第十一章-非線性藥物動(dòng)力學(xué)

1、2021/3/261 第十一章非線性藥物動(dòng)力學(xué)第十一章非線性藥物動(dòng)力學(xué) Nonlinear Pharmacokinetics 2021/3/262 第一節(jié)第一節(jié) 非線性藥物動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)介非線性藥物動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)介 ( (掌握）掌握） 2021/3/263 一般來(lái)說(shuō)一般來(lái)說(shuō),大部分藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程屬于線性大部分藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程屬于線性 過(guò)程過(guò)程。 2021/3/264 t1 2、k、 、Cl與劑量無(wú)關(guān)。與劑量無(wú)關(guān)。 血藥濃度與劑量成正比。血藥濃度與劑量成正比。 AUC與劑量成正比與劑量成正比。 /CX V 1/2 0.693/tk 0 /AUCXKV 線性藥物動(dòng)力學(xué)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的特點(diǎn)線性藥物動(dòng)力

2、學(xué)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的特點(diǎn) 2021/3/265 1.線性藥物動(dòng)力學(xué)中的三個(gè)基本假設(shè)線性藥物動(dòng)力學(xué)中的三個(gè)基本假設(shè): 吸收速度為一級(jí)或零級(jí)速率過(guò)程。吸收速度為一級(jí)或零級(jí)速率過(guò)程。 藥物分布速度較快。藥物分布速度較快。 藥物消除為一級(jí)速率過(guò)程。藥物消除為一級(jí)速率過(guò)程。 a aa dX k X dt dX kX dt 2021/3/266 三、產(chǎn)生非線性藥物動(dòng)力學(xué)的原因三、產(chǎn)生非線性藥物動(dòng)力學(xué)的原因 n有些藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄任有些藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄任 一過(guò)程涉及一過(guò)程涉及酶和載體的飽和性酶和載體的飽和性,出現(xiàn)出現(xiàn)非線性藥非線性藥 物動(dòng)力學(xué)。物動(dòng)力學(xué)。 n又稱為又稱為容量限制

3、動(dòng)力學(xué)。容量限制動(dòng)力學(xué)。 n主要表現(xiàn)為主要表現(xiàn)為藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)隨劑量不同而改變。藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)隨劑量不同而改變。 2021/3/267 引起非線性藥物動(dòng)力學(xué)的原因引起非線性藥物動(dòng)力學(xué)的原因 n非線性藥物動(dòng)力學(xué)也稱為非線性藥物動(dòng)力學(xué)也稱為容量限制過(guò)程容量限制過(guò)程,原因來(lái)原因來(lái) 自于自于代謝酶和載體系統(tǒng)的飽和性代謝酶和載體系統(tǒng)的飽和性,主要表現(xiàn)主要表現(xiàn): 藥物代謝過(guò)程中藥物代謝過(guò)程中酶代謝達(dá)飽和酶代謝達(dá)飽和。 藥物吸收、排泄中藥物吸收、排泄中載體轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)飽和載體轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)飽和。 藥物分布時(shí)藥物分布時(shí)與血漿組織蛋白結(jié)合達(dá)飽和與血漿組織蛋白結(jié)合達(dá)飽和。 酶誘導(dǎo)及代謝產(chǎn)物抑制酶誘導(dǎo)及代謝產(chǎn)物抑制 2021/3

4、/268 另外另外,代謝產(chǎn)物抑制也會(huì)產(chǎn)生非線性現(xiàn)象。代謝產(chǎn)物抑制也會(huì)產(chǎn)生非線性現(xiàn)象。 如如:雙香豆素劑量增加后雙香豆素劑量增加后,半衰期延長(zhǎng)。半衰期延長(zhǎng)。 引起非線性藥物動(dòng)力學(xué)的原因引起非線性藥物動(dòng)力學(xué)的原因 X0 150 mg 286 mg 600 mg t1/210h18h32h 另外另外,酶誘導(dǎo)也會(huì)產(chǎn)生非線性現(xiàn)象。酶誘導(dǎo)也會(huì)產(chǎn)生非線性現(xiàn)象。 如如:青蒿素多劑量給藥后青蒿素多劑量給藥后,清除率提高了清除率提高了5倍。倍。 2021/3/269 非線性藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)非線性藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn) v動(dòng)力學(xué)方程服從動(dòng)力學(xué)方程服從米氏方程米氏方程。 vAUCAUC、血藥濃度血藥濃度與劑量不成正比。與劑

5、量不成正比。 v消除半衰期消除半衰期隨劑量增加而延長(zhǎng)。隨劑量增加而延長(zhǎng)。 v其它藥物可能與其其它藥物可能與其競(jìng)爭(zhēng)競(jìng)爭(zhēng)酶或載體系統(tǒng)酶或載體系統(tǒng), ,影響其影響其 動(dòng)力學(xué)過(guò)程。動(dòng)力學(xué)過(guò)程。 v藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。 2021/3/2610 非線性藥物動(dòng)力學(xué)的識(shí)別非線性藥物動(dòng)力學(xué)的識(shí)別 l靜脈注射高、中、低三個(gè)劑量靜脈注射高、中、低三個(gè)劑量,得到不同劑量得到不同劑量 在各個(gè)取樣點(diǎn)的血藥濃度時(shí)間（在各個(gè)取樣點(diǎn)的血藥濃度時(shí)間（ti、Ci）數(shù)）數(shù) 據(jù)組。據(jù)組。 1、根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（、根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（t1/2 、 、k、 、CL）判斷判斷:

6、高、中、低三種劑量的高、中、低三種劑量的t1/2基本相等屬線基本相等屬線 性性, 不等屬非線性。不等屬非線性。 2021/3/2611 2、AUC/劑量劑量 判斷判斷: 高、中、低三種劑量的高、中、低三種劑量的AUC/劑量的比值基本劑量的比值基本 相等屬線性相等屬線性,不等屬非線性不等屬非線性,隨劑量增加比值顯隨劑量增加比值顯 著增大。著增大。 0 X AUC KV 2021/3/2612 一、米氏方程一、米氏方程（Michaelis-Menten Equation） m m V Cdc dtKC Vm:為藥物消除的理論最大速度。為藥物消除的理論最大速度。 Km:米氏常數(shù)米氏常數(shù),為藥物消除速

7、度為為藥物消除速度為Vm一半時(shí)的血藥濃度。一半時(shí)的血藥濃度。 第二節(jié)第二節(jié) 非線性藥物動(dòng)力學(xué)方程（熟悉）非線性藥物動(dòng)力學(xué)方程（熟悉） 2021/3/2614 n該方程適用于該方程適用于ADME四個(gè)過(guò)程中的可飽和過(guò)程。四個(gè)過(guò)程中的可飽和過(guò)程。 n非線性藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)非線性藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)Km和和Vm在一定條件在一定條件 下是下是常數(shù)常數(shù),但體內(nèi)過(guò)程受到各種因素影響而變但體內(nèi)過(guò)程受到各種因素影響而變 化時(shí)化時(shí),會(huì)發(fā)生變化會(huì)發(fā)生變化。 2021/3/2615 1、當(dāng)、當(dāng)KmC時(shí)時(shí),米氏方程可簡(jiǎn)化為米氏方程可簡(jiǎn)化為: m m VCdc dtKC （線性動(dòng)力學(xué)）（線性動(dòng)力學(xué)） 2、當(dāng)、當(dāng)KmC,則則 m

8、m V V Cl K 這與線性動(dòng)力學(xué)藥物總清除率相同這與線性動(dòng)力學(xué)藥物總清除率相同,即即 與血藥濃度無(wú)關(guān)。與血藥濃度無(wú)關(guān)。 2021/3/2624 m m V V Cl KC （2）當(dāng)血藥濃度較高時(shí)）當(dāng)血藥濃度較高時(shí), C Km ,則則 m V V Cl C 藥物總清除率與血藥濃度成反比藥物總清除率與血藥濃度成反比,血藥濃度血藥濃度 增大一倍增大一倍,總體清除率減少至原來(lái)的一半?？傮w清除率減少至原來(lái)的一半。 2021/3/2625 （3）當(dāng)一種藥物既有線性消除）當(dāng)一種藥物既有線性消除,也有非線性消除時(shí)也有非線性消除時(shí) 可見(jiàn)可見(jiàn),當(dāng)一種藥物既有線性消除也有非線性消除時(shí)當(dāng)一種藥物既有線性消除也有非

9、線性消除時(shí), 總清除率為兩種清除率之和?？偳宄蕿閮煞N清除率之和。 m m V CdX VkX dtKC / m m V VdXdt kV CKC m m V V ClkV KC 2021/3/2626 3、t1/2 將米氏方程積分重排得將米氏方程積分重排得: 0 0 ln m m C CCK C t V （P271,116式）式） 0 1 2 CC當(dāng)時(shí) 0 12 1 0.693 2 m m CK t V 0 1.386 2 m m CK V (ln20.693) l可見(jiàn)可見(jiàn),隨血藥濃度增大隨血藥濃度增大,半衰期延長(zhǎng)。半衰期延長(zhǎng)。 2021/3/2627 12 1.386 t 2 m m CK

10、 V 討論討論: （1）當(dāng)血藥濃度較低時(shí)）當(dāng)血藥濃度較低時(shí),KmC,則則 m 12 m K t0.693 V 為線性動(dòng)力學(xué)特征。為線性動(dòng)力學(xué)特征。 2021/3/2628 （2）當(dāng)血藥濃度較高時(shí)）當(dāng)血藥濃度較高時(shí), C Km ,則則 12 m C t 2V 此時(shí)此時(shí),藥物的半衰期隨血藥濃度的增加而延長(zhǎng)。藥物的半衰期隨血藥濃度的增加而延長(zhǎng)。 2021/3/2629 2021/3/2630 如阿斯匹林如阿斯匹林: 劑量劑量 0.25g 1.0g 1.5g t1/2 3.1h 7h 8h 可見(jiàn)可見(jiàn)劑量增加劑量增加,半衰期延長(zhǎng)半衰期延長(zhǎng),但不管劑量如何但不管劑量如何,當(dāng)體當(dāng)體 內(nèi)藥物濃度充分降低后內(nèi)藥

11、物濃度充分降低后,消除總是符合一級(jí)動(dòng)力消除總是符合一級(jí)動(dòng)力 學(xué)過(guò)程。學(xué)過(guò)程。 2021/3/2631 4、血藥時(shí)曲線下面積、血藥時(shí)曲線下面積 0 0 0 0C AUCCdttdC 0 0 0 0 1 ln C m C CCKmdC VC 00 () 2 m m CC K V 可見(jiàn)可見(jiàn),血藥濃度時(shí)間曲線下面積不成正比關(guān)系。血藥濃度時(shí)間曲線下面積不成正比關(guān)系。 2021/3/2632 當(dāng)劑量低到當(dāng)劑量低到KmC0/2時(shí)時(shí), 0 m m K AUCC V 00 () 2 m m CC AUCK V 0 () C K 曲線下面積與劑量成正比。曲線下面積與劑量成正比。 2021/3/2633 當(dāng)當(dāng)KmC0/2時(shí)時(shí), 2 0 2 m C AUC V 00 () 2 m m CC AUCK V 2 0 2 2 m X V V 曲線下面積與劑量平方成正比。曲線下面積與劑量平方成正比。 5、穩(wěn)態(tài)血藥濃度、穩(wěn)態(tài)血藥濃度 可見(jiàn)可見(jiàn),增加劑量時(shí)增加劑量時(shí),平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度高于劑量增加的幅平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度高于劑量增加的幅 度。度