異基因骨髓移植后慢性移植物抗宿主病的高危因素分析.doc

1、異基因骨髓移植后慢性移植物 抗宿主病的高危因素分析慢性移植物抗宿主病 (GVHD)是異基因骨髓移植后的主要并發(fā)癥，是導(dǎo)致移植晚期失敗的主要原因之一。因此，探討慢性 GVHD的高危因素，對慢性GVHD的治療和預(yù)防有重要意義?，F(xiàn)將 57 例白血病患者異基因骨髓移植治療后發(fā)生慢性 GVHD的高危因素分析如下。病例和方法1 病例 1987 年 11 月至 1995 年 12 月， 57 例患者均為白血病接受異基因骨髓移植治療后生存期 3 個月以上者。其中男性 37 例，女性 20 例。中位年齡 31 歲 (13 44 歲 ) 。急性髓系白血病 (AML)26 例，急性淋巴細(xì)胞白血病 (ALL)11 例

2、，慢性粒細(xì)胞白血病 (CML)20 例；第 1 次緩解 (CR1）或慢粒慢性期移植 43 例，第2 次緩解 (CR2 ）或慢粒加速期移植 11 例，復(fù)發(fā)期移植 3 例。供者均為 HLA相合患者同胞。供受者性別相同 28 例，不同者 29 例； ABO血型相同者 43 例，不同者14例。2 預(yù)處理方案 除 1 例用馬利蘭 (Bu)加環(huán)磷酰胺 (CTX)預(yù)處理外，余均為 CTX-1-1-1-12天， TBI加全身照射 (TBI) 方案。 Bu 為 4mg*kg*d4天， CTX 60mg*kg *d3.3Gy/d 3天 31 例， 4.0Gy/d 3天24 例，每次 2.0Gy，每日 2 次3天

3、1例。照射劑量率為0.03 005Gy/min，肺部照射劑量 ?7.5Gy。3 骨髓采集和輸注均在硬膜外麻醉下采集供者骨髓，采集部位為雙髂骨后，采集量 4001200ml。輸注骨髓有核細(xì)胞數(shù)為(1.8 3.2) 108 /kg ，平均2.8 108/kg 。血型次要不合者離心去除血漿，主要不合者用羥乙基淀粉或羧甲基淀粉去除紅細(xì)胞，主、次要均不合者用上述方法去除血漿和紅細(xì)胞。4 移植物抗宿主病的防治 采用小劑量環(huán)孢霉素 A(CsA)加短療程甲氨喋呤(MTX)。 CsA 1.5mg/kg 從 -1 天開始 24 小時(shí)持續(xù)靜滴至造血完全恢復(fù)后改為口服，逐漸減量至骨髓移植半年后停用。移植后定期監(jiān)測血

4、CsA濃度 ( 維持在200 400g/L) ，并隨時(shí)調(diào)整 CsA劑量。 MTX 15mg共 4 天(+1 、 +3、+6、+11天 ) 。發(fā)生慢性 GVHD后，加用潑尼松 60mg或與 CsA交替使用，癥狀控制后逐漸減量至停用。5 感染的防治 移植前 710 天行全環(huán)境保護(hù) (100 級無菌層流病房，無菌飲食，口服腸道不吸收抗生素及皮膚、五官消毒等 ) 。移植后常規(guī)應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。白細(xì)胞降至 0 時(shí)，給予丙種球蛋白 1 周并應(yīng)用 1 周無環(huán)鳥苷預(yù)防病毒感染。6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用 2 檢驗(yàn)，對例數(shù)少于值 ?0.01 被認(rèn)為有顯著意義。40 例的，用Fisher精確檢驗(yàn)。P結(jié)果1 慢性 GVHD

5、所有患者均獲造血重建，經(jīng) ABO血型、性染色體及 DNA指紋檢測證實(shí)全部植入。 57 例患者中， 20 例發(fā)生慢性 GVHD(占 35.1%)，其中局限型11 例，廣泛型 9 例。 12 例經(jīng)口服潑尼松 60mg治療后癥狀消失； 6 例經(jīng) CsA和潑尼松交替治療后癥狀得以控制； 2 例經(jīng)各種治療效果不佳， 1 例死于合并感染，另 1 例死于間質(zhì)性肺炎。發(fā)生慢性GVHD患者， 1 例死于 ( 移植后 13 個月 )白血病復(fù)發(fā)。 GVHD發(fā)生時(shí)間平均在移植后5.45 個月 (3 13 個月 ) 。2 急、慢性 GVHD的關(guān)系 57 例患者中， 27 例發(fā)生急性 GVHD，其中 17 例患者隨后發(fā)生

6、了慢性 GVHD； 30 例未發(fā)生急性 GVHD的患者中，只有 3 例發(fā)生慢性GVHD，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組差異十分顯著 ( 2=8.38,P?0.01) ；12 例度以上急性 GVHD患者中，除 3 例死于急性 GVHD相關(guān)病外，其余 9 例均發(fā)生了廣泛型慢性 GVHD；15 例度急性 GVHD患者中 8 例發(fā)生慢性 GVHD(局限型 ) 。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 P 值為 0.17 ，兩組無顯著差異。3 慢性 GVHD的其它相關(guān)因素供受者 ABO血型相同的 43 例患者中 15 例發(fā)生了慢性 GVHD；ABO血型不同的 14 例患者中 5 例發(fā)生了慢性 GVHD；供受者性別相同的 28 例和性別不同的

7、 29 例中，各有 10 例發(fā)生了慢性 GVHD。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后， ABO血型相同與否及性別相同與否 P 值分別為 0.07和 0.90 ，差異不顯著。另外，對白血病類型、供受者年齡及移植時(shí)疾病狀態(tài)(CR1 或 CR2 或復(fù)發(fā) ) 也進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示與慢性GVHD的發(fā)生均無明顯影響。討論1 近年來，隨著新型和更強(qiáng)的免疫抑制劑的使用，GVHD的發(fā)生率和病死率已明顯降低，移植成功率已顯著提高，但目前GVHD仍是導(dǎo)致移植失敗的主要原因之一。發(fā)生慢性 GVHD的原因可能與次要組織相容性抗原有關(guān)。國際骨髓移植登記處 (IBMTR)報(bào)告 1 ，骨髓移植后急、慢性GVHD的發(fā)生率分別為 59.0%

8、和38.0%，本組 57 例白血病患者骨髓移植后急、慢性GVHD的發(fā)生率分別為 47.4%和 35.1%，與文獻(xiàn)報(bào)告 1 相似。2 研究發(fā)現(xiàn)，急、慢性 GVHD有密切關(guān)系。有急性 GVHD的患者發(fā)生慢性 GVHD 的可能性較無急性 GVHD的患者明顯增加 2 。本組 20 例慢性 GVHD患者中 17 例曾有急性 GVHD(85%)，而無急性 GVHD的 30 例患者中，只有 3 例發(fā)生了慢性GVHD，說明有無急性 GVHD對發(fā)生慢性 GVHD有重要影響。 12 例度以上急性GVHD患者中，除 3 例死于急性 GVHD相關(guān)疾病外，其余 9 例均發(fā)生了慢性廣泛型 GVHD。提示急性 GVHD的嚴(yán)

9、重程度對發(fā)生慢性 GVHD有重要的影響。3 目前研究認(rèn)為急、慢性 GVHD是不同的疾病，但有相似的高危因素，即兩者在發(fā)病機(jī)制上可能有共同之處。值得注意的是， 3 例無急性 GVHD的患者發(fā)生了慢性 GVHD的男性患者，均為接受了受孕的女性異基因骨髓移植者，提示男性患者接受受孕女性供者異基因骨髓有可能是發(fā)生慢性 GVHD另一高危因素。4 CsA停藥時(shí)間與慢性 GVHD的發(fā)生是否有關(guān)，尚不清楚。為減少慢性 GVHD的發(fā)生，除加強(qiáng)組織配型技術(shù)外，對有發(fā)生慢性 GVHD高危因素的患者，應(yīng)嚴(yán)密隨訪，加強(qiáng)對急性 GVHD的治療，是否應(yīng)延長免疫抑制劑的使用時(shí)間或預(yù)防性應(yīng)用免疫抑制劑，尚有待進(jìn)一步研究。作者單位 :100039北京 , 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院參考文獻(xiàn)1 Atkinson K, Horowitz MM, Gale RP, et al. Risk factors for chronic graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood, 1990, 75:2459-2465.2 Storb R, Prentice RL, Shulman HM, et al. Predictive factors inchronic