整合素相關(guān)蛋白與免疫綜述

1、整合素相關(guān)蛋白與免疫綜述 整合素相關(guān)蛋白(CD47)是一種屬于免疫球蛋白超家族的膜蛋白,因其最先以膜表面蛋白的形式與整合素V3一起從白細(xì)胞和胎盤(pán)中分離出來(lái),且以往的研究也發(fā)現(xiàn)其功能多與整合素有關(guān),因此稱(chēng)它為整合素相關(guān)蛋白(integrin-associatedprotein,IAP)1。CD47/IAP廣泛表達(dá)于造血細(xì)胞(紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)表面以及胎盤(pán)、肝和腦組織上。CD47分子通過(guò)與其配體間的相互作用,參與生物體的多種生理活動(dòng),如血小板的激活、清除,巨噬細(xì)胞的趨化、吞噬作用,基質(zhì)細(xì)胞支持的造血生成以及中性粒細(xì)胞的遷移及激活過(guò)程。 近年來(lái),CD47分子對(duì)機(jī)體免疫系

2、統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用越來(lái)越受到重視,它與其配體相互作用不但影響著單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞的功能及其所分泌的細(xì)胞因子,還對(duì)T細(xì)胞發(fā)揮著多重調(diào)節(jié)作用,即誘導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)生免疫耐受、活化及凋亡,從而在機(jī)體的防御反應(yīng)、移植物抗宿主病(GVHD)的預(yù)防以及自身免疫性疾病的防治等方面均有重要的意義。下面就CD47分子對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)做一概括總結(jié)。 CD47/TSP-1血小板凝血酶敏感蛋白(thrombospondin,TSP)系體內(nèi)一細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,主要由血小板合成,單核細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞也可合成及分泌TSP。TSP共由5個(gè)基因編碼的蛋白組成:TSP-1TSP-51。TSP是一種多功能的細(xì)胞基質(zhì)糖蛋白,對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖

3、、運(yùn)動(dòng)、血管形成、腫瘤轉(zhuǎn)移及促進(jìn)血小板聚集等方面均有重要的作用。其中,TSP-1是研究最多的蛋白,CD47/TSP-1分子共同作用于機(jī)體的免疫系統(tǒng),它們可暫時(shí)聚集于炎癥部位,通過(guò)下調(diào)IL-12的產(chǎn)生及釋放來(lái)影響炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間,這可能為治療由Th1型細(xì)胞介導(dǎo)的疾病提供一些思路2。TSP-1還通過(guò)與細(xì)胞表面CD47分子結(jié)合,抑制單核細(xì)胞及由之發(fā)育而來(lái)的樹(shù)突狀細(xì)胞分泌細(xì)胞因子,抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的分化成熟3,同時(shí)還對(duì)激活的樹(shù)突狀細(xì)胞發(fā)揮著持久的負(fù)調(diào)控作用4。此外,CD47/TSP-1可誘導(dǎo)T和B淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡5,抑制T細(xì)胞向Th1型細(xì)胞的分化發(fā)育6,同時(shí)也可作為共刺激分子激活T細(xì)胞7,在炎性

4、浸潤(rùn)性T細(xì)胞的增殖及激活中發(fā)揮作用,參與自身免疫性疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。 CD47/SIRP-信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白(singalregulatoryprotein,SIRP)是一類(lèi)最近才被分離并鑒定出的存在于造血和非造血細(xì)胞上的抑制性受體,屬于免疫球蛋白超家族成員(IgSF)中的一種細(xì)胞表面糖蛋白,在神經(jīng)細(xì)胞、骨髓細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞)上均有表達(dá)。依據(jù)細(xì)胞胞漿區(qū)長(zhǎng)度不同,SIRPs可分為SIRP和SIRP。SIRP作為CD47分子配體的作用最近才被發(fā)現(xiàn),CD47與SIRP相結(jié)合可引起SIRP中的酪氨酸磷酸化,從而抑制巨噬細(xì)胞的融合作用,如巨吞噬作用8。CD47/S

5、IRP也可以影響樹(shù)突狀細(xì)胞的形狀及功能,抑制成熟DC產(chǎn)生IL-12,并通過(guò)下調(diào)T細(xì)胞上IL-12受體的表達(dá),降低T細(xì)胞對(duì)IL-12的反應(yīng)性9。此外,CD47/SIRP還影響著紅細(xì)胞的存活,表達(dá)SIRP的細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞通過(guò)識(shí)別并結(jié)合表達(dá)在紅細(xì)胞表面的CD47分子,傳遞抑制信號(hào),使紅細(xì)胞免于被巨噬細(xì)胞清除,這對(duì)自身免疫性溶血性貧血(AIHA)的防治有著重要意義10。 盡管7/CD28途徑是目前公認(rèn)的與T細(xì)胞激活有關(guān)的共刺激途徑,但有研究證實(shí),CD47與其配體亦可以作為人和小鼠T細(xì)胞的共刺激信號(hào),而且其介導(dǎo)的共刺激途徑與7/CD28途徑不同。目前發(fā)現(xiàn),CD47共刺激途徑最大的特點(diǎn)是它可以使T細(xì)胞對(duì)突變的抗原肽(APL)/TCR分子發(fā)生免疫激活,而7/CD28途徑則不具有此特點(diǎn)。突變的抗原肽是指那些可以與TCR分子相結(jié)合的、氨基端發(fā)生突變的抗原性多肽片斷,它可以成為野生型抗原多肽的拮抗物,抑制T細(xì)胞的激活。CD47共刺激途徑所引起的T細(xì)胞激活是完全獨(dú)立于CD28途徑的,但依賴(lài)于整合素介導(dǎo)的細(xì)胞間粘附作用,該分子的胞外區(qū)以及它的多次跨膜區(qū)是它與TCR協(xié)同作用所必需的。在類(lèi)風(fēng)濕患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的成纖維樣滑膜細(xì)胞,其募集、擴(kuò)增自體反應(yīng)性T細(xì)胞的作用必須依賴(lài)CD47,說(shuō)明CD47共刺激途徑可