尖端扭轉(zhuǎn)型室速病因與發(fā)病機(jī)制

1、尖端扭轉(zhuǎn)型室速病因與發(fā)病機(jī)制尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Torsade de Pointes , TDP是一類特殊類型的快速室性心律失常，通常在原 發(fā)或繼發(fā)性QT間期延長(zhǎng)（LQTS的基礎(chǔ)上發(fā)生，臨床上常常表現(xiàn)為暈厥和心源性猝死。1966年Dessertenne首先系統(tǒng)地描述了這種發(fā)作時(shí)QRS波形態(tài)多變，主波方向沿等電位線向上或向下波動(dòng)而近似扭轉(zhuǎn)的獨(dú)特心電圖表現(xiàn)，并命名為尖端扭轉(zhuǎn)型室速。近來(lái)由于對(duì)TDP在分子水平上發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步說(shuō)明，使其在臨床上倍受人們關(guān)注。一、TDP相關(guān)性電生理學(xué)概念在常規(guī)心電圖上，TDP以QT間期的延長(zhǎng)為特征。就心電生理學(xué)而言，凡是能夠引起心肌細(xì)胞跨膜凈內(nèi) 向電流增加和（或）外向電流

2、減少的因素均可以造成細(xì)胞膜復(fù)極不完全、動(dòng)作電位時(shí)間和QT間期的延長(zhǎng)，目前許多已知的原發(fā)性和繼發(fā)性TDP的病因都是從不同途徑通過(guò)增加心肌細(xì)胞跨膜凈內(nèi)向電流和（或）減少外向電流而發(fā)揮作用。目前已知的與心肌細(xì)胞動(dòng)作電位有關(guān)的主要離子流參見(jiàn)下表。動(dòng)作電位時(shí)+目主務(wù)子流離子流在動(dòng)作電位產(chǎn)生中的作用D期內(nèi)甸動(dòng)作電位的迅速上升1期Itc夕洞鞠財(cái)復(fù)極2期LcaL瞬早期平臺(tái)期維持早期平臺(tái)期libci維持平臺(tái)期Ito夕洞緩矍礴的洞離子流（在1期激活）3期Ik夕洞輙電位復(fù)極輾電位4期Ikl維持靜息電位于”兀翻If內(nèi)旬作用于舒卿去極化背景電流，作用于舒張期去極化注明I I跨膜鄉(xiāng)洞*礪子瓶v/DIVINaca :生電N

3、a-Ca交換離子流；If :內(nèi)向起搏電流。二、尖端扭轉(zhuǎn)型室速的定義及其分類1988年，Jackman根據(jù)TDP的心電生理及臨床特點(diǎn)將其分為如下三個(gè)類型：I型（藥物性或間歇性依賴性 LQTS :發(fā)生在藥物、低鉀、低鎂或明顯心動(dòng)過(guò)緩的基礎(chǔ)上，QT間期明顯延長(zhǎng)，并與明顯的長(zhǎng) R-R間期有關(guān)。其發(fā)病機(jī)理與心室復(fù)極障礙、觸發(fā)活動(dòng)、多發(fā)性折返或早期后除極有關(guān)。H型（先天性LQTS或腎上腺素能依賴性 LQTS :可自嬰兒時(shí)期甚或到成年才發(fā)病，QT間期明顯延長(zhǎng)，有巨大T波（TU融合波），有遺傳傾向。本型發(fā)病機(jī)理與心室交感神經(jīng)張力不平衡或與延遲后除極的觸發(fā) 活動(dòng)有關(guān)。山型（短聯(lián)律間期室早所致 TDP或 QT間期

4、不延長(zhǎng)的多型性室速）：該型室早的聯(lián)律間期通常為 280320ms 之間，發(fā)病機(jī)理與觸發(fā)活動(dòng)（早期后除極）有關(guān)。但在臨床上，一般認(rèn)為TDP是指一種QRS波群振幅圍繞等電位線上下扭轉(zhuǎn)波動(dòng)， 頻率在200250次/分的室性心動(dòng)過(guò)速，以伴有Q-T間期超過(guò)500ms的心室復(fù)極延 長(zhǎng)為特征，u波也可以變得明顯。如若形態(tài)上和TDP相似但不伴Q-T延長(zhǎng)的室性心動(dòng)過(guò)速，不論是自發(fā)或電刺激誘發(fā)，往往將其歸類為多形性室性心動(dòng)過(guò)速。三、發(fā)病機(jī)制迄今為止，TDP與QT間期延長(zhǎng)之間的關(guān)系尚未完全明了。目前一般認(rèn)為TDP與折返和觸發(fā)活動(dòng)有關(guān)。1 折返QT間期的不均一延長(zhǎng)可伴隨復(fù)極離散度的增加，即心肌組織復(fù)極不均一，復(fù)極快的

5、心肌允許沖動(dòng)緩慢下傳，而復(fù)極慢的一部分心肌處在不應(yīng)期，岀現(xiàn)單向傳導(dǎo)阻滯。當(dāng)沖動(dòng)傳導(dǎo)到原來(lái)處于不應(yīng)期呈 現(xiàn)單向阻滯現(xiàn)已恢復(fù)興奮的部位，則沖動(dòng)便沿著此徑路逆?zhèn)骰氐經(jīng)_動(dòng)原先經(jīng)過(guò)的途徑，如此循環(huán)往復(fù)，形 成折返。晚近，采用單向動(dòng)作電位標(biāo)測(cè)技術(shù)，對(duì)I型和H型TDP研究發(fā)現(xiàn)，這類患者竇性心律時(shí)復(fù)極離散度和心律失常時(shí)左右心室局部激動(dòng)時(shí)間的不均一性明顯增加。這與正常人身上發(fā)現(xiàn)的動(dòng)作電位時(shí)限的不均一性形成了明顯的對(duì)照。有研究者應(yīng)用數(shù)字模擬技術(shù)也研究并再現(xiàn)了折返在TDP中的作用。應(yīng)用人工刺激引起局部心肌不應(yīng)期延長(zhǎng)，這一不應(yīng)期的空間差異能夠形成折返環(huán)路，最終導(dǎo)致TDP及其室顫（VF的發(fā)生，且與空間差異的程度成正比。

6、說(shuō)明折返在TDP中的作用不容忽視。2 觸發(fā)活動(dòng)觸發(fā)活動(dòng)是指正常的細(xì)胞膜復(fù)極過(guò)程中在較低膜電位出現(xiàn)單個(gè)或重復(fù)的細(xì)胞膜去極化或震蕩。這些后除極延遲了復(fù)極的過(guò)程，因此可致QT間期的明顯延長(zhǎng)。為折返的產(chǎn)生提供了條件。按照在動(dòng)作電位中出現(xiàn)的早晚，分為早期后除極（EAD和晚期后除極（DAD。（ 1） EAD并不是所有類型的心肌細(xì)胞均能產(chǎn)生EAD研究數(shù)據(jù)表明它比較容易發(fā)生于蒲肯野細(xì)胞及M細(xì)胞。主要由鈣離子內(nèi)流增多所引起，當(dāng)后除極達(dá)到閾電位時(shí)，可以產(chǎn)生一次動(dòng)作電位，反復(fù)發(fā)生可以導(dǎo)致快速性心律失常。有人認(rèn)為EAD可能誘發(fā)TDP但TDP的維持可能與折返有關(guān)。目前有許多間接證據(jù)說(shuō)明 EAD是 TDP形成的原因。在能

7、產(chǎn)生 EAD的條件下可以促使 TDP的發(fā)生，尤其在心律較慢時(shí)更容易發(fā)生， 抑制EAD則可以預(yù)防TDP的發(fā)生。（2） DAD 常發(fā)生于復(fù)極完成后或接近完成時(shí)，是細(xì)胞內(nèi)鈣離子過(guò)多而引起鈉離子的短暫內(nèi)流所引起，可以被兒茶酚 胺和快速起搏所誘發(fā)。最近有人報(bào)告DAD可能為H型TDP的發(fā)病機(jī)制。四、TDP的病因由上可知，TDP的發(fā)病機(jī)制與心肌細(xì)胞的復(fù)極異常有關(guān)。因此，凡是能引起或增加心室復(fù)極延遲及不 均一的原因均可能引起這類心律失常。自1995年首次證實(shí)U型 TDP與遺傳變異有關(guān)以來(lái)，目前已知至少有5個(gè)編碼心肌細(xì)胞鈉和鉀通道的基 因突變可以引起 TDP,較為明確的有：分別位于 3、7、11號(hào)染色體上的SC

8、AN5A HERG KVLQT1基因。其 中，HER騙碼Ikr通道蛋白的 a亞基，KVLQT1編碼Iks的a亞基，SCAN5A編碼鈉通道蛋白。它們的有 關(guān)突變能夠增加鈉離子的內(nèi)流，減慢鉀離子的外流，增加動(dòng)作電位的時(shí)程和QT間期。繼發(fā)性TDP的病因很多，主要是通過(guò)各種外部因素直接或間接作用于鈉、鉀離子通道所致。1.藥物：隨著分子生物學(xué)和電生理學(xué)的發(fā)展，近年來(lái)對(duì)引起心律失常的藥物及其機(jī)制有了更深入的認(rèn) 識(shí)，發(fā)現(xiàn)不僅某些抗心律失常藥有致心律失常的作用，而且一些抗生素、抗組胺藥、鎮(zhèn)定安靜藥等也有這 種作用。(1 )抗心律失常藥：la類藥能夠中等度阻斷 K+通道，山類藥能夠明顯阻斷 K+通道，可以延遲復(fù)

9、極化， 導(dǎo)致TDP的發(fā)生。la類藥所致者常發(fā)生于常規(guī)劑量或小劑量時(shí)，山類藥僅發(fā)生于大劑量時(shí)，而胺碘酮很 少引起TDP,這可能與它能夠同時(shí)阻斷鈣、鈉通道，均勻地延長(zhǎng) QT間期有關(guān)。另外，心率過(guò)慢可以增強(qiáng)la和山類藥物對(duì)鉀通道的阻斷作用，這一現(xiàn)象又稱為反向應(yīng)用依賴性，而la類藥物對(duì)鈉通道的阻斷作用是應(yīng)用依賴性的，心率越快，藥物對(duì)鈉通道的阻斷作用越強(qiáng)，因此在心率慢時(shí)易發(fā)生TDP(2) 抗精神病藥：TDP是應(yīng)用抗精神病藥治療過(guò)程中岀現(xiàn)的最常見(jiàn)的室性心律失常。主要見(jiàn)于酚噻嗪類和三環(huán)類抗抑郁藥、安定類藥物。各種藥物的作用機(jī)制并不相同。如安定類藥物haloperidol 和sertindole能夠強(qiáng)有力地阻

10、斷心肌細(xì)胞上HECG編碼的K+通道，而Pimozide主要阻斷鈣離子通道，chlorpromazine 主要作用于鈉通道。抗抑郁藥amitriptyline 阻斷HERG編碼的人心臟 K+通道，并且為劑量依賴性，而且電壓越高，阻斷功能越強(qiáng)，因此認(rèn)為 amitriphyline的阻斷是電壓依賴性的。(3) 抗生素：關(guān)于紅霉素引起TDP的報(bào)道較多。在大多數(shù)患者中應(yīng)用數(shù)次后岀現(xiàn)心肌細(xì)胞復(fù)極的延長(zhǎng)。且與年齡、性別、充血性心力衰竭、冠心病、電解質(zhì)濃度及紅霉素的累積無(wú)關(guān)。國(guó)外學(xué)者曾報(bào)道一例藥物 性LQTS伴TDP患者對(duì)奎尼丁和紅霉素有交叉反應(yīng)，同時(shí)提供了紅霉素使犬蒲肯野纖維動(dòng)作電位時(shí)限延長(zhǎng)和最大除極速率降

11、低的證據(jù)，推斷此類藥物與I類抗心律失常藥物相似。Pentamidine和Sparfloxacin 也有誘發(fā)TDP的報(bào)道。此外，近來(lái)抗真菌藥氟康唑和D0870也有類似的報(bào)道。(4) 抗組胺藥：有人發(fā)現(xiàn)抗組胺藥terfenadine 能夠阻斷多個(gè)鉀通道，包括 Ito、Isus、IK1和IKr或HERG聯(lián)合應(yīng)用terfenadine 和astemizole，尤其在有其他危險(xiǎn)因素的情況下，更易誘發(fā)TDP(5) 其他藥物：西沙必利上市后，臨床觀察發(fā)現(xiàn)與QT間期延長(zhǎng)的TDP有關(guān)。2 心動(dòng)過(guò)緩：心動(dòng)過(guò)緩本身可以引起心肌復(fù)極延遲和不均一，例如高度或完全房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇 房結(jié)綜和征，特別伴有緩慢心室自主心律時(shí)，復(fù)極異常明顯。3低血鉀：低血鉀可以抑制Ik和IkI和產(chǎn)電性Na泵的活性，減低凈外向電流；低血鉀還增加L型Ica，增加內(nèi)向電流，因此 TDP常在低