撥開迷霧看“萬絡(luò)”

1、撥開迷霧看“萬絡(luò)” 專家評藥 2004年9月30日，對于國際制藥界巨頭之一的默沙東公司來說，是個黑色的日子。這一天，該公司研發(fā)的具有消炎止痛作用的藥萬絡(luò)（即羅非昔布），開始從醫(yī)院藥房里，從藥店貨柜中撤出。但是，今年2月，美國fda專家委員會召開聽證會，分別以31:1和17:15的投票結(jié)果同意繼續(xù)使用塞來昔布（西樂葆）和羅非昔布(萬絡(luò))。 這一去一回，說明了什么？藥學(xué)家、心內(nèi)科專家以及風(fēng)濕科專家又是如何看待這一事件的呢？我國醫(yī)務(wù)工作者，乃至整個醫(yī)藥界應(yīng)該從中得到什么啟示？ 事件回放 2004年8月25日召開的第20屆藥物流行病學(xué)和治療風(fēng)險處理國際會議上，萬絡(luò)被指大劑量服用可大大增加誘發(fā)心臟病和中

2、風(fēng)的發(fā)病幾率。 2004年9月30日，默沙東公司發(fā)表了收回萬絡(luò)的公開信。 2004年10月1日起，默沙東公司開始在全球范圍內(nèi)回收治療關(guān)節(jié)炎的環(huán)氧化酶2抑制劑萬絡(luò)。 隨后，國內(nèi)各大報刊爭相報道，同時發(fā)出有關(guān)“默沙東公司的萬絡(luò)被召回，相似的關(guān)節(jié)炎類藥物還安全嗎？”的質(zhì)疑。 2004年10月14日在北京召開的環(huán)氧化酶2抑制劑心血管論壇上，來自全國60多位風(fēng)濕免疫學(xué)、心血管、骨科、藥理學(xué)等相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域的專家，對近5年來使用環(huán)氧化酶2抑制劑的心血管安全性研究進行了交流和回顧。 2005年2月16日18日，經(jīng)過3天的聽證會，fda專家委員會對環(huán)氧化酶-2抑制劑的益處和風(fēng)險比進行了評估，并以311的投票結(jié)果

3、支持繼續(xù)使用塞萊昔布（西樂葆），而羅非昔布(萬絡(luò))的投票結(jié)果是1715。fda專家委員會一致肯定了環(huán)氧化酶2抑制劑的臨床價值，同時建議在環(huán)氧化酶-2抑制劑和傳統(tǒng)非類固醇類抗炎藥的說明書上添加具有心血管危險的警示。 藥理學(xué)家認為萬絡(luò)是把“雙刃劍” 中山大學(xué)藥學(xué)院教授 龍啟才 昔布類藥物雖然能強有力地消炎止痛，而又較少損傷腸胃和腎，但是，它們卻能增大心血管事件的危險性。 一項為期3年的“萬絡(luò)預(yù)防結(jié)腸直腸腺瘤息肉研究”，目的是為了觀察長期服用萬絡(luò)是否能預(yù)防家族性結(jié)腸直腸腺瘤息肉的發(fā)生。但是，患者在連續(xù)服用萬絡(luò)18個月后，卻發(fā)現(xiàn)發(fā)生心血管方面的危險性增加了，其中包括心臟病和中風(fēng)等嚴重疾病。在另外一項名

4、為“羅非昔布與萘普生治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的上消化道毒性的比較研究”中，醫(yī)生們觀察到，8076個患者中，長期服用萬絡(luò)50毫克(每天1次)，心肌梗塞的發(fā)生率為0.4；而長期服用萘普生500毫克(每天2次)，心肌梗塞的發(fā)生率僅為0.1。一項循證醫(yī)學(xué)的研究還表明服用萬絡(luò)1年，心肌梗塞的發(fā)生率為0.3 。 為什么昔布類抗炎藥物會使發(fā)生心血管事件的危險性增大呢？這是因為昔布類抗炎藥雖強有力地抑制了環(huán)氧化酶-2，減少了炎癥反應(yīng)，但卻相對地減弱了對環(huán)氧化酶-1的抑制作用，使保護性前列腺素和血栓素增加。這樣一來，雖減少了胃腸不良反應(yīng)，卻造成血小板聚集，形成血栓，增加了發(fā)生心血管事件的危險性。這就是為什么默沙東

5、公司要在全球范圍內(nèi)回收萬絡(luò)的原因。 萬絡(luò)的自動退出，給另一環(huán)氧化酶-2抑制藥西樂葆（塞萊昔布）讓出了更大的市場空間。然而，人們也提出疑問：服用西樂葆會不會出現(xiàn)同樣的問題呢？ 西樂葆雖然和萬絡(luò)同是昔布類藥物，但從抑制環(huán)氧化酶的藥性來看，兩藥存在著顯著的差別。萬絡(luò)對抑制環(huán)氧化酶-2的作用是環(huán)氧化酶-1的883倍，而西樂葆只有375倍。換句話說，萬絡(luò)的抗炎作用比西樂葆強。 那么，就心血管事件不良反應(yīng)的發(fā)生而言，西樂葆是不是另一個萬絡(luò)呢？2002年發(fā)表的一份名為“class”的西樂葆治療關(guān)節(jié)炎的長期安全性研究，初步證實了西樂葆的心血管安全性。但在2005年2月出版的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表的題為預(yù)防結(jié)腸

6、直腸腺瘤的臨床試驗中與塞萊昔布相關(guān)的心血管事件文章中，列舉了這樣一個事實：對2035名患者進行了2.83.1年心血管事件發(fā)生率跟蹤觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每天服用西樂葆400毫克（每天2次）的671個患者中有23個發(fā)生了心血管事件(包括心肌梗塞、中風(fēng)或心力衰竭)，發(fā)生率為3.4；每天服用西樂葆200毫克（每天2次）的發(fā)生率為2.3，而服用安慰劑的發(fā)生率為1.0。所以，從現(xiàn)有的臨床證據(jù)看來，只要是昔布類抗炎藥，不管是萬絡(luò)，還是西樂葆，或是伐地昔布，只要用久了，用量過大，都不可避免地會產(chǎn)生心血管不良反應(yīng)，也再次印證了“是藥三分毒”的道理。它們就像一把“雙刃劍”一樣，關(guān)鍵在于如何合理使用。 專家簡介： 龍啟

7、才現(xiàn)任中山大學(xué)臨床藥理基地副主任。長期從事藥理學(xué)和臨床藥理學(xué)的教學(xué)與科研工作。承擔和參與多項省級以上科研課題，發(fā)表論文數(shù)十篇，曾獲省級教學(xué)研究獎。 心血管專家進言對萬絡(luò)不必“因噎廢食” 第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院心內(nèi)科教授 劉光耀 最近，關(guān)于“萬絡(luò)事件”被各大媒體炒得沸沸揚揚。很多患者也來咨詢相關(guān)問題，為此，根據(jù)我科多年的臨床經(jīng)驗作以下的解答： 第一，風(fēng)濕性疾病急性炎癥期首選水溶性阿司匹林。 阿司匹林是一個老藥，雖然它具有胃腸道損害的危險，但是，在我們臨床中發(fā)現(xiàn)，急性期使用阿司匹林仍然是最佳選擇。雖然腸溶阿司匹林可減少胃腸道反應(yīng)，不過，我們認為，還是普通的水溶性阿司匹林在急性期減輕炎癥效果較好。 第

8、二，環(huán)氧化酶2抑制劑正確使用，副作用不大。 關(guān)于醫(yī)學(xué)上對服用萬絡(luò)會發(fā)生心血管事件危險的報告，也是以“長期、大劑量服用”為前提的。所以，臨床上我們使用環(huán)氧化酶2抑制劑，比如西樂葆，一般都在緩解期使用，劑量每次200毫克，每日1次，沒有發(fā)現(xiàn)有心血管事件發(fā)生。這說明，只要掌握正確劑量，是可以避免心血管事件發(fā)生的。 第三，發(fā)生心血管事件是多種因素共同作用的結(jié)果，簡單歸結(jié)為一種，是不科學(xué)的。 心血管事件的發(fā)生由多種原因引起，比如肥胖、冠心病等危險因素。我們可以看到，生活中有很多沒有服用環(huán)氧化酶2特異性抑制劑而發(fā)生的心血管事件，而且這個數(shù)量非常多。所以，我們不能簡單以是否服用環(huán)氧化酶2特異性抑制劑，來確定

9、其會不會發(fā)生心血管事件，但是，我們可以要求廠家在說明書上注明此類藥物有增加心血管的危險。 所以，作為一名心血管專家，我認為西樂葆、萬絡(luò)等環(huán)氧化酶2特異性抑制劑是可以使用的，關(guān)鍵是要掌握劑量和用藥時間，千萬不能“因噎廢食”，全盤否決。 專家簡介： 劉光耀 第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師，現(xiàn)任第三軍醫(yī)大學(xué)專家組成員。曾任全軍心血管領(lǐng)導(dǎo)小組成員，四川省、重慶市醫(yī)學(xué)會心血管內(nèi)科專委會委員。從事內(nèi)科心血管病專業(yè)臨床工作40余年，擅長各種心血管疾病特別是高血壓、冠心病及風(fēng)濕病的診治，主要從事高血壓發(fā)病機制的研究。公開發(fā)表學(xué)術(shù)論文26篇，參編專著4部。獲國家科技進步二等獎1項、軍隊科技

10、進步二等獎2項、軍隊醫(yī)療成果二等獎1項。 風(fēng)濕免疫專家呼吁正確認識“萬絡(luò)事件” 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任 張奉春 萬絡(luò)事件的直接原因是因為有研究證實：環(huán)氧化酶2抑制劑在長期、大劑量服用的情況下，會增加心血管事件的發(fā)生率。但是，我們不能就此否定環(huán)氧化酶2抑制劑在臨床中消炎止痛、減少胃腸道不良反應(yīng)的優(yōu)勢。 任何一個藥物都會有它的副作用，百年老藥阿司匹林就是一個典型的例子。從1829年首次從柳樹皮中純化出其活性成分水楊酸，到1899年乙酰水楊酸上市，命名為阿司匹林，如今已有百多年歷史，而且其年均銷量已達15千億片。但是，就是這樣一個銷量如此巨大、歷史悠久的藥物，卻有胃腸道損傷、肝腎

11、損害、皮疹、血細胞減少、心血管事件等等毒副作用。其中最為常見的是對胃腸道的損害，它可能造成患者出現(xiàn)消化不良、胃腸道黏膜糜爛、消化性潰瘍和出血，甚至因此危及生命。 雖然為了減少胃腸道副作用，人類也想到了不少對策，如用腸溶片、前體藥，或者改變給藥途徑，比如直腸給藥、餐后給藥等等。但這些方法都沒有從根本上解決阿司匹林類傳統(tǒng)非甾體藥物對胃腸道的不良反應(yīng)。 直到環(huán)氧化酶2理論的提出，人們對非甾體類抗炎藥的認識有了第二次質(zhì)的飛躍。1999年環(huán)氧化酶2特異性抑制劑賽萊昔布(西樂葆)、羅非昔布（萬洛）分別上市，使更多的關(guān)節(jié)炎患者和醫(yī)務(wù)工作者看到了希望。而且大量的臨床試驗證實：與傳統(tǒng)非甾體藥物相比，環(huán)氧化酶2特

12、異性抑制劑不僅具有相同的療效，而且沒有明顯的胃腸道或血小板功能的變化。當然，任何一個藥物都可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，環(huán)氧化酶2特異性抑制劑也不例外。后期臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這類藥物所造成的心腦血管意外的危險性較對照組高。不過，在我們看來，心腦血管事件多發(fā)生在一些本身存在著危險因素，又長期、大量服用環(huán)氧化酶2類藥物的患者中。 所以，不管是醫(yī)務(wù)工作者，還是廣大患者都應(yīng)該認識到：每一種藥物都有它的局限性，不能由于害怕出現(xiàn)毒副作用而鄙棄它，而應(yīng)該“揚長避短”，讓它更好地為我們服務(wù)。 但是，“萬絡(luò)事件”給很多盲目使用非甾體抗炎藥物的醫(yī)生和患者都敲響了警鐘。 “萬絡(luò)事件”給廣大風(fēng)濕免疫科醫(yī)生啟示 醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)藥物特性

13、、患者的具體情況、醫(yī)師用藥經(jīng)驗，在眾多的非甾體類藥物中挑選出適合具體患者的藥物。而不要認為越貴或越新推出藥物就一定越好。很多新的藥物，雖然在某些方面療效有一定優(yōu)勢，但由于用藥時間短，很多未知因素未被發(fā)現(xiàn)，因此在長期使用中還可能出現(xiàn)這樣那樣的問題。反而藥物使用時間越長的，被認識得越清楚。同時，不管是哪一種非甾體類藥物，都應(yīng)該嚴格掌握用量和使用時間，囑咐患者定期隨訪。 “萬絡(luò)事件”給所有關(guān)節(jié)炎患者的啟示 每一個患者，尤其是具有心血管疾病者，在向醫(yī)生訴說病史時，不能隱瞞病情，以協(xié)助醫(yī)生選擇適合的藥物，和確定合適的劑量和使用時間。在使用藥物時，一定要緊遵醫(yī)囑，定期隨訪。不要聽誰說某個新藥好，就自行服用

14、，這有可能帶來不可彌補的危害。 非甾體類藥物是全世界范圍內(nèi)使用最廣泛的一類處方藥，而我國可能是世界上使用非甾體類藥物最多的國家之一，但遺憾的是，我們并沒有對萬絡(luò)的不良反應(yīng)提出過質(zhì)疑，相反，萬絡(luò)卻是由它的生產(chǎn)者默沙東公司主動撤出市場的。雖然fda專家委員會最近一致肯定了環(huán)氧化酶-2抑制劑的臨床價值，同時建議在環(huán)氧化酶2抑制劑和傳統(tǒng)非類固醇類抗炎藥的說明書上，添加心血管危險的警示。但是，“萬絡(luò)事件”卻讓我國醫(yī)藥界深刻認識到，加強藥物上市后的繼續(xù)觀察，是勢在必行的。盡管我國對此已有嚴格規(guī)定，但由于種種原因，在我國目前執(zhí)行并不理想。希望能通過此次事件，提高醫(yī)生與患者的共識，加強對藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測，最

15、大限度地避免藥物對患者的損傷。 專家簡介： 張奉春 現(xiàn)任北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任，博士生導(dǎo)師，中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)會主任委員。 抗炎藥小檔案 萬絡(luò)是抗炎藥物的一種。抗炎藥有兩大類，一類是腎上腺皮質(zhì)激素，因它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖形與“甾”（音“災(zāi)”）字相似，故叫甾體抗炎藥；另一類是沒有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥，藥學(xué)上稱之為非甾體抗炎藥。羅非昔布（萬絡(luò)）、塞萊昔布（西樂葆）、阿司匹林、消炎痛、雙氯芬酸、布洛芬（芬必得）、萘普生、保泰松、炎痛喜康、美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利等等都是非甾體抗炎藥。 非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥可治療風(fēng)濕性疾病和慢性炎性關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，如各種關(guān)節(jié)炎、肩周炎、網(wǎng)球肘、腰肌勞損等。也可治

16、療局部或全身感染以及炎性疾病引起的發(fā)熱、組織腫脹和疼痛，如扁桃體炎、牙齦炎、牙周炎、呼吸道感染和泌尿系感染等等。臨床經(jīng)驗證明，在抗感染治療的同時，合用一種非甾體抗炎藥可促進病情改善和縮短病程。非甾體抗炎藥對痛性疾病，如手術(shù)后發(fā)熱和疼痛、癌性疼痛或神經(jīng)性疼痛、月經(jīng)痛等都有效，對運動引起的損傷如肌肉、肌腱、韌帶等的拉傷、扭傷、挫傷和撕裂傷等也有效。另外，長期服用小劑量阿司匹林，還可預(yù)防心和腦血管疾病患者出現(xiàn)閉塞性病變。 昔布類非甾體抗炎藥，消炎止痛的佼佼者 炎癥期，人體在環(huán)氧化酶的作用下產(chǎn)生前列腺素。在炎癥組織，前列腺素可引起紅、腫、熱、痛等炎癥反應(yīng)；另一方面，在胃腸黏膜，前列腺素的增加有保護胃腸

17、黏膜的作用。非甾體類抗炎藥主要通過抑制環(huán)氧化酶，來減少前列腺素生成，從而減輕炎癥反應(yīng)；但減少體內(nèi)前列腺素生成后，勢必可能損傷到胃腸黏膜。20世紀90年代以來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)促進前列腺素生成的環(huán)氧化酶有兩種亞型，一種是環(huán)氧化酶-1，是生理性酶，多分布于胃腸，可促進保護性前列腺素的產(chǎn)生，起到保護胃黏膜和調(diào)節(jié)血小板的聚集及腎血流量的作用，有益于人體；另一種是環(huán)氧化酶-2，是病理性酶，多分布在炎癥組織，在發(fā)炎、受傷、有腫瘤生長時量會增多。 傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥如阿司匹林，可同時抑制這兩種酶，故叫“非傾向性環(huán)氧化酶抑制藥”。 另一類叫“環(huán)氧化酶-2傾向性抑制藥”，它包括美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依托度酸等。在常規(guī)劑量時，