血脂及脂蛋白的組成及代謝.doc

1、血脂及脂蛋白的組成及代謝一、血脂血脂是血漿或血清中所含的脂類。它的組成復(fù)雜，包括膽固醇（cholesterol,Ch）、三酰甘油（triglyceride,TG、磷脂（phospholipid, PL）和游離脂肪酸（free fattyacid, FFA等。膽固醇又分為膽固醇酯（cholesteryl ester, CE和游離膽固醇（free cholesterol, FC 、兩者相加為總膽固醇（total cholesterol, TC、。血脂的來源有兩個(gè)途徑：（1、外源性途徑：即從食物中攝取的脂類經(jīng)消化道吸收進(jìn)入血液；（2）內(nèi)源性途徑：即由肝、脂肪細(xì)胞以及其他組織合成后釋放入血。血脂含量受

2、多種因素飲食、 年齡、性別、職業(yè)及代謝等的影響。二、血漿脂蛋白的分類及組成血脂在血漿中不是以游離狀態(tài)存在，而是與血漿中的載脂蛋白（即oprotei n,即o）結(jié)合，以脂蛋白（lipoprotein, LP、的形式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。（一）血漿脂蛋白的分類按超速離心法，可將脂蛋白可分為乳糜微粒（chylomicron, CM、極低密度脂蛋 白（very low density lipoprotein,VLDL、低密度脂蛋白 （low density lipoprotein,LDL和高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL 、四類。此外還有中間密度 脂蛋白（in ter

3、mediate den sity lipoprote in, IDL、，是 VLDL在血漿的代謝物，其組成及密度介于VLDL及LDL之間。（二）血漿脂蛋白的組成血漿脂蛋白主要由載脂蛋白、三酰甘油、磷脂、膽固醇及其酯組成。各類脂蛋白 都含有這四類成分，但其組成比例及含量卻差別很大。乳糜微粒含三酰甘油最多，達(dá) 80%95%蛋白質(zhì)最少，約1% VLDL含三酰甘油約50%70%蛋白質(zhì)含量約10% LDL 含膽固醇及膽固醇酯最多，約 40%50% HDL含蛋白質(zhì)最多，約50%三、載脂蛋白血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分稱載脂蛋白（apoprotein, apo ），迄今已從人血漿中 分離出18種之多。主要有 即

4、oA B CD E等五類，其中apoA又分為apo AI、AU、 AW; apoB又分為B100及B48; apoC又分為CI、CH CM。不同的脂蛋白含不同的 apo, 它們主要功能是結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)。此外還調(diào)節(jié)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶活性，參與脂蛋 白受體的識(shí)別等。如 apo AI 激活卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶 （ lecithin cholesterol acyl transferase, LCAT ）,識(shí)別HDL受體。apoAH穩(wěn)定HDL結(jié)構(gòu)，激活肝脂肪酶促進(jìn) HDL 的成熟及膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。apoBlOO能識(shí)別LDL受體。apoCH是脂蛋白酯酶的激活劑， 促進(jìn)CM和VLDL的分解。apoClH則

5、抑制LPL的活性，并抑制肝細(xì)胞 apo E受體。apo E 參與LDL受體的識(shí)別。apo D促進(jìn)膽固醇及TG在VLDL LDL與HDL間的轉(zhuǎn)運(yùn)。四、血漿脂蛋白的代謝（一）乳糜微粒CM主要在小腸黏膜細(xì)胞合成，其生理功能是轉(zhuǎn)運(yùn)外源性三酰甘油及膽固醇酯。CM含有 即ol、A- H、A-W、和B48o apoBs是合成CM所必須的蛋白質(zhì)。新生 CM從淋巴管 移行入血液過程中，其載脂蛋白的組份迅速改變。CM從 HDL獲得apoC和E,并將部分apoAI、即0陋、即oAH轉(zhuǎn)移給HDL形成成熟的 CM進(jìn)入血中的 CM中的apoCH激 活肌肉、心及脂肪組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的脂蛋白脂肪酶（LPL）o LPL

6、使CM中的TG分解變成脂肪酸和甘油。在LPL的反復(fù)作用下，CM中的三酰甘油90%以上被水解， 釋出的脂肪酸被肌肉、脂肪組織及心肌組織貯存或利用。CM表面的磷脂和載脂蛋白往HDL移行，CM顆粒變小，結(jié)果轉(zhuǎn)變成CM殘粒，分別被肝臟apoE受體識(shí)別并攝取代謝。 正常人CM在血漿中代謝迅速，半衰期僅為 515分鐘。（二）極低密度脂蛋白VLDL主要在肝細(xì)胞合成，是運(yùn)輸內(nèi)源性三酰甘油的主要形式。VLDL含有甘油三酯， 膽固醇、膽固醇酯和磷脂等脂類，其中TG占50%左右，蛋白質(zhì)部分包括apoBoo, E等。 肝臟合成的VLDL分泌入血后，從HDL獲得apoC,其中的apoCH激活肝外組織毛細(xì)血 管內(nèi)皮細(xì)胞表

7、面的LPLo VLDL的三酰甘油在LPL作用下逐步水解。而VLDL中余下的磷 脂、ApoE C轉(zhuǎn)移給HDL HDL中的膽固醇酯又轉(zhuǎn)移到 VLDL。VLDL顆粒逐漸變小，其密 度逐漸增加，轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL，肝細(xì)胞膜apoE受體可與IDL結(jié)合，因此部分IDL為肝細(xì)胞 攝取代謝。小部分IDL則轉(zhuǎn)變成LDL繼續(xù)進(jìn)行代謝。（三）低密度脂蛋白人血漿中的LDL是由VLDL轉(zhuǎn)變而來，是轉(zhuǎn)運(yùn)肝合成的內(nèi)源性膽固醇的主要形式。LDL中主要脂類是膽固醇及其酯，載脂蛋白為apoBioo。肝是降解LDL的主要器官， 約50%勺LDL在肝降解。肝細(xì)胞表面有特異能結(jié)合 LDL的LDL受體。LDL受體廣泛分布于肝、動(dòng)脈壁細(xì)胞等全身

8、各組織的細(xì)胞膜表面，特異識(shí)別與結(jié)合含即oE或apoBlOO的脂蛋白，LDL在血中可被肝及肝外組織細(xì)胞表面存在的apoBioo受體識(shí)別，通過 此受體介導(dǎo)，吞入細(xì)胞內(nèi)，與溶酶體融合，膽固醇酯水解為游離膽固醇及脂 肪酸。游離膽固醇對(duì)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的代謝具有重要的調(diào)節(jié)作用：通過抑制 HMG-CoA還原酶(HMG CoA reductase) 活性，減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成； 激活脂酰 CoA膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶(acyl CoA:cholesterol acyltransferase，ACAT)使膽固醇生成膽固醇酯而貯存；抑制LDL受體蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，減少 LDL受體蛋白的合成，降低細(xì)胞對(duì)LDL的攝取。除LD

9、L受體代謝途徑外，體內(nèi)單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞也可攝取LDL(多為經(jīng)過化學(xué)修飾的LDL)。(四) 高密度脂蛋白HDL主要由肝合成，小腸亦可合成。有逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的作用，可將膽固醇從肝外 組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟進(jìn)行代謝。HDL中的載脂蛋白含量很多，包括apoA、apoC即oD和即oE 等，脂類以磷脂為主。HDL按密度大小可分為HDL、HDL及HDL。HDL分泌入血后，新生的HDL為HDL，一方面可作為載脂蛋白供體將 apoC和apoE 等轉(zhuǎn)移到新生的CM和VLDL上，同時(shí)在CM和VLDL代謝過程中再將載脂蛋白運(yùn)回到 HDL 上，不斷與CM和 VLDL進(jìn)行載脂蛋白的變換。另一方面 HDL可攝取血中肝外細(xì)

10、胞釋放 的游離膽固醇，經(jīng)卵磷脂膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶 (LCAT)催化，生成膽固醇酯。此酶在肝臟 中合成，分泌入血后發(fā)揮活性，可被 HDL中apoAI激活，生成的膽固醇酯一部分可轉(zhuǎn) 移到VLDL通過上述過程，HDL密度降低轉(zhuǎn)變?yōu)镠DL。HDL最終被肝臟攝取而降解。由此可見，HDL的主要功能是將肝外細(xì)胞釋放的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，這樣可以防止膽固醇在血中聚積，防止動(dòng)脈粥樣硬化，血中HDL的濃度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)。五、血漿脂蛋白代謝異常血脂水平升咼達(dá)一定程度時(shí)即為咼脂血癥或咼脂蛋白血癥。按血漿脂蛋白異常， 可將高脂血癥分為以TC升高為主、TG升高為主和混合型。按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā) 性兩大類。原發(fā)

11、性者為遺傳性脂代謝紊亂疾病，按脂蛋白升高的類型不同分為6型，見表27-1。繼發(fā)性者是繼發(fā)于其他疾病如糖尿病、酒精中毒、腎病、甲狀腺功能減退、 肝臟疾病和藥物因素如應(yīng)用噻嗪類利尿藥等。表27-1高脂蛋白血癥的分型分型脂蛋白變化脂質(zhì)變化ICM?TC? TGII aLDLfTCffn bVLDL LDL ?TCffTG ?出IDL ?TCffTG ?IVVLDLfTGffVCM VLDLfTCf TG fff第二節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的病理過程動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS）是心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)。動(dòng)脈粥樣硬化主要發(fā)生在大及中動(dòng)脈，特別是冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈和主動(dòng)脈。近年來隨著分子

12、 生物學(xué)的發(fā)展，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的病因和病理過程又有了較深的認(rèn)識(shí)，越來越多的資 料證明動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎性反應(yīng)。它是多種遺傳基因和環(huán)境危險(xiǎn)因子相互關(guān) 聯(lián)的結(jié)果。血管內(nèi)皮細(xì)胞受損是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始動(dòng)機(jī)制，依次招致單核細(xì)胞為 主的白細(xì)胞沿血管壁滾動(dòng)、黏附于血管內(nèi)皮、移向內(nèi)皮下間隙，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞， 巨噬細(xì)胞無限制地?cái)z取脂質(zhì)，特別是攝取修飾的氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），成為泡沫細(xì)胞；同時(shí)在受損內(nèi)皮細(xì)胞釋放某些活性因子的影響下，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖 和向內(nèi)皮遷移，亦攝取ox-LDL成為泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞的脂質(zhì)內(nèi)涵逐漸累積形成脂質(zhì) 條紋。這種反應(yīng)持續(xù)發(fā)生或反復(fù)發(fā)作終成 AS斑塊。如果

13、斑塊破裂和血栓形成，則呈現(xiàn) 急性臨床事件。第三節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素動(dòng)脈粥樣硬化是一種多危險(xiǎn)因素所致的慢性、進(jìn)展性疾病。目前已知與AS發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)的主要危險(xiǎn)因素有吸煙、高血壓、糖尿病和高血脂癥等（見表 27-2）。數(shù) 十年前，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到脂質(zhì)代謝異常在動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素中居 首要地位，因而防治脂質(zhì)代謝障礙成為預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的重要措施。飲食 對(duì)高血脂與動(dòng)脈粥樣硬化有重要影響，因此動(dòng)脈粥樣硬化患者應(yīng)食用低熱量、低脂肪、 低膽固醇類食品，同時(shí)配合應(yīng)用調(diào)血脂藥物。表27-2冠心?。▌?dòng)脈粥樣硬化）的危險(xiǎn)因素主要次要新近提出氧化低密度脂蛋白年齡體力活動(dòng)減少（腦力活動(dòng)

14、緊張）（高血壓促進(jìn)之）性別肥胖和超重血管內(nèi)膜損傷高脂血癥A型性格飲食中缺少抗氧化劑高血壓遺傳胰島素抵抗吸煙微量兀素鐵貯存增多缺氧血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因的多態(tài)糖尿病性和過度表達(dá)抗原-抗體作用左心室肥厚維生素纖維蛋白原增多某些酶活性降低同型半胱氨酸增咼感染（病毒、衣原體、細(xì)菌）近年來研究發(fā)現(xiàn)血漿同型半胱氨酸（homocysteine, Hey ）水平升高能夠促進(jìn) AS 的形成和發(fā)展。Hey是一種含巰基的氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中一個(gè) 重要的中間產(chǎn)物，其本身并不參加蛋白質(zhì)的合成。越來越多的研究表明由Hey代謝異常導(dǎo)致的高同型半胱氨酸血癥是 AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在體內(nèi)，蛋氨酸經(jīng)脫甲基等一系列

15、反應(yīng)生成 Hey，生成的Hey約有50%蛋氨酸合 成酶的作用下，以VB2為輔因子，以N5-甲基四氫葉酸為甲基供體，發(fā)生再甲基化，重 新合成蛋氨酸。而這一反應(yīng)中的甲基供體是由 5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR 催化5，10-亞甲基四氫葉酸而產(chǎn)生。另外約 50%勺Hey則在胱硫醚-&合成酶（CBS 催化下，與絲氨酸縮合形成胱硫醚，這一反應(yīng)中VB6以5-磷酸-吡哆醇的形式參與胱硫 醚-禺合成酶的活化。血漿Hey的水平取決于遺傳和環(huán)境兩方面因素。MTHF!和CBS基因突變可導(dǎo)致酶活 性下降，使血漿Hey水平升高。B族維生素（VB6 VB2，葉酸）是Hey代謝中必要的輔 助因子，特別是葉酸水平

16、與血漿 Hey水平呈負(fù)相關(guān)；此外，Hey還與年齡、吸煙、腎功 能不全等因素有關(guān)。Hey致AS的作用機(jī)制尚不十分清楚，有以下學(xué)說：1. 內(nèi)皮功能障礙 動(dòng)物（狒狒）靜注Hey的在體實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞培養(yǎng)的離體實(shí)驗(yàn)表明， Hey可引起血管內(nèi)皮損傷，刺激平滑肌增生。Hey氧化所產(chǎn)生的過氧化氫對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有 明顯的損傷作用。2. 對(duì)血小板和凝血過程的影響 Hey能加強(qiáng)LDL自身氧化，氧化LDL影響NO合成 和凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的活性，Hey還可使血小板受損，導(dǎo)致血小板存活時(shí)間縮短，黏附性 和聚集性增加。由于Hey對(duì)血小板的作用和破壞機(jī)體凝血和纖溶的平衡，影響脂質(zhì)代 謝，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)或形成血栓，從而增加了心腦血

17、管疾病的危險(xiǎn)。由于高同型半胱氨酸血癥可作為冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，控制血 中Hey水平成為防治動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)新途徑，如采用葉酸、VB2、VE6等藥物治療。在Hey下降的同時(shí)，內(nèi)皮功能也有所改善。第四節(jié)抗動(dòng)脈粥樣硬化藥的新趨向由于對(duì)AS危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)不斷地?cái)U(kuò)大，對(duì)發(fā)病機(jī)制的探討不斷地深入，為探索和 發(fā)展抗AS藥提供了許多新思路和新線索，出現(xiàn)了眾多有希望的新苗頭。一、再狹窄的藥物防治經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA是治療冠心病的重要手段之一，可是術(shù)后36個(gè)月內(nèi)約有30%50發(fā)生再狹窄。雖然冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架能有效的使PTCA后的再狹窄率降低，但是再狹窄發(fā)生率仍有30%左右，所以應(yīng)用藥物

18、防治再狹窄，是有效的途徑之一。 近年來試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)調(diào)血脂藥、抗氧化藥、NO及其供體、n-3型PUFAs抗血小板藥、鈣拮抗劑、抗凝血及抗血栓藥、ACEI及血管緊張素U受體拮抗劑等有一定的作用，但 是尚不夠理想。二、降同型半胱氨酸性抗 AS藥越來越多的流行病學(xué)調(diào)查、基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)表明高同型半胱氨酸（Hey）血癥是AS的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。過高的Hey能促進(jìn)氧自由基和過氧化氫的生成，影響脂代 謝、損傷血管內(nèi)皮、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、激活血小板黏附和聚集等，導(dǎo)致AS和血栓形成。目前已證明應(yīng)用 B族維生素如葉酸、VB2、VB等可降低血中Hey水平。但 是對(duì)AS的最終療效如何，有待臨床研究。三、作用于

19、 RAS的抗AS藥許多資料證明血管緊張素u不僅能收縮血管升高血壓，還參與血管平滑肌細(xì)胞的 增殖和遷移。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE）卡托普利等既能阻止血管緊張素U產(chǎn) 生和血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移，又能抑制激肽酶U保護(hù)緩激肽，發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮和 擴(kuò)張血管的作用。最近發(fā)展的血管緊張素U受體1 （AT1）拮抗劑氯沙坦、纈沙坦等，對(duì)心、腦、腎等多種靶器官有保護(hù)作用，對(duì)用于 PTCA后的再狹窄，國際性大規(guī)模臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)正在進(jìn)行中。四、抗AS鈣拮抗劑鈣參與AS的病理過程，如平滑肌增生、脂質(zhì)沉積和纖維化，鈣拮抗劑可干擾這些 過程，發(fā)揮抗AS作用：減少鈣內(nèi)流，減輕鈣超載所致的動(dòng)脈壁損害；無明顯的調(diào) 脂作用，但能加速細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯的分解，減少病變部位膽固醇酯沉淀；抑制脂質(zhì) 過氧化，阻止OX-LDL的形成，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞；抑制血小板的黏附、聚集和釋放，阻 止血栓形成；抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白合成，增加血管壁順應(yīng)性。五、NO供體類抗AS藥NO在體內(nèi)發(fā)揮著廣泛的生物活性，如可抑制血