山共識(shí)會(huì)議(CHCC對(duì)血管炎的分類。由于白塞病可引起任何大小和類型血管的血管炎，臨床 表現(xiàn)存在高度異質(zhì)性，雖然以往更新的分類標(biāo)準(zhǔn)中不斷增加 血管炎的種類，但是白塞病仍一直難以歸類于其中。2012年CHCC提出了系統(tǒng)性血管炎的新分類標(biāo)準(zhǔn)，不僅 對(duì)部分血管炎進(jìn)行了更名

3、，還增加了“多血管血管炎”“單臟器血管炎” “系統(tǒng)性疾病相關(guān)性血管炎”和“可能病因相 關(guān)血管炎”類別，白塞病被歸類于“多血管血管炎”，首次在系統(tǒng)性血管炎分類中占據(jù)了 “一席之地”。白塞病臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性白塞病可同時(shí)或相繼出現(xiàn)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍 和眼炎三聯(lián)征，在同一個(gè)體可呈現(xiàn)多種皮膚損害表現(xiàn)，以內(nèi) 臟系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)者預(yù)后差。患者首診于不同的臨床科 室，包括眼科、口腔科、皮膚科、風(fēng)濕科、消化科、呼吸科、 心血管科等。年輕男性患者的病情常較老年患者和女性患者更嚴(yán)重。 嚴(yán)重眼炎如葡萄膜炎和視網(wǎng)膜血管炎的反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致眼的 結(jié)構(gòu)性改變引起失明，且視網(wǎng)膜血管炎預(yù)示著存在嚴(yán)重的系 統(tǒng)性病變。1/

4、3的白塞病患者有下肢表淺和（或）深靜脈血栓性靜脈炎，偶見(jiàn)上腔或下腔靜脈的血栓形成和布卡綜合征；Saadoun等對(duì)820例白塞病患者中101例（12.3%）有動(dòng)脈受累者的 分析顯示，主要涉及主動(dòng)脈、股動(dòng)脈和肺動(dòng)脈，表現(xiàn)為動(dòng)脈 瘤（47.3%）、動(dòng)脈閉塞（36.5%）和狹窄（13.5%）以及主動(dòng) 脈炎（2.7%）;心臟病變少見(jiàn)，主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全是最常見(jiàn)的心臟瓣膜 病變，瓣膜置換術(shù)后易發(fā)生瓣周漏或瓣膜脫落，其他表現(xiàn)有 心肌炎、心包炎、冠狀血管炎和心室動(dòng)脈瘤等。白塞病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害主要累及腦干，還可累及基 底核、丘腦、皮質(zhì)和白質(zhì)、脊髓或顱神經(jīng)，最常見(jiàn)的病因是 通過(guò)免疫介導(dǎo)的腦膜腦炎，其次由于硬腦膜

5、靜脈竇血栓形成 所致，表現(xiàn)為頭痛、癲癇、無(wú)菌性腦膜炎、癱瘓、延髓麻痹、 精神異常和錐體束征等；MRI檢查是敏感的診斷方法，病灶在T1WI表現(xiàn)為等信號(hào)或低信號(hào)，T2WI為高信號(hào)。周圍神經(jīng) 系統(tǒng)損害罕見(jiàn)。白塞病全消化道均可受累，以回盲部多見(jiàn)；常見(jiàn)癥狀為 腹痛，輕者消化不良、惡心、嘔吐、腹脹或腹瀉，嚴(yán)重者胃 腸道潰瘍、出血、穿孔、血管炎和血栓形成等，可導(dǎo)致死亡。 組織病理學(xué)檢查經(jīng)常提示小靜脈血管炎或非特異性炎癥改 變；CT掃描常見(jiàn)為腸壁增厚，臨床僅胃腸道受累者易誤診為炎性腸病、腸結(jié)核或淋巴瘤等，可見(jiàn)于糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)， 有時(shí)難以判斷。白塞病常見(jiàn)肌肉骨骼關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)，還可累及腎臟、合 并腫瘤等。最近

6、，Lin等總結(jié)了北京協(xié)和醫(yī)院 1995-2012年的 651例白塞病住院患者，其中41例合并惡性腫瘤，包括惡性 血液病和惡性實(shí)體腫瘤，前者中最常見(jiàn)的是骨髓增生異常綜 合征（MDS），其次是白血??；后者分別是結(jié)腸直腸癌和膀胱 移行細(xì)胞癌。其他包括再生障礙性貧血、淋巴瘤、食管癌、胃癌、胰 腺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、宮頸癌、腎細(xì)胞癌和病因不明轉(zhuǎn) 移性癌。女性、老年和胃腸道受累的白塞病患者惡性腫瘤的發(fā)生 率高，老年、病程長(zhǎng)者惡性實(shí)體腫瘤比惡性血液病多見(jiàn)，白 塞病病情重者惡性血液病較惡性實(shí)體腫瘤多見(jiàn)。白塞病的診斷標(biāo)準(zhǔn)由于缺乏特征性臨床表現(xiàn)，白塞病的診斷有時(shí)頗為困難，容易誤診世紀(jì) 40年代開(kāi)始，先后發(fā)布了1

7、6套白塞病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，1990年ISGBD標(biāo)準(zhǔn)被廣泛使用，直至 2006年公 布了 ICBD, 2006年ICBD標(biāo)準(zhǔn)在ISGBD5個(gè)條件基礎(chǔ)上，補(bǔ)充 血管病變?yōu)樵\斷條件之一，不強(qiáng)調(diào)口腔潰瘍作為必備條件， 若患者6個(gè)條件的總評(píng)分3分，并排除了其他疾病可診斷為 白塞病。普遍認(rèn)為ISGBD的敏感性低，Davatchi等12在伊 朗的6128例白塞病患者中對(duì)這 2套標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯 示2006年ICBD比ISGBD的敏感性顯著增高，特異性無(wú)明顯 差異。2013年由來(lái)自27個(gè)國(guó)家的白塞病國(guó)際研究小組專家提 出了修訂后的ICBD新標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)在2006年ICBD標(biāo)準(zhǔn)的基 礎(chǔ)上，增加神經(jīng)系統(tǒng)損害作為診

8、斷條件之一，并將口腔潰瘍 評(píng)分由1分提高到2分，將針刺反應(yīng)檢查作為可選項(xiàng)，若患 者7個(gè)條件的總評(píng)分務(wù) 4分可以診斷為白塞病。應(yīng)用1990年ISGBD和2013年ICBD標(biāo)準(zhǔn)，在2556例白塞病患者和1163例對(duì)照病例（相似白塞病癥狀或至少有1個(gè)白塞病主要征象者）中的測(cè)試結(jié)果顯示，2013年ICBD標(biāo)準(zhǔn)較ISGBD標(biāo)準(zhǔn)顯著提高了診斷白塞病的敏感性，同時(shí)保持 著合理特異性?？v觀白塞病診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂，ISGBD對(duì)于具有典型三聯(lián)征的患者相對(duì)容易診斷，對(duì)于不典型表 現(xiàn)，主要是預(yù)后不良的系統(tǒng)病變患者卻難以確診；ICBD標(biāo)準(zhǔn)雖然逐步增加血管病變、神經(jīng)系統(tǒng)損害作為評(píng)估條件，提高 了診斷的敏感性，但是白塞病復(fù)雜

9、多樣的表現(xiàn)，使其早期診 斷仍為臨床難題。因此，應(yīng)該提高相關(guān)臨床學(xué)科醫(yī)師對(duì)于白塞病的認(rèn)識(shí)， 不能僅僅局限于?？票憩F(xiàn)，應(yīng)詳細(xì)采集病史和系統(tǒng)檢查，進(jìn) 行鑒別診斷，避免漏診和誤診。白塞病的治療現(xiàn)狀目前沒(méi)有根治白塞病的辦法。治療方案取決于病情的輕 重和伴發(fā)癥狀。僅以皮膚黏膜起病的輕癥患者，對(duì)癥治療為 主，甚至有些患者大部分時(shí)間不需要任何藥物治療；預(yù)后不 佳的嚴(yán)重眼炎、血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道受累的患者， 強(qiáng)化治療后需長(zhǎng)期維持治療以控制病情活動(dòng)和減少?gòu)?fù)發(fā)，防 止視力喪失和嚴(yán)重不良后果。2008年EULAR提出了治療白塞病的 9項(xiàng)專家建議，以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為前提，提供了臨床處理白塞病的可靠參考依 據(jù)。白塞病

10、存在多種免疫功能異常，如中性粒細(xì)胞活化、內(nèi) 皮細(xì)胞功能紊亂和Thl細(xì)胞優(yōu)勢(shì)的細(xì)胞因子增多等，通過(guò)抑 制中性粒細(xì)胞趨化和抑制異常免疫可能控制病情。如秋水仙堿通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞的趨化、黏附和吞噬發(fā)揮抗炎作用，不同研究分析方法的結(jié)論有所差異，Yurdakul等對(duì)116例白塞病患者進(jìn)行 2年的安慰劑對(duì)照雙盲試驗(yàn)，對(duì) 男性和女性患者分別統(tǒng)計(jì)分析顯示，秋水仙堿能有效控制女 性患者的生殖器潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑和關(guān)節(jié)炎，但是僅對(duì)男性 患者關(guān)節(jié)炎有效。在Davatchi等對(duì)169例白塞病患者的對(duì)照研究結(jié)果顯 示，秋水仙堿顯著改善口腔潰瘍、生殖器潰瘍、假性毛囊炎 和結(jié)節(jié)性紅斑表現(xiàn)，改善白塞病患者疾病活動(dòng)指數(shù)。糖皮質(zhì)激

11、素和免疫抑制劑仍是治療重癥白塞病患者的 基石。硫唑嘌呤能夠明顯降低眼葡萄膜炎和新發(fā)眼炎，并且 能夠保護(hù)視力；有效治療口腔潰瘍、生殖器潰瘍和關(guān)節(jié)炎； 此外，預(yù)防深靜脈血栓形成作用；因此，在EULAR專家建議中推薦硫唑嘌呤作為多系統(tǒng)受累治療藥物之一。生物制劑提供了現(xiàn)代免疫靶向治療的新方法，TNF-a拮抗劑治療白塞病的報(bào)道越來(lái)越多，Arida等分析了應(yīng)用各種類型TNF拮抗劑治療的369例白塞病患者資料，包括眼、胃腸 道和中樞神經(jīng)受累的重癥患者，或?qū)ζ渌庖咭种苿┌ǜ?擾素?zé)o效或不耐受的患者，結(jié)果顯示，85%的患者應(yīng)用TNF拮抗劑是有效的。對(duì)眼病患者聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素 A或硫唑嘌呤比單用英夫利 西單抗療效更佳。由于個(gè)體異質(zhì)性，藥物療效及其不良反應(yīng) 存在差異，無(wú)論傳統(tǒng)藥物和生物制劑，應(yīng)用過(guò)程中難免出現(xiàn) 藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，治療前后需要定期評(píng)估?？傊?，白塞病的診斷和治療現(xiàn)狀仍不令人滿意，迄今仍 然面臨著諸多困惑和挑戰(zhàn)。對(duì)于臨床表現(xiàn)不典型或評(píng)估指標(biāo) 以外表現(xiàn)的患者，診斷仍很棘手。對(duì)重