薄荷醇對葛根素體外滲透動力學(xué)的影響

1、薄荷醇對葛根素體外滲透動力學(xué)的影響 摘要 目的：研究薄荷醇對葛根素體外滲透動力學(xué)的影響。方法：以裸鼠皮膚為實驗皮膚，研究薄荷醇及薄荷醇與其他透皮吸收促進劑復(fù)合應(yīng)用時葛根素的透皮速率常數(shù)。結(jié)果：不同濃度薄荷醇均可以促進葛根素透皮吸收，與氮酮、丙二醇復(fù)合應(yīng)用透皮效果更好。結(jié)論：選擇理想透皮吸收促進劑可促進葛根素透皮吸收，為葛根素經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研制提供理論依據(jù)。 關(guān)鍵詞 葛根素；薄荷醇；經(jīng)皮給藥 中圖分類號r969.1文獻標(biāo)識碼a文章編號1673-7210（2007）06（c）-184-02 葛根素是從中藥葛根中提取分離得到的一種異黃酮成分，臨床上用于治療心絞痛和心肌梗死，療效確切。但葛根素口服吸收

2、差，大部分從糞便排出，注射后體內(nèi)分布廣，消除快。若將其制成透皮吸收制劑，可避免口服、注射之弊病，為葛根素的臨床應(yīng)用提供一個新的用藥劑型。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（tdd）可以繞過肝臟的首過效應(yīng)及胃腸道的破壞，維持穩(wěn)定、持久的血藥濃度，提供可預(yù)定的和較長的作用時間，降低藥物毒性和副作用，提高療效，減少給藥次數(shù)1。在透皮給藥系統(tǒng)的研究中，透皮吸收促進劑的應(yīng)用可以促進足夠量藥物滲透皮膚進入體內(nèi)以達到有效的血藥濃度。本文以v-c擴散池為實驗工具，研究了不同濃度薄荷醇及薄荷醇與其他透皮吸收促進劑配伍應(yīng)用對葛根素體外滲透裸鼠皮膚動力學(xué)的影響。 1 材料與方法 11 試劑與器材 葛根素（杭州天香化學(xué)有限公司提供，批號2

3、0050301，純度98.0）；葛根素對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號752-200108）；薄荷醇（上海香料廠；無水乙醇(分析純，天津四友生物醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司)，氮酮（藥用,廣州化工助劑廠），丙二醇（分析純,廣州化工助劑廠）。甲醇為色譜純，其余為分析純。 valia chien雙室擴散池(中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所)；超級恒溫器(上海市實驗儀器廠)；78-1磁力攪拌器(上海南匯電訊器材廠)；高效液相色譜儀(hp1100型)。 12 實驗動物 裸鼠，體重(202)g，由南方醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供（合格證批號2005a007）。 1.3 方法 1.3.1 皮膚滲透液中葛根素的測定 1.3

4、.1.1色譜條件： 色譜柱： c18(5 m)（4 mm250 mm）；流動相：甲醇-水（體積比為3070）；流速：0.8 ml/min； 柱溫：室溫；檢測器：250 nm（uv-vis分光光度計）。 1.3.1.2 溶液的制備：精密稱取葛根素對照品適量，置量瓶中，加25%乙醇溶解，并加至刻度，搖勻，即得對照品溶液(0.5 mg/ml)。精密量取皮膚滲透液1 ml于量瓶中，用25%乙醇加至刻度，搖勻；精密量取10 ml置100 ml量瓶中，加25%乙醇至刻度，搖勻，以0.45 m微孔濾膜濾過，即得供試品溶液。按2.2.2方法項下，以空白生理水為供試藥液，取12 h的皮膚滲透液為陰性對照溶液。

5、1.3.1.3干擾性考察：分別吸取供試品液、陰性對照溶液、對照品溶液各10 l，注入液相色譜儀。 1.3.1.4 線性關(guān)系的考察：分別精密吸取葛根素對照品溶液1、2、3、5、8、10 ml，置50 ml量瓶中，加25%乙醇至刻度，搖勻，各進樣20 l，測定峰面積值。 1.3.1.5精密度試驗：精密吸取供試品溶液20 l，注入高效液相色譜儀，重復(fù)5次，測定峰面積。 1.3.1.6穩(wěn)定性試驗：精密吸取同一供試品溶液，分別于0、2、4、6、8、10 h測定峰面積。 1.3.1.7重現(xiàn)性試驗：取同一批樣品5份，制備供試品溶液，進樣測定。 1.3.1.8加標(biāo)回收試驗：精密吸取樣品0.5 ml，共6份，分

6、別精密加入葛根素對照品溶液適量，按供試品溶液的制備方法操作。精密吸取20 l，進樣高效液相色譜儀，依法測定。 1.3.2透皮吸收試驗 1.3.2.1 離體皮膚的制備：將裸鼠脫頸處死，取腹部皮膚，去掉皮下脂肪，用生理鹽水洗凈，浸泡，置冰箱中冷藏備用。 1.3.2.2透皮試驗方法2：將處理好的皮膚置于-c擴散池結(jié)合處，使角質(zhì)層面向供給池，用彈簧夾固定。在供給池中加入供試藥液，接收池中加入生理鹽水，恒速電磁攪拌，擴散池夾層水浴溫度保持在(370.5)。在預(yù)定的時間（0、2、4、6、8、 10、12 h）從接收池取樣1 ml，并隨即補充等量的生理鹽水，用hplc測定樣品濃度，以累積滲透量對時間t作圖，

7、藥物滲透達到穩(wěn)態(tài)后，其中直線部分的斜率為藥物的透皮速率，即穩(wěn)態(tài)滲透速率(jss)，藥物的滲透系數(shù)(kp)可從公式kp=jss/c算出，其中c為供給池的藥物濃度3。 2 結(jié)果 2.1皮膚滲透液中葛根素的測定 2.1.1 色譜條件理論板數(shù)按葛根素峰計算應(yīng)不低于2 000。 2.1.2干擾性考察在葛根素峰對應(yīng)的保留時間處無干擾雜質(zhì)峰。色譜行為見圖1。 2.1.3線性關(guān)系的考察以葛根素的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，峰面積值為縱坐標(biāo)作圖得一直線，其回歸方程為y=33.154x+8.750，r=0.999 9。表明葛根素在0.252.50 g與峰面積呈良好的線性關(guān)系。 2.1.4 精密度試驗葛根素峰面積的rsd為0

8、.87%。 2.1.5穩(wěn)定性試驗 葛根素峰面積的rsd為0.90%。結(jié)果表明供試品溶液在10 h內(nèi)基本穩(wěn)定。 2.1.6重現(xiàn)性試驗葛根素峰面積的rsd=0.71%。 2.1.7加樣回收試驗（表1）。 2.2透皮吸收試驗 配制成含不同濃度薄荷醇及與薄荷醇其他透皮吸收促進劑的葛根素溶液：液：不加任何促透劑(含0%薄荷醇)；液：含0. 5%薄荷醇；液：含1%薄荷醇；液：含2%薄荷醇；液：含3%薄荷醇；f液：含3%丙二醇；g液：含2%薄荷醇+3%丙二醇；h液：2%氮酮；i液：2%氮酮2%薄荷醇。按2.2所述實驗方法進行實驗，計算每樣品的滲透系數(shù)，結(jié)果見表2。 3 討論 經(jīng)皮給藥制劑的研究中，如何確保足

9、夠量的藥物透過皮膚進入體內(nèi)以達到有效的血藥濃度是關(guān)鍵。促進藥物透皮吸收的方法很多，其中選擇理想的透皮吸收促進劑較為常用。薄荷醇為薄荷提取物，無毒性，純天然，價格低廉，促透效果良好，對某些藥物的促透作用甚至強于氮酮3，與其他中藥成分共同組方，易被人們所接受。其機制是通過改變皮膚角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)來促進藥物吸收4。本文研究結(jié)果表明薄荷醇可以促進葛根素的透皮吸收，其濃度為3時促透效果最好。透皮吸收促進劑單獨使用有時效果不佳，復(fù)合應(yīng)用效果較為理想。本文研究表明薄荷醇與氮酮或丙二醇復(fù)合應(yīng)用使藥物易于透皮吸收，其機制可能是該復(fù)合系統(tǒng)既能改善藥物的非極性通道，又能使皮膚的角質(zhì)層結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。 本研究結(jié)果為葛根素經(jīng)皮給藥制劑的研究提供了理論依據(jù)。 參考文獻 1劉強,呂志平.中藥經(jīng)皮給藥制劑的研究進展及發(fā)展趨勢j.中醫(yī)外治雜志,2004,13(1):31-33. 2沈琦,胡晉紅,徐蓮英.肉桂等3種揮發(fā)油對苯甲酸透皮吸收的影響j.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2004,21(4):197. 3王暉,許衛(wèi)銘,王宗銳.薄荷醇與月桂氮卓酮促透作用的比較j. 中國醫(yī)