2020腸道微生物與人類疾病關(guān)系的研究進展（完整版）

1、2020腸道微生物與人類疾病關(guān)系的研究進展（完整版）腸道微生物指寄居在人類腸道內(nèi)微生物群落的總稱，包括細(xì)菌、古細(xì)菌和單 細(xì)胞真核生物等，與腸道環(huán)境共同構(gòu)成了一個巨大而復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)。人類 的腸道是一個營養(yǎng)豐富的微環(huán)境，承載的細(xì)菌數(shù)量高達(dá)100萬億（1014 ）個, 超過人體自身細(xì)胞數(shù)的10倍1。腸道內(nèi)的細(xì)菌總重量達(dá)1.5 kg,相當(dāng)于正 常人體肝臟的重量。采用無需分離培養(yǎng)的16S RNA測序的方法鑒定微生物, 發(fā)現(xiàn)人類腸道微生物的基因數(shù)達(dá)500萬，是人類基因數(shù)的150倍2。微生物 種類豐富，據(jù)推測有5001 000種。腸道微生物像是一個器官，具備代謝、 免疫和內(nèi)分泌的功能，并與機體的其他器官相

2、互作用。腸道微生物與代謝性 疾病、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、癌癥、免疫系統(tǒng)疾病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng) 疾病具有一定相關(guān)性，通過對其結(jié)構(gòu)、功能以及致病機制的硏究，希望能在疾 病的治療和開發(fā)新的治療方式上發(fā)揮作用。本文將對腸道微生物的硏究現(xiàn)狀 和其與人類疾病的關(guān)系進行綜述。1腸道微生物的概述1.1腸道微生物的形成與發(fā)展胎兒在母體子宮內(nèi)是無菌的，出生后母親以及環(huán)境中的微生物迅速在新生兒 腸道定植，此時的新生兒腸道微生物相對簡單，但處于高度動態(tài)變化中，各種 因素影響舂微生物的種類及數(shù)量，如生產(chǎn)的方式（順產(chǎn)嬰兒和剖腹產(chǎn)嬰兒的 腸道微生物存在差異，后者可見較多來自體表和環(huán)境中的菌群）、抗菌藥物 的應(yīng)用、喂養(yǎng)方式

3、以及外界環(huán)境衛(wèi)生狀況等3。KOENIG等4用2年多的 時間追蹤1名新生兒的成長，發(fā)現(xiàn)厚壁菌門是最先出現(xiàn)的菌落。BA CKHED 等5通過宏基因組測序分析了 98位母親和出生1年的嬰兒的腸道微生物， 發(fā)現(xiàn)1歲嬰兒的腸道微生物構(gòu)成趨于成熟，以厚壁菌門和擬桿菌門為主，接 近于成人。隨舂飲食改變，在3歲時兒童的腸道微生物構(gòu)成趨于穩(wěn)定。正常 成年人腸道微生物相對穩(wěn)定，處于輕度波動中，厚壁菌門和擬桿菌門占主導(dǎo) 地位，其次為放線菌門和變性菌門。老年人消化功能衰退、飲食以及免疫狀 態(tài)的改變使腸道微生物的構(gòu)成發(fā)生較大改變，相對于年輕人，其腸道內(nèi)的雙 歧桿菌和厚壁菌門的構(gòu)成比減少，擬桿菌門構(gòu)成比增加6, 7。不同

4、地域種族間、人群間的腸道微生物構(gòu)成也有較大差異。SUZUKI等7分 析了居住在不同緯度地區(qū)的23種人群，發(fā)現(xiàn)隨舂緯度的增加，人群腸道內(nèi)的 厚壁菌門數(shù)量增多，擬桿菌門數(shù)量相對減少;YATSUNENKO等通過檢測 糞便中的酶，發(fā)現(xiàn)南美洲人與美國人腸道微生物存在差異，美國人的腸道內(nèi) 微生物高表達(dá)參與蛋白質(zhì)降解以及維生素合成的酶，南美洲人腸道微生物高 表達(dá)參與糖類物質(zhì)代謝的酶，推測二者差異主要由飲食結(jié)構(gòu)的不同所致。飲 食以及抗菌藥物的應(yīng)用會在較大程度上影響腸道微生物菌群的構(gòu)成。短期口 服抗菌藥物，腸道微生物菌群恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)至少需要4周，長期口服抗菌藥 物，則可導(dǎo)致腸道微生物多樣性下降，甚至菌群失調(diào)9。

5、在對小鼠腸道微生 物的研究中發(fā)現(xiàn)，飲食改變可對57%腸道微生物結(jié)構(gòu)變化進行解釋，而基因 突變僅能解釋12%10。正常人腸道占主導(dǎo)地位的微生物組是相同的，但每 個人的微生物構(gòu)成又都是不同的。最近硏究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物具有個人特異 性，可根據(jù)腸道微生物組的測序來鑒定出_個人11。12腸道微生物的構(gòu)成與生理作用由于pH值、氧含量、營養(yǎng)物質(zhì)形式、宿主分泌以及黏膜的免疫組織等因素 的差異，微生物在人體腸道內(nèi)不同部位的分布有差異，結(jié)腸內(nèi)微生物的分布 密度最高,達(dá) 1011-1012CFU/mL12L 小腸 104-107 CFU/mL13,胃 102104CFU/mL14o微生物在腸道內(nèi)不同部位的構(gòu)成也不同

6、，胃內(nèi)微生 物多具有耐酸性，除已知的幽門螺桿菌外，采用16S rRNA對胃黏膜微生物 測序還發(fā)現(xiàn)有128個表型，主要來自5個門，推測其可能為胃內(nèi)常駐菌群14; 隨著氧含量和pH值等的改變，小腸內(nèi)的厭氧菌増多，結(jié)腸是腸道內(nèi)含厭氧菌 最多的部位，預(yù)估其可能包含800種微生物15。腸道微生物具有一定的組 成結(jié)構(gòu)。人體腸道微生物種類可達(dá)1 000種，但各種細(xì)菌的數(shù)量差別很大，在 健康人的腸道微生物中，擬桿菌門和厚壁菌門多于90%,其他較少的門類有 放線菌門、變性菌門等16。根據(jù)人體腸道微生物對機體的影響，將其分為三 大類：共生菌、條件致病菌和致病菌。共生菌形成的正常菌群，在維持腸道 微環(huán)境中起著重要的

7、作用，具有多種生理功能，主要表現(xiàn)在：（1 ）能夠促進 腸道黏膜血管生成，保護腸道黏膜；（2 ）刺激機體免疫系統(tǒng)發(fā)育；（3 ）促進 食物的消化吸收，合成對人體有益的維生素。若正常菌群結(jié)構(gòu)（種類、數(shù)量、 位置等）發(fā)生改變，則可能打破微環(huán)境平衡，引起疾病。1.3腸道微生物的檢測方法 傳統(tǒng)的細(xì)菌檢測方法依賴于細(xì)菌培養(yǎng)、生化鑒定以及基因測序，方法繁雜、 耗時長，且這種分離培養(yǎng)的方法僅可鑒定其中的1%,不能反應(yīng)腸道微生物的 真實情況17。隨舂分子生物技術(shù)的發(fā)展，熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization , FISH )、聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chai

8、n reaction, PCR )、變性梯度凝膠電泳(denatured gradient gel electrophoresis, DGGE)、逆轉(zhuǎn)錄PCR和基因芯片等技術(shù)被用于腸道菌群硏究，但這些方法 存在一定的局限性，如DGGE對DNA長度有要求一般在500 bp以下)且 通常僅顯示優(yōu)勢菌群，不能反映微生物的豐度情況18; FISH和基因芯片技 術(shù)通過探針來獲得微生物多樣性的信息，但都只能檢測已知的菌，不能檢測 未知的菌，且通過信號強弱判斷微生物的豐度不準(zhǔn)確19。無菌小鼠模型的建 立為研究腸道微生物的功能提供了重要的幫助，但并不能反映腸道微生物的 內(nèi)部構(gòu)成。近年來，新興的測序技術(shù)高通量測

9、序技術(shù)，可滿足1次對 幾十萬至幾百萬DNA分子測序的需求，且因其數(shù)字化信號、高數(shù)據(jù)通量、高 測序深度、高準(zhǔn)確性等特點，被廣泛應(yīng)用于腸道微生物的研究中，尤其是16S rRNA測序可以從菌株的水平鑒定微生物，能檢測出新的菌株，這大大推進了 人們對未知微生物的探索進程16。2腸道微生物與疾病2.1腸道微生物與代謝綜合征代謝綜合征指機體內(nèi)的碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等代謝發(fā)生異常而導(dǎo)致的 組代謝紊亂癥候群，包括向心性肥胖、胰島素抵抗、血脂異常和糖代謝異 常等，會増加糖尿病、心血管疾病以及癌癥的風(fēng)險。代謝綜合征的病因多歸 于遺傳易感性和生活習(xí)慣不良等，近些年對小鼠以及人類的硏究發(fā)現(xiàn)腸道微 生物是促進代謝綜

10、合征發(fā)生的重要原因之_ oVUAY-KUMAR等20發(fā)現(xiàn)Toll 樣受體5（ Toll-like receptor 5, TLR5,種廣泛分布于腸道黏膜的跨膜蛋白, 通過識別病原菌的鞭毛蛋白發(fā)揮固有免疫作用）缺少的小鼠（TLRKO1 ）易 出現(xiàn)胰島素抵抗、脂肪積累、高膽固醇血癥和高血糖等代謝綜合征的表現(xiàn)；將 具腸道微生物移植到野生型的無菌小鼠腸道中，發(fā)現(xiàn)后者也出現(xiàn)類似情況， 他們推測是TLR5基因的缺少導(dǎo)致小鼠表現(xiàn)出代謝綜合征。而ZHANG等21 最近的研究發(fā)現(xiàn),TLR5基因敲除的小鼠（TLRKO2 ）在正常飲食與高熱量飲 食2種情況下，代謝綜合征發(fā)生率與正常野生型小鼠一致，隨后，將TLRKO

11、2 模型小鼠的腸道微生物移植入野生型無菌小鼠中，后者并不會出現(xiàn)代謝綜合 征的表現(xiàn)，說明TLR5基因缺失并不會易發(fā)代謝綜合征，而是腸道微生物的改 變導(dǎo)致了小鼠易發(fā)代謝綜合征。肥胖在代謝綜合征中占重要地位，是許多疾病的共同病因。近年發(fā)現(xiàn)腸道微 生物是導(dǎo)致肥胖的一個獨立因素。許多實驗證實，無菌小鼠需要比正常小鼠 多攝入30%的能量才能維持體重，說明腸道微生物可以提高能量的攝入率。 隨后,BA CKHED等22發(fā)現(xiàn)腸道微生物確實可以影響脂肪儲存以及肥胖的 發(fā)生，即使在無菌小鼠攝入更多食物的前提下，正常小鼠的體脂含量仍然比 無菌小鼠高42%,對無菌小鼠進行腸道微生物移植2周后，其體脂可增加 60%,同時

12、也伴隨胰島素抵抗的增加、月旨肪細(xì)胞肥大以及血糖升高。這一點 在人體中也可得到證明,ALANG等23發(fā)現(xiàn)，一位艱難梭菌感染的婦女經(jīng)糞 便移植手術(shù)（供者為一位健康的超重者）治療后，其體重出現(xiàn)顯著增加。LEY 等24發(fā)現(xiàn)肥胖者腸道內(nèi)的微生物構(gòu)成與正常人存在差異，厚壁菌門數(shù)量相 對增多而擬桿菌門減少，擬桿菌門與厚壁菌門的數(shù)量比值下降。之后,LE CHATEUER等25對169位fl巴胖者和123位非肥胖者的腸道微生物進行測 序，發(fā)現(xiàn)B巴胖者的腸道微生物豐度以及多樣性減少。以上說明腸道微生物菌 群失調(diào)，可能導(dǎo)致機體對能量攝取的増多，促逬脂肪存儲從而發(fā)生肥胖。長期高脂肪、高熱量飲食等不良生活習(xí)慣會減少腸道

13、微生物的多樣性，從而 促進肥胖，具可能機制有：（1 ）抑制了腸道細(xì)胞表達(dá)血管生成素樣蛋白4（angiopoietin-like protein 4, ANGPTL4, 一種分泌型糖蛋日 可抑制循 環(huán)系統(tǒng)中脂蛋白脂酶的活性），導(dǎo)致血中甘油三酯不能被分解利用，從而促進 甘油三酯在脂肪細(xì)胞中儲存；（2 ）抑制5-腺嚓吟核苜酸依賴的蛋白激酶（adenosine 5-monophosphate-activated protein kinase, AMPK,表達(dá)于骨骼肌、肝、腦各種代謝相關(guān)的器官中，可在低氧、缺血、熱激和營養(yǎng) 缺乏時調(diào)節(jié)代謝）的釋放，下調(diào)線粒體內(nèi)脂肪酸的氧化利用、生酮作用以及 葡萄糖的攝取

14、，促逬膽固醇、甘油三酯的生成；（3 ）肥胖者腸道內(nèi)的擬桿菌 門與厚壁菌門的數(shù)量比值下降，造成短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid, SCFA,由腸道微生物代謝飲食中的纖維產(chǎn)生，主要為乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸 鹽）產(chǎn)生減少，抑制了游離脂肪酸受體3的激活，從而導(dǎo)致肝臟、骨骼肌對胰 島素的敏感性降低，而脂肪細(xì)胞對胰島素的敏感性升高，造成脂質(zhì)累積26。2.2腸道微生物與心血管疾病 近年來發(fā)現(xiàn)，心血管疾病的發(fā)生除了受傳統(tǒng)危險因素影響外，腸道微生物也 作為一種危險因素影響其發(fā)生。FAK等27用焦磷酸測序的方法，比較有粥樣 斑塊病理表現(xiàn)的患者斑塊內(nèi)的微生物和腸道的微生物，發(fā)現(xiàn)斑塊中的細(xì)菌與

15、腸道中的部分細(xì)菌一致，推測斑塊中的細(xì)菌可能來源于腸道。KARLSSON等 28對健康人群和有相關(guān)臨床癥狀的動脈粥樣硬化患者的腸道微生物進行基 因測序，發(fā)現(xiàn)患者組中柯林斯氏菌豐富，并且發(fā)現(xiàn)患者腸道中的細(xì)菌更易合 成肽聚糖，激活中性粒細(xì)胞以及促進促炎因子的釋放。PASINI等29對心力 衰竭患者的腸道微生物進行檢測，發(fā)現(xiàn)其腸道內(nèi)的細(xì)菌(尤其是革蘭陰性菌) 以及真菌(尤其是念珠菌屬)的量遠(yuǎn)超過正常人，腸道內(nèi)的滲透性増加，促進 了心力衰竭的進程。以上可說明腸道微生物可能促進或加快心血管疾病的發(fā) 生。腸道微生物在促進心血管疾病的發(fā)生上可能有以下幾個作用：(1 )腸道微生 物導(dǎo)致的代謝紊亂(肥胖、血脂異常

16、、胰島素抵抗等)是導(dǎo)致心血管疾病發(fā) 生的危險因素；(2 )腸道微生物釋放低水平的脂多糖(lipopolysaccharide, LPS),可引發(fā)低度炎癥，促進促炎因子的釋放，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，斑塊形 成、破裂以及血栓形成；(3 )腸道微生物的代謝產(chǎn)物氧化三甲胺 (trimethylamine oxide, TMAO )是心血管疾病發(fā)生的重要誘因。動脈粥樣硬化在心血管疾病中占重要地位，近年發(fā)現(xiàn)腸道微生物的代謝產(chǎn)物 TMAO與其密切相關(guān),WANG等30硏究發(fā)現(xiàn) 腸道微生物在TMAO的生成 中扮演重要角色，用H3標(biāo)記的卵磷脂喂養(yǎng)小鼠追蹤觀察后發(fā)現(xiàn)其血液中出 現(xiàn)大量H3標(biāo)記的TMAO,而實驗前服用大量

17、廣譜抗菌藥物的小鼠，其腸道 微生物受抑制，血中的TMAO遠(yuǎn)低于正常小鼠。富含卵磷脂、膽堿以及肉毒 堿的食物經(jīng)腸道微生物代謝后，生成三甲胺(trimethylamine, TMA, 一種有 惡臭味的無色氣體)，經(jīng)門靜脈入肝，在肝臟中經(jīng)黃素單氧化酶家族(flavin monooxygenase, FMO ),主要為FMO3 (活性最高)氧化成TMAO,血液 中升高的TMAO會增加心血管疾病的發(fā)生率31 。血液中的TMAO水平與 飲食、腸道微生物、FMO3的活性、性別以及遺傳等有關(guān)32。TMAO促進 動脈粥樣硬化發(fā)生的機制可能為：(1 ) TMAO抑制膽固醇逆轉(zhuǎn)錄31。 通過上調(diào)巨噬細(xì)胞CD36和清

18、道夫受體A1 ( scavenger recepter A1, SR-A1 )的表達(dá)，促進細(xì)胞攝取、累積膽固醇，促進泡沬細(xì)胞的形成；降低 肝臟中細(xì)胞色素 P450 ( cytochrome P450, CYP ) 7A1 和 CYP27A1 (參與 膽汁酸合成的酶)的表達(dá)以及膽汁酸的轉(zhuǎn)運蛋白，從而減少膽固醇的清除； TMAO會影響膽固醇的代謝，可能通過下調(diào)膽固醇的吸收靶點ABCG5/8和 NPC1L1降低腸道對膽固醇的吸收，但其對膽固醇逆轉(zhuǎn)運的抑制作用還未完 全清楚。(2)TMAO促進血管炎癥招募大量白細(xì)胞到內(nèi)皮細(xì)胞并激活白細(xì) M通過絲裂原活化激酶以及核酸因子-k B的信號通路促進血管炎癥發(fā)生

19、， 低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL )受體敲除的小鼠用膽堿喂養(yǎng), 發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)炎癥相關(guān)基因的表達(dá)高于正常伺料喂養(yǎng)的小鼠，當(dāng)小鼠體內(nèi)直接 快速注入TMAO時，也發(fā)現(xiàn)炎癥相關(guān)基因表達(dá)增加32。近期ZHU等33發(fā)現(xiàn)腸道微生物的代謝產(chǎn)物TMAO會増加血栓形成的風(fēng)險。 研究者對4 000多名受試者進行前瞻性的為期3年的血栓事件(心肌梗死、 腦卒中)隨訪，并統(tǒng)計了血液中TMAO含量與血栓發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性，結(jié)果 發(fā)現(xiàn)血栓發(fā)生風(fēng)險與TMAO呈劑量依賴的正相關(guān)關(guān)系。隨后動物硏究證實TMAO通過血小板激活劑（ADP、凝血酶和膠原蛋白）和三磷酸肌醇的信號 通路促進胞內(nèi)鈣庫釋放C

20、a2+,從而介導(dǎo)血小板的高反應(yīng)性，促進血小板的聚 集和黏附，進而加快凝血速度，增加血栓形成的風(fēng)險。而對無菌小鼠或服用廣 譜抗菌藥物的正常小鼠喂食膽堿，發(fā)現(xiàn)并不會產(chǎn)生TMAO導(dǎo)致的血栓事件， 說明腸道微生物促進了膽堿轉(zhuǎn)化為TMAO。通過16S rRNA測序?qū)︼嬍持心?堿豐富的小鼠的腸道微生物多樣性進行分析，與對照組相比，其腸道內(nèi)有3 個菌屬所占比例増加,5個菌屬減少，進一步對腸道微生物的蛋白組分析發(fā)現(xiàn) 増加的菌群其膽堿、TMA裂解酶的活性顯著升高。隨后，對腸道微生物移植, 發(fā)現(xiàn)TMAO的生成和血栓形成的可能性是可以傳遞的，也證實了動脈粥樣硬 化易感性也可以通過TMAO的生成在移植腸道微生物的供者

21、和受者之間傳 遞。2.3腸道微生物與癌癥健康人體腸道微生物、外界環(huán)境以及宿主的免疫情況三者處于動態(tài)平衡之中, 這種平衡有助于維持機體正常的免疫防御功能。當(dāng)這種平衡被打破時，就會 導(dǎo)致各種疾病，近年發(fā)現(xiàn)腸道微生物在癌癥的發(fā)生、發(fā)展上扮演重要角色。癌癥的發(fā)生和發(fā)展主要與致病菌株、腸道微生物的代謝產(chǎn)物以及由其引起的 慢性炎癥有關(guān)34。幽門螺桿菌是第1個國際癌癥研究機構(gòu)認(rèn)定的致癌細(xì)菌，近年發(fā)現(xiàn)腸道微生 物的某些菌株也會引起癌癥。黏附侵襲型的大腸埃希菌菌株NC101和產(chǎn)腸 毒素的脆弱擬桿菌在易感小鼠體內(nèi)會促進結(jié)直腸癌的發(fā)生，其可誘導(dǎo)腸上皮 細(xì)胞生成精胺氧化酶，促進活性氧簇(reactive oxygen

22、 species, ROS )的生 成，損傷DNA35。BONNET等36在結(jié)直腸癌患者的腸黏膜的組織中發(fā)現(xiàn) 大量致病的大腸埃希菌菌株11G5,其可能通過促逬炎癥以及釋放毒素導(dǎo)致 癌癥的發(fā)生。結(jié)直腸癌患者的癌組織中可見梭桿菌屬、解沒食子酸鏈球菌、 彎曲桿菌屬，其致癌性已在動物實驗中得到證實。腸道微生物也可能導(dǎo)致腸 外組織癌癥的發(fā)生，在小鼠實驗中，發(fā)現(xiàn)鼠科類的肝螺桿菌會增加乳腺癌和 肝癌的發(fā)生37。腸道微生物代謝飲食中含硫的物質(zhì)生成H2S,具對腸道細(xì)胞有毒性作用，會 抑制丁酸鹽的氧化，導(dǎo)致腸道屏障受損，從而使腸道內(nèi)大量微生物進入體內(nèi)； H2S也具有基因毒性，產(chǎn)生ROS損傷DNA。攝入大量蛋白質(zhì)，

23、會増加結(jié)腸 內(nèi)微生物對其代謝，芳香族氨基酸經(jīng)腸道微生物發(fā)酵，產(chǎn)生大量具有生物活 性的物質(zhì)，如苯乙酸、苯酚和。引噪等，這些含氮的化合物，尤其是N-亞硝基復(fù) 合物(N-nitroso compound, NOC ),可使DNA烷基化，從而導(dǎo)致基因突 變，易致癌，腸道微生物代謝產(chǎn)生的多胺類物質(zhì)通過分解代謝也可致癌。腸道 微生物的代謝產(chǎn)物膽汁酸促進腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生ROS和活性氮簇(reactive nitrogen species, RNS ),損傷DNAO對結(jié)直腸癌患者的硏究發(fā)現(xiàn)其糞便中 的膽汁酸濃度較高，給小鼠喂養(yǎng)次級脫氧膽汁酸，發(fā)現(xiàn)其短鏈脂肪酸的產(chǎn)量 減少，腸道屏障易受損傷35。長期的慢性炎癥是癌

24、癥的主要危險因素，腸道微生物可導(dǎo)致機體長期處于低 度炎癥的狀態(tài)。微生物的代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致細(xì)胞損傷，釋放促炎因子如白細(xì)胞 介素(interleukin, IL ) 6、腫瘤壞死因子等,促進炎癥以及腫瘤的發(fā)生；機 體免疫系統(tǒng)通過TLR識別微生物相關(guān)分子模式(microbe-associated molecular pattern, MAMP )識別腸道微生物，激活Th 17,增加促炎因子 IL-23等的釋放和減少抑制炎癥的因子IL-10等的表達(dá)，從而促進炎癥；炎癥 促進腸道屏障的損傷，腸道微生物穿過腸道黏膜改變定植部位，引起其他部 位炎癥。2.4腸道微生物與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(eumatoid arth

25、ritis, RA )RA是一種以炎性關(guān)節(jié)滑膜炎為主要表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，冥發(fā)病與 遺傳以及環(huán)境因素有關(guān)。腸道微生物在維持宿主免疫系統(tǒng)穩(wěn)定中發(fā)揮著重要 的作用，近期研究發(fā)現(xiàn),RA中異常的免疫應(yīng)答與腸道菌群失調(diào)有關(guān)38,某 些RA患者在用抗菌藥物治療后癥狀得到緩解。SCHER等39對紐約市區(qū)114例RA患者或健康居民的糞便樣本進行了檢測, 發(fā)現(xiàn)未接受治療的RA患者腸道中存在更多的昔氏菌，而擬桿菌門等減少，基 因測序發(fā)現(xiàn)晉氏菌基因組編碼了一種超氧化物還原酶和一種磷酸腺苜、硫酸 腺苜的還原酶，這2種基因可能通過增加普氏菌對宿主的活性氧類的抗性 并且可能通過產(chǎn)生氧化還原蛋白促進免疫炎癥反應(yīng)。而

26、CHEN等40近期對 RA患者研究并未發(fā)現(xiàn)具腸道內(nèi)的普氏菌増多，可能是由于這些患者已經(jīng)接受 了治療之故；采用16S rRNA測序?qū)颊吆徒】等说哪c道微生物逬行測序， 發(fā)現(xiàn)RA患者的腸道微生物豐度顯著減少，而且豐度減少的程度與病程長短 以及病情嚴(yán)重性呈正相關(guān)，相對于對照組，患者腸道內(nèi)原本數(shù)量較少的放線 菌門和柯林斯氏菌增多，而占主導(dǎo)地位的擬桿菌門減少；在動物模型和體夕卜 腸道上皮細(xì)胞相關(guān)菌的代謝研究中，發(fā)現(xiàn)柯林斯氏菌會増加腸道的滲透性， 機制可能為：（1）可以減少腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白ZO-1的表達(dá)，增加腸 道的通透性；（2 ）可以促進腸上皮細(xì)胞表達(dá)IL-17的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，以及趨 化因子CXC

27、L1和CXCL5的表達(dá)（已證實RA患者的CXCL1和CXCL5表達(dá) 増多）,從而招募大量中性粒細(xì)胞，并激活絲裂原活化激酶以及核酸因子-k B 的信號通路。腸道滲透性增高，從而導(dǎo)致微生物自身成分以及其代謝產(chǎn)物穿 過上皮進入固有層，與淋巴組織接觸，從而改變宿主腸道內(nèi)與腸道外的免疫 狀態(tài)。由此可見，腸道微生物菌群失調(diào)促進了 RA的發(fā)展，因此可通過調(diào)節(jié)腸 道微生物進行治療。MARIETTA等41發(fā)現(xiàn)晉氏菌屬的細(xì)菌（Prevotella histicola ）可以改善RA,他們采用動物實驗，從健康小鼠腸道中分離出一株 共生菌Prevotella histicola （ Prevotella histic

28、ola在腸道的自身免疫中發(fā)揮 作用），對RA易感的HLA-DQ8小鼠先用型膠原蛋白免疫，后采用 Prevotella histicola治療，發(fā)現(xiàn)相對于未用Prevotella histicola治療的小鼠, 治療的小鼠RA發(fā)病率顯著降低。其機制可能為：Prevotella histicola通過 増加抗微生物肽酶的表達(dá)以及腸上皮細(xì)胞緊密結(jié)合蛋白ZO-1和閉合蛋白的 表達(dá)，減少腸黏膜的滲透性，從而減少腸道微生物的裂解產(chǎn)物或代謝物穿過 上皮進入固有層，維持腸道的正常免疫。2.5腸道微生物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病近幾年對腸-腦軸研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，甚至導(dǎo)致疾 病。有研究發(fā)現(xiàn)基因、飲食等外界環(huán)境