OPTIMA研究詳解[專業(yè)內(nèi)容]

1、Adjustment of therapy in rheumatoid arthritis on the basis of achievement of stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone: the randomised controlled OPTIMA trial OPTIMA OPTIMA隨機(jī)、安慰劑對照研究 阿達(dá)木單抗聯(lián)合甲氨蝶呤 vsvs 甲氨蝶呤單藥： 以RARA患者穩(wěn)定的低疾病活動度為評價標(biāo)準(zhǔn)的治療方案調(diào)整 1應(yīng)用2 研究背景與目的 研究背景：研究背

2、景： 生物制劑出現(xiàn)以來，風(fēng)濕疾病的治療體系發(fā)生了改變。它可以有效的緩解 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀，控制疾病進(jìn)展 但是，一種生物制劑與甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)聯(lián)用與甲氨蝶呤單藥 治療相比對于維持RA患者低疾病活動度的長期獲益尚未明確 研究目的：研究目的： OPTIMA研究旨在評估早期RA(達(dá)到或未達(dá)到穩(wěn)定的低疾病活動度)患者使用 阿達(dá)木單抗聯(lián)合MTX或MTX單藥的治療策略調(diào)整 Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 2應(yīng)用2 研究設(shè)計 研究設(shè)計：研究設(shè)計： 本研究為期78周，屬于隨機(jī)、雙

3、盲、安慰劑對照研究 來自歐洲、北美、南美、非洲、澳大利亞、新西蘭的161所醫(yī)療機(jī)構(gòu)參加 研究分為二個時期： Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 一期研究：持續(xù)一期研究：持續(xù)2626周周 阿達(dá)木單抗：40mg/2周 甲氨蝶呤：起始劑量7.5mg/周，逐漸增量 至最大劑量20mg/周(第8周時) 二期研究：第二期研究：第26782678周周 阿達(dá)木單抗：40mg/2周 甲氨蝶呤：逐漸增量至20mg/周 3應(yīng)用2 入組與排除標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn)：入組標(biāo)準(zhǔn)： 18歲，處于疾病活動期的RA患者(持續(xù)時間1年)，診

4、斷標(biāo)準(zhǔn)參照1987年 修訂的ACR(美國風(fēng)濕病協(xié)會)分類標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)：排除標(biāo)準(zhǔn)： 之前接受過腫瘤壞死因子抑制劑、 MTX或兩種以上DMARDs治療；免疫功能 不全；孕期或計劃懷孕 接受NSAID、強(qiáng)的松或相當(dāng)于強(qiáng)的松(10mg/d)協(xié)同治療的患者需在基線之 前至少4周達(dá)到穩(wěn)定的用藥劑量 Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 4應(yīng)用2 一期研究分組 1636名患者 1032名患者1:1隨機(jī)分組 阿達(dá)木單抗+ MTX 聯(lián)合治療組(n=515) 安慰劑+ MTX 單藥治療組(n=517) 466名患者完

5、成一期研究 460名患者完成一期研究 604名患者脫落 49名患者脫落57名患者脫落 Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 5應(yīng)用2 207名達(dá)到穩(wěn)定的低疾病 活動度(DAS3.2)在第 22周和第26周 259名未達(dá)到穩(wěn)定的低 疾病活動度(DAS3.2) 在第22周和第26周 112名達(dá)到穩(wěn)定的低疾病 活動度(DAS3.2)在第 22周和第26周 348名未達(dá)到穩(wěn)定的低疾 病活動度(DAS3.2)在 第22周和第26周 安慰劑+ MTX組 (阿達(dá)木單抗中斷組， n=102) 阿達(dá)木單抗+ MTX組

6、 (阿達(dá)木單抗持續(xù)組， n=105) 開放性阿達(dá)木單抗+ MTX組(阿達(dá)木單抗繼 續(xù)組，n=259) 安慰劑+ MTX組 (MTX單藥組，n=112) 開放性阿達(dá)木單抗+ MTX組(阿達(dá)木單抗解 救組，n=348) 89名完成95名完成216名完成97名完成295名完成 10脫落43脫落53脫落 二期研究分組 466名患者完成一期研究460名患者完成一期研究 13脫落15脫落 Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 6應(yīng)用2 主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)： 隨訪結(jié)束(第78周)時，患者達(dá)到低疾病活動度評價標(biāo)準(zhǔn)(

7、ACR20,50,70以及 DAS28)以及影像學(xué)檢查(總Sharp評分(TSS)改變0.5)疾病無進(jìn)展 主要終點(diǎn) Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 7應(yīng)用2 持續(xù)聯(lián)用阿達(dá)木單抗+MTX，RA患者遠(yuǎn)期疾 病活動度控制更佳 結(jié)果：結(jié)果： 一期研究結(jié)果，阿達(dá)木單抗組ACR20,50,70反應(yīng)率均高于MTX單藥組 二期研究結(jié)果，三組患者ACR20反應(yīng)率相當(dāng)；阿達(dá)木單抗持續(xù)治療組ACR50，70反應(yīng)率顯著高于阿達(dá)木單抗中斷組 和MTX單藥治療組 結(jié)論：持續(xù)聯(lián)用阿達(dá)木單抗結(jié)論：持續(xù)聯(lián)用阿達(dá)木單抗+ +甲氨

8、蝶呤，甲氨蝶呤，RARA患者遠(yuǎn)期疾病活動度控制更佳患者遠(yuǎn)期疾病活動度控制更佳 Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 甲氨蝶呤單藥組n=112 阿達(dá)木單抗中斷組n=102 阿達(dá)木單抗持續(xù)組n=105 患者比例(%) 0 0262652527878 0 0262652527878 0 0262652527878 時間(周) 時間(周)時間(周) ACR20ACR20ACR50ACR50ACR70ACR70 P0.0001 P0.05 P0.001 P0.05 P0.001 P0.0001 8應(yīng)用2 即使

9、RA患者治療達(dá)到了低疾病活動度，也不 應(yīng)該輕易中斷生物制劑的治療 結(jié)果：以結(jié)果：以DAS28DAS28為評價標(biāo)準(zhǔn)為評價標(biāo)準(zhǔn) 一期研究以及二期研究前期 患者疾病活動度控制良好的順位：阿達(dá)木單抗持續(xù)組阿達(dá)木單抗中斷組甲氨蝶呤單藥組 二期研究后期： 順位發(fā)生改變：阿達(dá)木單抗持續(xù)組甲氨蝶呤單藥組阿達(dá)木單抗中斷組 結(jié)論：即使結(jié)論：即使RARA患者治療達(dá)到了低疾病活動度，也不應(yīng)該輕易中斷生物制劑的治療患者治療達(dá)到了低疾病活動度，也不應(yīng)該輕易中斷生物制劑的治療 Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 患者比例(%)

10、 時間(周) 0 0262652527878 0 0262652527878 時間(周) DAS28DAS283.23.2DAS28DAS282.62.6 甲氨蝶呤單藥組n=112 阿達(dá)木單抗中斷組n=102 阿達(dá)木單抗持續(xù)組n=105 P0.0001 P0.05 P0.001 P0.05 P0.001 P0.0001 0 0 100100 8080 6060 4040 2020 9應(yīng)用2 阿達(dá)木單抗持續(xù)治療控制患者疾病進(jìn)展 (影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn))療效最優(yōu) 相比于基線的TSS評分改變 時間(周) 結(jié)果：結(jié)果： 7878周二期研究結(jié)束時周二期研究結(jié)束時 TSS改變最小的是阿達(dá)木單抗持續(xù)治療組 改變最大的

11、是MTX單藥治療組 結(jié)論：阿達(dá)木單抗結(jié)論：阿達(dá)木單抗+MTX+MTX持續(xù)治療控制患持續(xù)治療控制患 者疾病進(jìn)展者疾病進(jìn)展( (影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)) )療效最優(yōu)療效最優(yōu) Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 甲氨蝶呤單藥組 阿達(dá)木單抗中斷組 阿達(dá)木單抗持續(xù)組 患者數(shù) 112 104 102 109 102 98 109 102 98 10應(yīng)用2 MTX單藥治療未達(dá)標(biāo)時加用阿達(dá)木單抗 可有效改善達(dá)標(biāo)率 結(jié)論：甲氨蝶呤單藥治療未達(dá)標(biāo)結(jié)論：甲氨蝶呤單藥治療未達(dá)標(biāo)( (第第2626周周) )時，調(diào)整治療方案，

12、加用阿達(dá)木單抗可有效改善達(dá)標(biāo)率時，調(diào)整治療方案，加用阿達(dá)木單抗可有效改善達(dá)標(biāo)率 77 57 37 82 58 34 83 63 43 0 20 40 60 80 100 ACR20ACR50ACR70 51 37 54 34 60 44 0 20 40 60 80 100 DAS283.2DAS282.6 患者比例(%) 患者比例(%) Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 阿達(dá)木單抗+MTX聯(lián)合治療組(一期研究，n=513) 阿達(dá)木單抗解救組，第52周，n=348 阿達(dá)木單抗解救組，第78周，n=

13、348 11應(yīng)用2 起始就聯(lián)合阿達(dá)木單抗與MTX控制RA 疾病進(jìn)展效果更佳 一期研究：一期研究： 阿達(dá)木單抗+甲氨蝶呤聯(lián)合治療組能夠更有 效的控制RA患者疾病進(jìn)展(影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)) 二期研究：二期研究： 對于甲氨蝶呤單藥治療未能延緩疾病進(jìn)展 的患者，加用阿達(dá)木單抗可以有效的減緩 RA患者疾病進(jìn)展(影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)) 結(jié)論：生物制劑比傳統(tǒng)的結(jié)論：生物制劑比傳統(tǒng)的DMARDsDMARDs更有效控制疾更有效控制疾 病進(jìn)展病進(jìn)展( (影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)) ) ，且起始就聯(lián)合兩種藥物，且起始就聯(lián)合兩種藥物 治療控制效果更佳治療控制效果更佳 相比于基線的TSS評分改變 時間(周) 聯(lián)合治療組 (一期研究，n=50

14、8) 阿達(dá)木單抗解救組 (n=331) Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 12應(yīng)用2 不良反應(yīng)發(fā)生率未見組間差異 不良反應(yīng)發(fā)生率無組間差異不良反應(yīng)發(fā)生率無組間差異 阿達(dá)木單抗中阿達(dá)木單抗中 斷組斷組(n=102)(n=102) 阿達(dá)木單抗持阿達(dá)木單抗持 續(xù)組續(xù)組(n=105)(n=105) 阿達(dá)木單抗繼阿達(dá)木單抗繼 續(xù)組續(xù)組(n=259)(n=259) MTXMTX單藥組單藥組 (n=112)(n=112) 阿達(dá)木單抗解阿達(dá)木單抗解 救組救組(n=348)(n=348) 任意AE79(77.5%

15、)75(71.4%)199(76.8%)83(74.1%)270(77.6%) 由于藥物不良反應(yīng)而脫落7(6.9%)3(2.9%)14(5.4%)6(5.4%)20(5.7%) 可能與研究藥物相關(guān)的AE27(26.5%)26(24.8%)78(30.1%)32(28.6%)126(36.2%) 嚴(yán)重不良事件11(10.8%)12(11.4%)18(6.9%)9(8.0%)32(9.2%) 可能與研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件4(3.9%)3(2.9%)5(1.9%)1(0.9%)11(3.2%) 嚴(yán)重感染性不良反應(yīng)4(3.9%)6(5.7%)4(1.5%)2(1.8%)8(2.3%) 機(jī)會性感染(

16、排除肺結(jié)核)1(1.0%)02(0.8%)1(0.9%)4(1.1%) 肺結(jié)核1(1.0%)0002(0.6%) 惡性腫瘤(排除非黑素瘤皮膚癌)1(1.0%)03(1.2%)2(1.8%)2(0.6%) 非黑素瘤皮膚癌00003(0.9%) 充血性心力衰竭相關(guān)001(0.4%)03(0.9%) 致死性不良事件001(0.4%)02(0.6%) Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 13應(yīng)用2 基于丹麥基于丹麥DANBIO登記庫橫向?qū)Ρ劝⑦_(dá)木單抗、依那西普、登記庫橫向?qū)Ρ劝⑦_(dá)木單抗、依那西普、 英夫利

17、昔單抗治療英夫利昔單抗治療RA的反應(yīng)率、緩解率和治療依從性的反應(yīng)率、緩解率和治療依從性 丹麥全國丹麥全國DANBIO登記庫中臨床實踐登記庫中臨床實踐8年監(jiān)測結(jié)果年監(jiān)測結(jié)果 Hetland ML, et al. Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):22-32. 擴(kuò)展研究擴(kuò)展研究 14應(yīng)用2 研究概述 目的目的 比較阿達(dá)木單抗、依那西普、英夫利昔單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的反應(yīng)率、緩解率和治療 依從性 確定療效的臨床預(yù)后因素 方法方法 對象來自丹麥全國DANBIO登記庫中接受常規(guī)治療的風(fēng)濕科患者 2326例首度使用TNF-拮抗劑的患者入選 療效指標(biāo)：ACR，EULAR，DAS

18、28，HAQ，CDAI，等 結(jié)果結(jié)果 結(jié)論結(jié)論 阿達(dá)木單抗的反應(yīng)率、緩解率最高，英夫利昔單抗的反應(yīng)率、緩解率、治療依從性最低 療效療效(ACR70(ACR70反應(yīng)率反應(yīng)率) )的的優(yōu)勢比優(yōu)勢比(OR)(OR) 阿達(dá)木單抗vs 英夫利昔單抗2.05 阿達(dá)木單抗vs 依那西普1.15 依那西普vs 英夫利昔單抗1.78 停藥的風(fēng)險比停藥的風(fēng)險比(HR)(HR) 英夫利昔單抗vs 阿達(dá)木單抗1.35 英夫利昔單抗vs 依那西普1.98 阿達(dá)木單抗vs 依那西普1.47 Hetland ML, et al. Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):22-32. 15應(yīng)用2 研究結(jié)果12個月 療效反應(yīng)率療效反應(yīng)率/ /緩解率的的緩解率的的LUNDEXLUNDEX校正分析校正分析( (剔除脫落患者剔除脫落患者) ) 阿達(dá)木單抗組療效最佳、依那西普組其次、英夫利昔單抗組最差 P0.0001 39% 27% 35% 20% 36% 24% 32% 19% 25% 16% 23% 11% 0% 20% 40% 60% EULAR顯效DAS28緩解ACR50ACR70 阿達(dá)木單抗依那西普英夫利昔單抗 結(jié)論：阿達(dá)木單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的反應(yīng)率、緩解率優(yōu)于依那西普、英夫利昔單抗結(jié)論：阿達(dá)木單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的反應(yīng)率、緩解率優(yōu)于依那西普、英夫利昔