血漿置換治療兒童溶血尿毒綜合征專家共識解讀（完整版）

1、溶血尿毒綜合征(hemolytic uremic syndrome , HUS)是一類以微血 管性溶血性貧血、血小板減少和急性腎衰竭三聯(lián)征為主要表現(xiàn)的臨床綜合 征，按病因可分為典型HUS和非典型HUS。典型HUS又稱腹瀉相關(guān)性 HUS ,主要是志賀毒素大腸桿菌引起的HUS(STEC - HUS);非典型 HUS(atypical hemolytic uremic syndrome , aHUS)是指補體旁路調(diào)節(jié) 蛋白的異常。補體調(diào)控蛋白包括H因子、I因子、B因子、C3、膜輔蛋白 (membrane cofactor protein , MCP)及血栓調(diào)節(jié)蛋白 (thrombomodulin,

2、THBD)等。分為先天性及獲得性。隨著近幾年對HUS 發(fā)病的認(rèn)識，對于病因的治療大大改善了患兒的預(yù)后。目前國際上陸續(xù)發(fā)布了 HUS治療的指南和共識1Z3,我國于2017 年發(fā)布了中國兒童非典型HUS的診治專家共識4，但目前國際上對于血 漿置換(plasma exchange , PE)治療典型及非典型HUS尚存在一定爭議， 為規(guī)范我國兒科醫(yī)師對HUS的PE治療，本課題組查閱了文獻(xiàn)，結(jié)合我國 HUS治療的現(xiàn)狀，單就PE治療兒童HUS制定了共識?，F(xiàn)就共識解讀如 下。1關(guān)于典型HUS的PE的解讀典型HUS常有腹痛、嘔吐及腹瀉(膿血便)病史,與大腸桿菌O157型 產(chǎn)生的志賀毒素有關(guān)。近些年也發(fā)現(xiàn)除O1

3、57型大腸桿菌感染外，其他病 原也可分泌志賀毒素產(chǎn)生HUS表現(xiàn)5。志賀毒素可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞分 泌過度的VW因子,促進(jìn)血小板的凝集及黏附。體內(nèi)及體外實驗證實志賀 毒素也可誘導(dǎo)補體旁路途徑過度活化6。PE可降低升高的VW因子及志賀毒素，抑制補體旁路的過度激活,理 論上具有可行性。但目前的硏究顯示,STEC - HUS患者血中未檢測到游 離的志賀毒素，也無足夠證據(jù)表明PE治療可使STEC - HUS患者獲益。 在2011年德國爆發(fā)的STEC - HUS中，PE被用來治療251例患者，但 未觀察到明顯的獲益7。在2013年及以前的美國血漿置換治療學(xué)會 (American Society for Ap

4、heresis , ASFA)頒布的指南8f9_t, PE 治療 STEC - HUS的推薦等級均為IV級。但近年有研究顯示，PE對典型HUS 的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善具有積極作用10fllo在2016年ASFA頒布的 新版指南進(jìn)行了調(diào)整，將伴有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的STEC - HUS推薦等級 列為皿級口2。但若不伴有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的STEC - HUS，仍不推薦 應(yīng)用。2關(guān)于aHUS的PE的解讀主要是指由補體旁路途徑調(diào)節(jié)蛋白的異常導(dǎo)致的aHUS ,如H因子、I 因子、MCP等基因缺陷或自身抗體的產(chǎn)生，約60%的患者可以檢測出補 體調(diào)節(jié)蛋白基因的缺陷13,14。血漿治療包括PE和血漿輸注(pla

5、sma infusion , PI)。PE可以有效地清除抗體及功能異常的補體調(diào)節(jié)因子，同 時補充缺乏的正常補體調(diào)節(jié)蛋白。但需要指出的是,不同的補體調(diào)節(jié)蛋白 異常因其分布、作用機制存在差異,對PE治療反應(yīng)不同，應(yīng)該區(qū)分對待。H因子是aHUS的重要調(diào)控因子，CFH基因突變在先天性aHUS占比 最高，為20% 30%15。而獲得性aHUS被認(rèn)為與抗H因子抗體相關(guān), 抗H因子抗體可見于CFH1/3蛋白基因異常167。歐美國家aHUS患 者6%10%抗H因子抗體陽性，而亞洲aHUS患者這一比例高達(dá)40% 60%18,19,20。PE對抗H因子抗體陽性的患兒療效顯著，誘導(dǎo)緩解率高 達(dá)70%以上20,21,

6、22,23，在2010年至2016年ASFA的指南中，抗H 因子抗體相關(guān)的aHUS均為I類推薦。治療方案參考?xì)W洲兒科協(xié)會2009 年頒布的指南，對于血漿治療的持續(xù)時間，存在一定爭議，有觀點認(rèn)為， 在血漿治療后完全緩解,并且腎功能正常的情況下，無并發(fā)癥及血漿不耐 受的患者，可繼續(xù)進(jìn)行血漿維持治療3。有英國學(xué)者觀察了一個CFH基 因突變的家系，發(fā)現(xiàn)每2周1次的維持性PI對于該家系患者能夠起到預(yù) 防復(fù)發(fā)的作用，他們認(rèn)為H因子的半衰期為6 d ,故誘導(dǎo)緩解后可嘗試將 PI過渡到每2周1次，但由于CFH基因突變的多樣性,該治療手段可能 并不適合所有CFH基因突變患者24。也無證據(jù)表明aHUS患兒必須接

7、受終生治療，部分患者在停止血漿治療后達(dá)到長期緩解25。除CFH基因突變外，補體調(diào)控蛋白基因還包括CFI、CFB、THBD、 MCP等，由于發(fā)病率低，尚缺乏大樣本PE治療的臨床研究26,27,28。 有小樣本文獻(xiàn)報道，血漿治療CFI基因突變相關(guān)的aHUS ,療效欠佳，僅 約25%的CFI基因突變患者獲得緩解。而血漿治療可能有益于C3和TH BD 基因突變的患者，一項硏究顯示對于THBD基因z PE治療6例患者總計 8次發(fā)病，其中7次成功誘導(dǎo)緩解13。然而,因樣本量所限，不能明確 PE治療有益于THBD基因突變相關(guān)的aHUS。MCP被認(rèn)為是表達(dá)在細(xì)胞 膜上的跨膜蛋白，理論上PE對其治療無效，該型復(fù)

8、發(fā)頻率較高，但相比 其他先天型預(yù)后尚好,既往指南不推薦應(yīng)用PE治療10。但近3年，有 報道PE可以誘導(dǎo)MCP相關(guān)的aHUS ,臨床癥狀迅速緩解，并且未監(jiān)測到 嚴(yán)重的不良反應(yīng)29 , 2016年ASFA的新版指南中認(rèn)為在基因突變的 aHUS患兒中，PE應(yīng)根據(jù)病情嚴(yán)重程度采取個體化決策。需要特別說明的是,延誤治療是HUS預(yù)后不良的重要因素,旦臨床 懷疑aHUS ,應(yīng)首先開展經(jīng)驗性的血漿治療，待志賀毒素、ADAMTS13. 抗H因子抗體及基因等結(jié)果回報后，酌情調(diào)整治療方案。依庫麗單抗通過結(jié)合補體蛋白C5，阻斷其裂解,從而阻止了末端補體 成分C5a和膜攻擊復(fù)合物(MAC) C5b - 9的生成，阻止了

9、其對內(nèi)皮細(xì)胞的 破壞,已經(jīng)被大量應(yīng)用于治療aHUS ,獲得了不錯的療效。其對aHUS患 兒腎功能恢復(fù)，以及遠(yuǎn)期預(yù)后的改善優(yōu)于PE。因此發(fā)達(dá)國家已推薦依庫麗 單抗作為aHUS的一線治療,并提出采用PE治療的患者明確診斷aHUS 后停止PE改為依庫麗單抗治療的方案2,3。對于PE治療無效的患者，以 及PE不能耐受的患者，也推薦應(yīng)用包括依庫麗單抗在內(nèi)的免疫抑制劑治 療。但在無依庫麗單抗的情況下，應(yīng)首選PE治療。值得注意的是,依庫 麗單抗雖然可以抑制補體的過度激活，卻不能清除體內(nèi)過多的抗H因子抗 體,存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險25,且目前價格昂貴，應(yīng)用僅局限于部分發(fā)達(dá) 國家。在2016年發(fā)布的關(guān)于aHUS國際共識3中指出,對抗H因子抗體陽 性患兒PE需聯(lián)合免疫抑制劑治療。在疾病確診的24-48 h盡快行PE治 療。根據(jù)病情可以采用PE加激素及免疫抑制劑治療。印度的隊列硏究顯 示，在早期應(yīng)用PE聯(lián)合免疫抑制劑治療抗H因子抗體陽性aHUS患兒， 預(yù)后得到了明顯改善