控緩釋制劑的生物利用度試驗(yàn)_★緩釋與控釋制劑的生物利用度

1、緩釋制劑的設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)與應(yīng)用緩釋制劑的設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)與應(yīng)用 蔣學(xué)華蔣學(xué)華 四川大學(xué)華西藥學(xué)院四川大學(xué)華西藥學(xué)院 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 引引 言言 藥物制劑的發(fā)展藥物制劑的發(fā)展 第一代：膏、丹、丸、散第一代：膏、丹、丸、散 第二代：片劑、膠囊、注射劑第二代：片劑、膠囊、注射劑 第三代：緩釋劑型第三代：緩釋劑型 第四代：靶向藥物傳輸系統(tǒng)第四代：靶向藥物傳輸系統(tǒng) 第五代：應(yīng)答式藥物傳輸系統(tǒng)第五代：應(yīng)答式藥物傳輸系統(tǒng) 第六代：基因治療傳輸系統(tǒng)第六代：基因治療傳輸系統(tǒng) 藥物傳輸系統(tǒng)（藥物傳輸系統(tǒng)（drug delivery system,DDS）是通過(guò)制劑技術(shù)影響藥物是通過(guò)制劑技術(shù)影響

2、藥物 體內(nèi)過(guò)程，滿足臨床用藥要求的給藥形式。體內(nèi)過(guò)程，滿足臨床用藥要求的給藥形式。 DDS 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 藥物傳輸系統(tǒng)發(fā)展藥物傳輸系統(tǒng)發(fā)展 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 引引 言言 中國(guó)藥典（中國(guó)藥典（2012010 0年版）定義：年版）定義： 緩釋制劑緩釋制劑系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地 非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑 減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能

3、顯著增加患者的 依從性的制劑。依從性的制劑。 控釋制劑控釋制劑（系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩 慢地恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制慢地恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制 劑減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制 劑更加平穩(wěn)，且能顯著地增加患者依從性的制劑。劑更加平穩(wěn)，且能顯著地增加患者依從性的制劑。 控、緩釋制劑的主要區(qū)別在于緩釋制劑是按時(shí)間變化先多后少的控、緩釋制劑的主要區(qū)別在于緩釋制劑是按時(shí)間變化先多后少的 非恒速釋放，而控釋制劑是按非恒速釋

4、放，而控釋制劑是按0 0級(jí)速率規(guī)律釋放，即其釋藥是不受級(jí)速率規(guī)律釋放，即其釋藥是不受 時(shí)間影響的恒速釋放，可以得到更為平穩(wěn)的血藥濃度，峰谷波動(dòng)更時(shí)間影響的恒速釋放，可以得到更為平穩(wěn)的血藥濃度，峰谷波動(dòng)更 小，直至基本吸收完全。小，直至基本吸收完全。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 引引 言言 文獻(xiàn)中常見(jiàn)文獻(xiàn)中常見(jiàn)controlled、sustained- release，但，但 USP（美國(guó)藥典），（美國(guó)藥典），EP（歐洲藥典）對(duì)緩控釋?zhuān)W洲藥典）對(duì)緩控釋 制劑無(wú)嚴(yán)格區(qū)分，美國(guó)制劑無(wú)嚴(yán)格區(qū)分，美國(guó)FDA和和USP將其統(tǒng)稱(chēng)為將其統(tǒng)稱(chēng)為 extended-release。 臨床藥學(xué)與

5、藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 引引 言言 在在2006年以前，國(guó)內(nèi)將緩釋和控釋制劑分別命名，目前統(tǒng)一稱(chēng)為緩釋制年以前，國(guó)內(nèi)將緩釋和控釋制劑分別命名，目前統(tǒng)一稱(chēng)為緩釋制 劑。劑。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩控釋制劑的臨床意義緩控釋制劑的臨床意義 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 按制備方法，緩釋制劑可以分為按制備方法，緩釋制劑可以分為： u 骨架型骨架型 是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過(guò)壓制或融合等特定工藝制成的固體制是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過(guò)壓制或融合等特定工藝制成的固體制 劑。按骨架材料的不同分為：劑。按骨架材料的不同分為： 不溶

6、性骨架片不溶性骨架片 蠟質(zhì)骨架片蠟質(zhì)骨架片 親水凝膠骨架片（親水凝膠骨架材料羥丙甲纖維素（親水凝膠骨架片（親水凝膠骨架材料羥丙甲纖維素（HPMC）是使用最廣泛的骨架材料）是使用最廣泛的骨架材料） u 膜控型膜控型 是指通過(guò)包衣膜來(lái)控制和調(diào)節(jié)藥物釋放速率和行為的一類(lèi)釋藥系統(tǒng)。是指通過(guò)包衣膜來(lái)控制和調(diào)節(jié)藥物釋放速率和行為的一類(lèi)釋藥系統(tǒng)。 包衣片包衣片 包衣小丸包衣小丸 u 滲透泵型滲透泵型 滲透泵型緩釋制劑是以滲透壓作為釋藥動(dòng)力，以零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)為特征的一種釋藥滲透泵型緩釋制劑是以滲透壓作為釋藥動(dòng)力，以零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)為特征的一種釋藥 系統(tǒng)。按結(jié)構(gòu)分為：系統(tǒng)。按結(jié)構(gòu)分為： 單芯滲透泵片（單芯滲透泵片

7、（Unitary-core osmotic pumps） 多芯滲透泵片多芯滲透泵片 （Multilayer-core osmotic pumps） 膠囊型滲透泵（膠囊型滲透泵（Capsule-based osmotic pumps） 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)與應(yīng)用緩釋制劑設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)與應(yīng)用 l1 1、緩釋制劑的設(shè)計(jì)、緩釋制劑的設(shè)計(jì) l2 2、緩釋制劑的釋放度評(píng)價(jià)、緩釋制劑的釋放度評(píng)價(jià) l3 3、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià) l4 4、緩釋制劑臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)、緩釋制劑臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià) l5 5、緩釋制劑的生物利用度評(píng)價(jià)、緩釋制劑的生物

8、利用度評(píng)價(jià) l6 6、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià) l7 7、緩釋制劑的應(yīng)用、緩釋制劑的應(yīng)用 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 1 1、緩釋制劑的設(shè)計(jì)緩釋制劑的設(shè)計(jì) 1.1緩釋制劑設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)緩釋制劑設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ) 藥物藥物t 1/2與緩釋制劑的設(shè)計(jì)與緩釋制劑的設(shè)計(jì) 生物利用度問(wèn)題生物利用度問(wèn)題 血藥濃度波動(dòng)問(wèn)題血藥濃度波動(dòng)問(wèn)題 1.2 緩釋制劑設(shè)計(jì)的生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)緩釋制劑設(shè)計(jì)的生物藥劑學(xué)基礎(chǔ) 消化道運(yùn)動(dòng)與緩釋制劑的設(shè)計(jì)消化道運(yùn)動(dòng)與緩釋制劑的設(shè)計(jì) 藥物吸收部位與緩釋制劑的設(shè)計(jì)藥物吸收部位與緩釋制劑的設(shè)計(jì) 藥物吸收速度與緩釋制劑的設(shè)計(jì)藥物吸收速度與緩釋

9、制劑的設(shè)計(jì) 1.3 劑量設(shè)計(jì)劑量設(shè)計(jì) 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系華西藥學(xué)院華西藥學(xué)院 臨床藥學(xué)研究中心臨床藥學(xué)研究中心 1.11.1緩釋制劑設(shè)計(jì)的緩釋制劑設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ) 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 B C A Cmax Tmax 1.11.1緩釋制劑設(shè)計(jì)的緩釋制劑設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ) 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 1.11.1緩釋制劑設(shè)計(jì)的緩釋制劑設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ) 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 1.11.1緩釋制劑設(shè)計(jì)的緩釋制劑設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ) Css =K0 / KV 臨床藥學(xué)與藥事管理

10、學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 1.11.1 緩釋制劑設(shè)計(jì)的緩釋制劑設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ) Ds kr Xa ka X k Fig Pharmacokinetics model for type I extended-release preparation ReleaseAbsorption Elimination 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 藥物藥物t 1/2與緩釋制劑的設(shè)計(jì)與緩釋制劑的設(shè)計(jì) 盡管在緩釋制劑開(kāi)發(fā)研究中，硝酸甘油半衰期很短，也盡管在緩釋制劑開(kāi)發(fā)研究中，硝酸甘油半衰期很短，也 可制成每片可制成每片2.6mg的控釋片；而安定半衰期長(zhǎng)達(dá)的控釋片；而安定半衰期長(zhǎng)達(dá)32

11、h， USP也收載有緩釋制劑產(chǎn)品；卡馬西平（也收載有緩釋制劑產(chǎn)品；卡馬西平（t1/2 =36h）、非）、非 洛地平（洛地平（t1/2 =22h）等半衰期長(zhǎng)的藥物也做成了緩釋制劑。）等半衰期長(zhǎng)的藥物也做成了緩釋制劑。 通常，通常，t t1/2 1/2很短如 很短如1h1h，或很長(zhǎng)如，或很長(zhǎng)如24h24h的藥物不適宜制的藥物不適宜制 備緩釋制劑。備緩釋制劑。 1.11.1 緩釋制劑設(shè)計(jì)的緩釋制劑設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ) 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑的生物利用度問(wèn)題緩釋制劑的生物利用度問(wèn)題 緩釋制劑中藥物被吸收的限速步驟應(yīng)是藥物的釋放，而不是藥物的透緩釋制劑中藥物被吸收的

12、限速步驟應(yīng)是藥物的釋放，而不是藥物的透 膜過(guò)程。因此，與釋藥速率相比，藥物的吸收速率應(yīng)該快得多，即：膜過(guò)程。因此，與釋藥速率相比，藥物的吸收速率應(yīng)該快得多，即： Ka Ka KrKr。 對(duì)于一些吸收很快的藥物（對(duì)于一些吸收很快的藥物（Ka Ka 0.25h0.25h-1 -1），如果緩釋制劑的 ），如果緩釋制劑的KrKr在在 0.170.25 h 1之間，則可有適宜的生物利用度；而之間，則可有適宜的生物利用度；而Kr Kr 0.17h0.17h-1 -1 ，則生 ，則生 物利用度將很差。對(duì)于吸收慢的藥物（物利用度將很差。對(duì)于吸收慢的藥物（Kr Kr KaKa ），則難于制備生物利），則難于制備

13、生物利 用度高的緩釋制劑。用度高的緩釋制劑。 保證藥物制劑具有適宜的生物利用度是口服緩釋制劑研制的條保證藥物制劑具有適宜的生物利用度是口服緩釋制劑研制的條 件之一，也是不易達(dá)到的難點(diǎn)之一。件之一，也是不易達(dá)到的難點(diǎn)之一。 1.11.1 緩釋制劑設(shè)計(jì)的緩釋制劑設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ) 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑的血藥濃度波動(dòng)問(wèn)題緩釋制劑的血藥濃度波動(dòng)問(wèn)題 l普通制劑的血藥濃度波動(dòng)是通過(guò)將日劑量分為多次給予普通制劑的血藥濃度波動(dòng)是通過(guò)將日劑量分為多次給予 的方法解決。的方法解決。 l緩釋制劑的血藥濃度波動(dòng)是通過(guò)藥物釋放速度的控制來(lái)緩釋制劑的血藥濃度波動(dòng)是通過(guò)藥物釋放速

14、度的控制來(lái) 控制吸收速度與藥物體內(nèi)消除速度達(dá)到近似平衡的方法控制吸收速度與藥物體內(nèi)消除速度達(dá)到近似平衡的方法 解決。解決。 l在保證充分吸收的基礎(chǔ)上，保證血藥濃度波動(dòng)小是緩釋在保證充分吸收的基礎(chǔ)上，保證血藥濃度波動(dòng)小是緩釋 制劑設(shè)計(jì)的關(guān)鍵所在，也是難點(diǎn)之一制劑設(shè)計(jì)的關(guān)鍵所在，也是難點(diǎn)之一 1.11.1 緩釋制劑設(shè)計(jì)的緩釋制劑設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ) 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 消化道運(yùn)動(dòng)與緩釋制劑的設(shè)計(jì)消化道運(yùn)動(dòng)與緩釋制劑的設(shè)計(jì) 胃以全胃性的慢緊張性胃以全胃性的慢緊張性收縮收縮和以波形向前推進(jìn)的和以波形向前推進(jìn)的蠕動(dòng)蠕動(dòng)兩種運(yùn)動(dòng)方兩種運(yùn)動(dòng)方 式，使胃內(nèi)容物向幽門(mén)方向推進(jìn)。式

15、，使胃內(nèi)容物向幽門(mén)方向推進(jìn)。 通常，藥物口服后在胃內(nèi)滯留通常，藥物口服后在胃內(nèi)滯留0.53h。 小腸以節(jié)律性分節(jié)運(yùn)動(dòng)、蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)和粘膜與絨毛的運(yùn)動(dòng)三種運(yùn)動(dòng)小腸以節(jié)律性分節(jié)運(yùn)動(dòng)、蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)和粘膜與絨毛的運(yùn)動(dòng)三種運(yùn)動(dòng) 方式方式使腸內(nèi)容物向大腸方向推進(jìn)。使腸內(nèi)容物向大腸方向推進(jìn)。從十二指腸、空腸到回腸，內(nèi)容從十二指腸、空腸到回腸，內(nèi)容 物通過(guò)的速度依次減慢。物通過(guò)的速度依次減慢。 通常，藥物口服后在小腸通過(guò)的時(shí)間約通常，藥物口服后在小腸通過(guò)的時(shí)間約610h。 進(jìn)入消化道的藥物處于運(yùn)動(dòng)的狀態(tài)是口服緩釋制劑設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮進(jìn)入消化道的藥物處于運(yùn)動(dòng)的狀態(tài)是口服緩釋制劑設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮 的問(wèn)題之一。的問(wèn)題之一。 1

16、.1.2 2 緩釋制劑設(shè)計(jì)的緩釋制劑設(shè)計(jì)的生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)生物藥劑學(xué)基礎(chǔ) 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 藥物吸收部位與緩釋制劑的設(shè)計(jì)藥物吸收部位與緩釋制劑的設(shè)計(jì) l胃滯留制劑胃滯留制劑 l腸黏附制劑腸黏附制劑 l l消化道長(zhǎng)約消化道長(zhǎng)約25英尺英尺(7.62米米)，藥物在其中不同部位的吸，藥物在其中不同部位的吸 收狀況與停留時(shí)間將影響藥物的生物利用度。藥物吸收收狀況與停留時(shí)間將影響藥物的生物利用度。藥物吸收 具有廣泛的部位是口服緩釋制劑應(yīng)用的條件之一。具有廣泛的部位是口服緩釋制劑應(yīng)用的條件之一。 l例：例：* * * *在在胃內(nèi)吸收，設(shè)計(jì)胃內(nèi)吸收，設(shè)計(jì)為為2424小時(shí)給藥一次的緩

17、釋藥小時(shí)給藥一次的緩釋藥 制劑時(shí)，生物利用度低。此時(shí)，需采用胃內(nèi)滯留技術(shù)以制劑時(shí)，生物利用度低。此時(shí)，需采用胃內(nèi)滯留技術(shù)以 保證在吸收部位的藥物釋放。保證在吸收部位的藥物釋放。 1.1.2 2 緩釋制劑設(shè)計(jì)的緩釋制劑設(shè)計(jì)的生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)生物藥劑學(xué)基礎(chǔ) 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 藥物吸收速度與緩釋制劑的設(shè)計(jì)藥物吸收速度與緩釋制劑的設(shè)計(jì) l通常，藥物口服后在胃內(nèi)滯留通常，藥物口服后在胃內(nèi)滯留0.53h；在小腸通過(guò)的時(shí)；在小腸通過(guò)的時(shí) 間約間約610h；結(jié)腸運(yùn)行時(shí)間約；結(jié)腸運(yùn)行時(shí)間約1-60h 不等。藥物制劑在消不等。藥物制劑在消 化道中平均運(yùn)行時(shí)間約為化道中平均運(yùn)行時(shí)間約為24

18、h。 l若藥物在小腸吸收，則緩釋制劑應(yīng)在給藥后若藥物在小腸吸收，則緩釋制劑應(yīng)在給藥后912h內(nèi)被吸內(nèi)被吸 收。假設(shè)緩釋制劑在收。假設(shè)緩釋制劑在912h內(nèi)應(yīng)吸收給藥劑量的內(nèi)應(yīng)吸收給藥劑量的80 95，則它的吸收半衰期約為，則它的吸收半衰期約為34 h，即吸收速率常數(shù)在，即吸收速率常數(shù)在 0.170.25 h -1。 進(jìn)入消化道的藥物被吸收的速度與制劑中藥物的釋放速度進(jìn)入消化道的藥物被吸收的速度與制劑中藥物的釋放速度 相匹配是口服緩釋制劑設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮的問(wèn)題之一。相匹配是口服緩釋制劑設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮的問(wèn)題之一。 1.1.2 2 緩釋制劑設(shè)計(jì)的緩釋制劑設(shè)計(jì)的生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)生物藥劑學(xué)基礎(chǔ) 臨床藥學(xué)與藥事

19、管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 1.3 緩釋制劑的劑量設(shè)計(jì)緩釋制劑的劑量設(shè)計(jì) 緩釋制劑的劑量，一般根據(jù)普通制劑的劑量決定。如緩釋制劑的劑量，一般根據(jù)普通制劑的劑量決定。如 普通制劑一天給藥四次，每次普通制劑一天給藥四次，每次50mg50mg，制成一天給藥二次，制成一天給藥二次 的緩釋制劑，一般每次劑量為的緩釋制劑，一般每次劑量為100mg100mg。 如欲得到理想的血藥濃度時(shí)間曲線，緩釋制劑的劑量如欲得到理想的血藥濃度時(shí)間曲線，緩釋制劑的劑量 應(yīng)該應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，根據(jù)需要的治療血藥濃度和應(yīng)該應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，根據(jù)需要的治療血藥濃度和 給藥間隔設(shè)計(jì)。給藥間隔設(shè)計(jì)。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨

20、床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)與應(yīng)用緩釋制劑設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)與應(yīng)用 l1 1、緩釋制劑的設(shè)計(jì)原理、緩釋制劑的設(shè)計(jì)原理 l2 2、緩釋制劑的釋放度評(píng)價(jià)、緩釋制劑的釋放度評(píng)價(jià) l3 3、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià) l4 4、緩釋制劑臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)、緩釋制劑臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià) l5 5、緩釋制劑的生物利用度評(píng)價(jià)、緩釋制劑的生物利用度評(píng)價(jià) l6 6、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià) l7 7、緩釋制劑的應(yīng)用、緩釋制劑的應(yīng)用 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 2、緩釋制劑的釋放度評(píng)價(jià)、緩釋制劑的釋放度評(píng)價(jià) l2.1 釋放度的定義釋放度的定義

21、l2.2 釋放度測(cè)定結(jié)果的影響因素釋放度測(cè)定結(jié)果的影響因素 l2.3 釋放度測(cè)定的一般要求釋放度測(cè)定的一般要求 l2.3 釋放度的均一性與重現(xiàn)性釋放度的均一性與重現(xiàn)性 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 2.1 釋放度的定義釋放度的定義 釋放度釋放度是指口服藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑是指口服藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑 及透皮貼劑在規(guī)定溶劑中釋放的速度和程度。及透皮貼劑在規(guī)定溶劑中釋放的速度和程度。 釋放度是一種模擬口服緩釋制劑在胃腸道中崩解、釋放釋放度是一種模擬口服緩釋制劑在胃腸道中崩解、釋放 的體外試驗(yàn)方法，是評(píng)價(jià)口服緩釋制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。的體外試驗(yàn)方法，是評(píng)價(jià)口

22、服緩釋制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 2.2 釋放度測(cè)定結(jié)果的影響因素釋放度測(cè)定結(jié)果的影響因素 l試驗(yàn)因素試驗(yàn)因素 釋放介質(zhì)的種類(lèi)；釋放介質(zhì)的種類(lèi)； 釋放介質(zhì)的量與測(cè)定中的揮發(fā)；釋放介質(zhì)的量與測(cè)定中的揮發(fā)； 攪拌條件；攪拌條件； 溫度；溫度； 取樣位置與取樣時(shí)間；取樣位置與取樣時(shí)間； 溶入介質(zhì)的氣體的去除；溶入介質(zhì)的氣體的去除； 釋放液的過(guò)濾與濾膜的吸附；釋放液的過(guò)濾與濾膜的吸附； 釋放介質(zhì)中藥物濃度的測(cè)定方法；釋放介質(zhì)中藥物濃度的測(cè)定方法； l產(chǎn)品因素產(chǎn)品因素 輔料和膠囊殼干擾輔料和膠囊殼干擾 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 2.2 釋放度測(cè)

23、定結(jié)果的影響因素釋放度測(cè)定結(jié)果的影響因素 如：釋放介質(zhì)的量如：釋放介質(zhì)的量 要求滿足漏槽條件（要求滿足漏槽條件（Sink conditionSink condition） ，即：釋放（溶出）介質(zhì)量，即：釋放（溶出）介質(zhì)量 應(yīng)超過(guò)使藥物溶解達(dá)飽和所需量。通常，溶出介質(zhì)量是使藥物溶解達(dá)應(yīng)超過(guò)使藥物溶解達(dá)飽和所需量。通常，溶出介質(zhì)量是使藥物溶解達(dá) 飽和所需量的飽和所需量的5-105-10倍。倍。USPUSP要求藥物溶出要求藥物溶出/ /釋放的介質(zhì)中濃度應(yīng)低于釋放的介質(zhì)中濃度應(yīng)低于 飽和濃度的飽和濃度的1/31/3。 新藥開(kāi)發(fā)研究中，通常要求進(jìn)行藥物在選定介質(zhì)中，新藥開(kāi)發(fā)研究中，通常要求進(jìn)行藥物在選定

24、介質(zhì)中，3737條件下的溶條件下的溶 解度，計(jì)算出適宜的介質(zhì)體積。解度，計(jì)算出適宜的介質(zhì)體積。 討論：漏槽條件的生理學(xué)解釋?zhuān)浚ㄎ者^(guò)程的膜限速與溶出討論：漏槽條件的生理學(xué)解釋?zhuān)浚ㄎ者^(guò)程的膜限速與溶出/ /釋放限釋放限 速）速） 如：釋放液的過(guò)濾如：釋放液的過(guò)濾： 0.8m0.8m微孔濾膜濾過(guò)；微孔濾膜濾過(guò)； 時(shí)間在時(shí)間在3030秒內(nèi)。秒內(nèi)。 注意微孔濾膜的吸附、對(duì)照液的濾過(guò)、微孔濾膜的預(yù)處理與選擇等。注意微孔濾膜的吸附、對(duì)照液的濾過(guò)、微孔濾膜的預(yù)處理與選擇等。 例如：小規(guī)格制劑非那雄胺片例如：小規(guī)格制劑非那雄胺片(5mg(5mg、1mg)1mg)，吸附損失可達(dá)，吸附損失可達(dá)5 51515 不

25、等不等】 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 2.2 釋放度測(cè)定結(jié)果的影響因素釋放度測(cè)定結(jié)果的影響因素 如：取樣要求如：取樣要求 應(yīng)在儀器開(kāi)動(dòng)的情況下取樣，自應(yīng)在儀器開(kāi)動(dòng)的情況下取樣，自6 6杯中完成取樣，時(shí)間應(yīng)杯中完成取樣，時(shí)間應(yīng) 在在1 1分鐘以?xún)?nèi)；取樣位置：第一法應(yīng)在轉(zhuǎn)籃的頂端至液面分鐘以?xún)?nèi)；取樣位置：第一法應(yīng)在轉(zhuǎn)籃的頂端至液面 的中點(diǎn)，并距溶出杯內(nèi)壁的中點(diǎn)，并距溶出杯內(nèi)壁10mm10mm處處; ; 第二法應(yīng)在槳葉頂端第二法應(yīng)在槳葉頂端 至液面的中點(diǎn)，并距溶出杯內(nèi)壁至液面的中點(diǎn)，并距溶出杯內(nèi)壁10mm10mm處處; ; 第三法應(yīng)在槳第三法應(yīng)在槳 葉頂端至液面的中點(diǎn)，并距溶出杯內(nèi)

26、壁葉頂端至液面的中點(diǎn)，并距溶出杯內(nèi)壁6mm 6mm 處。處。 如：釋放液溫度要求如：釋放液溫度要求 杯中溶出介質(zhì)的溫度保持在杯中溶出介質(zhì)的溫度保持在37 37 0.50.5，并應(yīng)使用，并應(yīng)使用 0.1 0.1 分度的溫度計(jì)，逐一在溶出杯中測(cè)量，六個(gè)溶出杯分度的溫度計(jì)，逐一在溶出杯中測(cè)量，六個(gè)溶出杯 之間的差異應(yīng)在之間的差異應(yīng)在0.5 0.5 之內(nèi)。之內(nèi)。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 2.3 釋放度的一般要求釋放度的一般要求 l緩釋緩釋/控釋制劑通常希望在消化道不同控釋制劑通常希望在消化道不同pH條件下有相同條件下有相同 或相似的藥物釋放規(guī)律，因此，需要在不同或相似的藥物釋放規(guī)

27、律，因此，需要在不同pH條件的條件的 介質(zhì)中進(jìn)行釋放規(guī)律考察。介質(zhì)中進(jìn)行釋放規(guī)律考察。 【介質(zhì)為緩沖液，應(yīng)調(diào)節(jié)介質(zhì)為緩沖液，應(yīng)調(diào)節(jié)pH值至規(guī)定值至規(guī)定pH 值值0.05之內(nèi)之內(nèi)】 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 2.2.3 3 釋放度的一般要求釋放度的一般要求 l釋放規(guī)律研究時(shí)釋放規(guī)律研究時(shí)的取樣時(shí)間應(yīng)能反映出受試制劑釋藥的取樣時(shí)間應(yīng)能反映出受試制劑釋藥 速率的變化特征，且能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的需要，釋藥速率的變化特征，且能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的需要，釋藥 全過(guò)程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的間隔時(shí)間，且累積釋放全過(guò)程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的間隔時(shí)間，且累積釋放 百分率要求達(dá)到百分率要求達(dá)到90%以上。

28、以上。 l產(chǎn)品質(zhì)量控制時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量控制時(shí)至少選出至少選出3個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)，第一點(diǎn)為個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)，第一點(diǎn)為 開(kāi)始開(kāi)始0.52小時(shí)的取樣時(shí)間點(diǎn)，用于考察藥物是否有小時(shí)的取樣時(shí)間點(diǎn)，用于考察藥物是否有 突釋?zhuān)ㄍ会專(zhuān)ㄒ话阋话?0%）；第二點(diǎn)為中間的取樣時(shí)間點(diǎn)；第二點(diǎn)為中間的取樣時(shí)間點(diǎn) (46h)，用于確定釋藥特性（一般為約，用于確定釋藥特性（一般為約50）；最后）；最后 的取樣時(shí)間點(diǎn)（的取樣時(shí)間點(diǎn)（710h），用于考察釋藥是否基本完），用于考察釋藥是否基本完 全（一般全（一般75） ?？蒯屩苿陨?。控釋制劑，除以上3點(diǎn)外，還應(yīng)點(diǎn)外，還應(yīng) 增加增加2個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)。個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨

29、床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 2.2.3 3 釋放度的一般要求釋放度的一般要求 l釋放規(guī)律研究時(shí)，釋放規(guī)律研究時(shí)，測(cè)定時(shí)間點(diǎn)和結(jié)束時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定測(cè)定時(shí)間點(diǎn)和結(jié)束時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定 一般為一般為1515、3030、4545、6060、9090、120 min120 min，3 3、4 4、5 5、6 6、8 8、 1010、1212、24 h24 h。 結(jié)束時(shí)間：當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá)結(jié)束時(shí)間：當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá)8585以上且差值在以上且差值在5 5 以?xún)?nèi)時(shí)，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。以?xún)?nèi)時(shí)，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。 【普通速釋制劑與腸溶制劑一般為普通速釋制劑與腸溶制劑一般為5 5、1010、1515、3030、4545、6

30、060、9090、 120 min120 min，此后每隔，此后每隔1h1h直至直至6h 6h 止。腸溶制劑在止。腸溶制劑在pH 1.2 pH 1.2 介質(zhì)中考察介質(zhì)中考察 時(shí)間為時(shí)間為2h2h】 【測(cè)定溶出曲線時(shí)，如每次取樣量超過(guò)溶出介質(zhì)總體積的測(cè)定溶出曲線時(shí)，如每次取樣量超過(guò)溶出介質(zhì)總體積的1%1%時(shí)，應(yīng)時(shí)，應(yīng) 補(bǔ)足體積或計(jì)算時(shí)加以校正。補(bǔ)足體積或計(jì)算時(shí)加以校正?！?臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 取樣時(shí)間（取樣時(shí)間（Ch.P2005版二部）版二部） 1 1、己酮可可堿緩釋片、己酮可可堿緩釋片P 35P 35 Time(h)Time(h)2 26 612121616 Limi

31、tationLimitation10-30%10-30%30-55%30-55%50-85%50-85%75%75% 2 2、布洛芬緩釋膠囊、布洛芬緩釋膠囊P 97P 97 Time(h)Time(h)1 12 24 47 7 LimitationLimitation101035%35%25-55%25-55%50-80%50-80%75%75% 3 3、茶堿緩釋片、茶堿緩釋片P 376P 376 Time(h)Time(h)2 26 61212 LimitationLimitation202040%40%40-65%40-65%70%70% 4 4、鹽酸曲馬多緩釋片、鹽酸曲馬多緩釋片P 49

32、5P 495 Time(h)Time(h)1 12 24 48 8 LimitationLimitation252545%45%353555%55%50-80%50-80%75%75% 5 5、鹽酸嗎啡緩釋片、鹽酸嗎啡緩釋片P 497P 497 Time(h)Time(h)1 12 23 34 45 56 6 LimitationLimitation252545%45%40-60%40-60%55-75%55-75%65-85%65-85%70-90%70-90%80%80% 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 取樣時(shí)間（取樣時(shí)間（Ch.P2005版二部）版二部） 6 6、鹽酸氨溴索

33、緩釋膠囊、鹽酸氨溴索緩釋膠囊P 562P 562 Time(h)Time(h)1 12 24 4 LimitationLimitation151545%45%45-80%45-80%80%80% 7 7、氨茶堿緩釋片、氨茶堿緩釋片P 617P 617 Time(h)Time(h)2 24 46 6 LimitationLimitation25-45%25-45%35-55%35-55%59%59% 8 8、酒石酸美托洛爾緩釋片、酒石酸美托洛爾緩釋片P 639P 639 Time(h)Time(h)1 14 48 8 LimitationLimitation252545%45%40-75%40-

34、75%75%75% 9 9、硫酸嗎啡緩釋片、硫酸嗎啡緩釋片P 728P 728 Time(h)Time(h)1 12 23 34 45 56 LimitationLimitation30-45%30-45%45-65%45-65%55-75%55-75%65-85%65-85%75-95%75-95%80% 1010、硫酸慶大霉素化石片、硫酸慶大霉素化石片P 731P 731 Time(h)Time(h)2 24 46 6 LimitationLimitation45-70%45-70%60-85%60-85%80%80% 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 取樣時(shí)間（取樣時(shí)間（Ch

35、.P2005版二部）版二部） 1111、硫酸沙丁胺醇緩釋膠囊、硫酸沙丁胺醇緩釋膠囊P 735P 735 Time(h)Time(h)1 14 48 8 LimitationLimitation40%75%75% 1212、氯化鉀緩釋片、氯化鉀緩釋片P 763P 763 Time(h)Time(h)2 24 48 8 LimitationLimitation10-35%10-35%30-70%30-70%80%80% 1313、硫酸亞鐵緩釋片、硫酸亞鐵緩釋片P 727P 727 Time(h)Time(h)2 26 6 LimitationLimitation20-40%20-40%50-75%

36、50-75% 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 2.3 釋放度的一般要求釋放度的一般要求 均一性：考察同一批號(hào)供試品均一性：考察同一批號(hào)供試品6 6片片/ /粒測(cè)定的粒測(cè)定的6 6組組 釋放度在各取樣時(shí)間點(diǎn)的釋放數(shù)據(jù)均一性（以質(zhì)釋放度在各取樣時(shí)間點(diǎn)的釋放數(shù)據(jù)均一性（以質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn)的結(jié)果為主）。量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn)的結(jié)果為主）。 重現(xiàn)性考察試驗(yàn)是至少對(duì)三批，每批重現(xiàn)性考察試驗(yàn)是至少對(duì)三批，每批6 6片片/ /粒產(chǎn)品粒產(chǎn)品 的批與批間藥物釋放度的重現(xiàn)性。的批與批間藥物釋放度的重現(xiàn)性。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 pH 6.0磷酸鹽緩沖液磷酸鹽緩沖液 例例 奧奧

37、 美美 拉拉 唑唑 緩緩 釋釋 膠膠 囊囊 溶溶 出出 曲曲 線線 2.3 釋放度的一般要求釋放度的一般要求 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 2.3 釋放度的一般要求釋放度的一般要求 式中式中Rt與與Tt分別代表參比和受試制劑第分別代表參比和受試制劑第t時(shí)間點(diǎn)的平均累積釋放度。時(shí)間點(diǎn)的平均累積釋放度。 如果兩條溶出曲線完全一致，根據(jù)公式計(jì)算：如果兩條溶出曲線完全一致，根據(jù)公式計(jì)算： f2=50lg(100)=100； 如果一批樣品釋藥完全，而另一批尚未開(kāi)始釋藥，則有：如果一批樣品釋藥完全，而另一批尚未開(kāi)始釋藥，則有： f2=50lg1+（1/n）-1/2100=0.0010。 因

38、此，通常認(rèn)為：因此，通常認(rèn)為：f f2 2為為50-10050-100，兩制劑釋放行為相似。，兩制劑釋放行為相似。 100 1 1log50 5 . 0 1 2 2 n t t TtRtw n f 釋放釋放曲線相似性比較的曲線相似性比較的f f2 2因子法因子法 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 2.3 釋放度的一般要求釋放度的一般要求 l2 因子計(jì)算時(shí)的時(shí)間點(diǎn)確定因子計(jì)算時(shí)的時(shí)間點(diǎn)確定 參比制劑在參比制劑在15 30 min 內(nèi)平均溶出率達(dá)內(nèi)平均溶出率達(dá)85以上：比較以上：比較15、 30 和和45 min 三個(gè)時(shí)間點(diǎn)。三個(gè)時(shí)間點(diǎn)。 參比制劑在參比制劑在30 min 至結(jié)束時(shí)間內(nèi)

39、平均溶出率達(dá)至結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)85以上以上(控緩控緩 釋制劑釋制劑80以上以上)：以參比制劑平均溶出率達(dá)：以參比制劑平均溶出率達(dá)85 (控緩釋制控緩釋制 劑為劑為80 ) 的時(shí)間點(diǎn)為的時(shí)間點(diǎn)為T(mén)a，比較，比較1/4Ta、1/2Ta、3/4Ta 和和Ta 四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的兩者平均溶出率。四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的兩者平均溶出率。 釋放釋放曲線相似性比較的曲線相似性比較的f f2 2因子法因子法 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 2.3 釋放度的一般要求釋放度的一般要求 l2 因子計(jì)算時(shí)的時(shí)間點(diǎn)確定因子計(jì)算時(shí)的時(shí)間點(diǎn)確定 參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率未達(dá)參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率未達(dá)85(

40、緩控釋制劑未緩控釋制劑未 達(dá)達(dá)80 )：以參比制劑在結(jié)束時(shí)間點(diǎn)平均溶出率的：以參比制劑在結(jié)束時(shí)間點(diǎn)平均溶出率的85的時(shí)的時(shí) 間點(diǎn)作為間點(diǎn)作為T(mén)a，比較，比較1/4Ta、1/2Ta、3/4Ta 和和Ta 四個(gè)時(shí)間點(diǎn)。四個(gè)時(shí)間點(diǎn)。 如：參比制劑在如：參比制劑在pH 1.2 溶出介質(zhì)中溶出介質(zhì)中2 h 的溶出率為的溶出率為76，即，即 以溶出率為以溶出率為64.6的時(shí)間點(diǎn)作為的時(shí)間點(diǎn)作為T(mén)a( 假設(shè)為假設(shè)為98 min)，比較，比較 24.5、49、73.5 和和98 min 時(shí)兩者的平均溶出率。時(shí)兩者的平均溶出率。 釋放釋放曲線相似性比較的曲線相似性比較的f f2 2因子法因子法 臨床藥學(xué)與藥事管

41、理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 2.3 釋放度的一般要求釋放度的一般要求 控緩釋制劑控緩釋制劑仿制仿制 參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)8080以上：對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶以上：對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶 出率分別為出率分別為3030、5050和和8080三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小 于于1010；或；或2 2 因子大于因子大于5050。 參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率為參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率為50508080：對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和：對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和 參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率為參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率為1/2

42、 1/2 時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均 溶出率的偏差均小于溶出率的偏差均小于8 8；或；或2 2 因子大于因子大于5555。 參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率未達(dá)參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率未達(dá)5050：對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比：對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比 制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率為制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率為1/2 1/2 時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出 率的偏差均小于率的偏差均小于6 6；或；或2 2 因子大于因子大于6161。 釋放釋放曲線相似性比較曲線相似性比較 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 2.3 釋放度的一般要求釋放

43、度的一般要求 普通速釋制劑與腸溶制劑普通速釋制劑與腸溶制劑仿制仿制 參比制劑在參比制劑在15 min 15 min 以?xún)?nèi)平均溶出率達(dá)以?xún)?nèi)平均溶出率達(dá)8585以上：仿制制劑以上：仿制制劑 在在15 min 15 min 以?xún)?nèi)平均溶出率也達(dá)以?xún)?nèi)平均溶出率也達(dá)8585以上；或以上；或15 min 15 min 時(shí)，時(shí)， 仿制制劑與參比制劑平均溶出率的偏差小于仿制制劑與參比制劑平均溶出率的偏差小于1515。 參比制劑在參比制劑在15 15 30 min 30 min 平均溶出率達(dá)平均溶出率達(dá)8585以上：對(duì)應(yīng)于以上：對(duì)應(yīng)于 參比制劑平均溶出率分別為參比制劑平均溶出率分別為6060和和8585兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)

44、，兩者兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者 平均溶出率的偏差均小于平均溶出率的偏差均小于1515；或；或2 2 因子大于因子大于4242。 釋放釋放曲線相似性比較曲線相似性比較 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 2.3 釋放度的一般要求釋放度的一般要求 普通速釋制劑與腸溶制劑普通速釋制劑與腸溶制劑仿制仿制 參比制劑在參比制劑在30 min 30 min 內(nèi)平均溶出率未達(dá)內(nèi)平均溶出率未達(dá)8585：滿足以下任何一個(gè)條件仍可判定為：滿足以下任何一個(gè)條件仍可判定為 相似。相似。 (1) (1) 參比制劑平均溶出率在參比制劑平均溶出率在“結(jié)束時(shí)間結(jié)束時(shí)間”內(nèi)達(dá)內(nèi)達(dá)8585以上，對(duì)應(yīng)于參比制劑平均以上，對(duì)應(yīng)于參比

45、制劑平均 溶出率分別為溶出率分別為4040和和8585兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小于兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小于1515； 或或2 2 因子大于因子大于4242。 (2) (2) 參比制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)為參比制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)為5050 8585，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參 比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率1/2 1/2 所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差 均小于均小于1212；或；或2 2 因子大于因子大于4646。 (3) (3) 參比制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)未達(dá)參比制劑平均溶

46、出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)未達(dá)5050，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制 劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率1/2 1/2 所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小 于于9 9；或；或2 2 因子大于因子大于5353。 釋放釋放曲線相似性比較曲線相似性比較 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 2.3 釋放度的一般要求釋放度的一般要求 生產(chǎn)過(guò)程有變更事項(xiàng)的制劑生產(chǎn)過(guò)程有變更事項(xiàng)的制劑 原制劑在原制劑在15 min 15 min 內(nèi)平均溶出率達(dá)內(nèi)平均溶出率達(dá)8585以上：處方變更后制以上：處方變更后制 劑在劑在15 min 1

47、5 min 內(nèi)平均溶出率也達(dá)內(nèi)平均溶出率也達(dá)8585以上；或以上；或15 min 15 min 時(shí)兩時(shí)兩 者平均溶出率的偏差小于者平均溶出率的偏差小于1010。 原制劑在原制劑在15 15 30 min 30 min 平均溶出率達(dá)平均溶出率達(dá)8585以上：對(duì)應(yīng)于原以上：對(duì)應(yīng)于原 制劑平均溶出率分別為制劑平均溶出率分別為6060和和8585兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均 溶出率的偏差均小于溶出率的偏差均小于1010；或；或2 2 因子大于因子大于5050。 釋放釋放曲線相似性比較曲線相似性比較 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 2.3 釋放度的一般要求釋放度的一般要求 生產(chǎn)

48、過(guò)程有變更事項(xiàng)的制劑生產(chǎn)過(guò)程有變更事項(xiàng)的制劑 原制劑在原制劑在30 min 30 min 內(nèi)平均溶出率未達(dá)內(nèi)平均溶出率未達(dá)8585：只要滿足以下任何一個(gè)條件仍可判定：只要滿足以下任何一個(gè)條件仍可判定 為相似。為相似。 (1) (1) 原制劑的平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)達(dá)原制劑的平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)達(dá)8585以上，對(duì)應(yīng)于原制劑平均溶出率以上，對(duì)應(yīng)于原制劑平均溶出率 分別為分別為4040和和8585兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差小于兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差小于1010；或；或2 2 因子因子 大于大于5050。 (2) (2) 原制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)為原制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)為5

49、0508585，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和原制，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和原制 劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率1/2 1/2 所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小 于于8 8；或；或2 2 因子大于因子大于5555。 (3) (3) 原制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)未達(dá)原制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)未達(dá)5050，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和原制劑在，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和原制劑在 最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率1/2 1/2 所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差小于所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差小于6 6； 或或2 2 因子大于因子大于6161。 釋放

50、釋放曲線相似性比較曲線相似性比較 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 實(shí)例：奧美拉唑緩釋膠囊實(shí)例：奧美拉唑緩釋膠囊 制備：制備： 奧美拉唑?yàn)樵希c作為基質(zhì)的藥用載體如親水性骨架材料和奧美拉唑?yàn)樵?，與作為基質(zhì)的藥用載體如親水性骨架材料和 疏水性骨架材料疏水性骨架材料( (單硬脂酸甘油酯或硬脂酸聚乙二醇單硬脂酸甘油酯或硬脂酸聚乙二醇) )按一定組按一定組 分構(gòu)成一起制備而成。分構(gòu)成一起制備而成。 不同不同pHpH緩沖液及純水中釋放度考察：緩沖液及純水中釋放度考察： pH1.0磷酸緩沖液磷酸緩沖液 pH7.4 磷酸緩沖液磷酸緩沖液 pH6.8 磷酸緩沖液磷酸緩沖液 pH6.0 磷酸緩沖

51、液磷酸緩沖液 H2O 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 pH1.0緩沖液中耐酸性測(cè)定緩沖液中耐酸性測(cè)定 奧美拉唑緩釋制劑在酸液中釋放量檢查奧美拉唑緩釋制劑在酸液中釋放量檢查 制劑制劑 2小時(shí)后在酸液中釋放量小時(shí)后在酸液中釋放量 （%） A 1.0 B 1.2 R 0.5 三種奧美拉唑緩釋制劑在酸液中均保持良好的耐酸性。三種奧美拉唑緩釋制劑在酸液中均保持良好的耐酸性。 實(shí)例：奧美拉唑緩釋膠囊實(shí)例：奧美拉唑緩釋膠囊 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 pH 7.4 f2(A): 64.3 f2(B): 47.6 實(shí)例：奧美拉唑緩釋膠囊實(shí)例：奧美拉唑緩釋膠囊 臨床藥學(xué)與藥事管理

52、學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 pH 6.8 f2(A): 46.2 f2(B): 35.3 實(shí)例：奧美拉唑緩釋膠囊實(shí)例：奧美拉唑緩釋膠囊 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 pH 6.0 f2(A): 26.7 f2(B): 31.5 實(shí)例：奧美拉唑緩釋膠囊實(shí)例：奧美拉唑緩釋膠囊 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 H2O f2(A): 20.8 f2(B): 18.9 實(shí)例：奧美拉唑緩釋膠囊實(shí)例：奧美拉唑緩釋膠囊 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)與應(yīng)用緩釋制劑設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)與應(yīng)用 l1 1、緩釋制劑的設(shè)計(jì)原理、緩釋制劑的設(shè)計(jì)原理 l2 2、緩釋制

53、劑的釋放度評(píng)價(jià)、緩釋制劑的釋放度評(píng)價(jià) l3 3、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià) l4 4、緩釋制劑臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)、緩釋制劑臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià) l5 5、緩釋制劑的生物利用度評(píng)價(jià)、緩釋制劑的生物利用度評(píng)價(jià) l6 6、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià) l7 7、緩釋制劑的應(yīng)用、緩釋制劑的應(yīng)用 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 3 緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià) 目的：目的： 考察所研究制劑單次給藥和多次給藥后的考察所研究制劑單次給藥和多次給藥后的 藥動(dòng)學(xué)行為，并與已上市的普通制劑或被藥動(dòng)學(xué)行為，并與已上市的普通制劑或被 仿

54、制產(chǎn)品比較，驗(yàn)證所研究制劑的釋藥特仿制產(chǎn)品比較，驗(yàn)證所研究制劑的釋藥特 征。征。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 3、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià) 一般方法一般方法： 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇6只以上體重差值不超過(guò)只以上體重差值不超過(guò)1.5 kg的成年的成年beagle 狗進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。狗進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。 參比制劑選擇有兩種情況，即：在我國(guó)已獲上市許可的、參比制劑選擇有兩種情況，即：在我國(guó)已獲上市許可的、 質(zhì)量合格的普通制劑或質(zhì)量合格的上市被仿制產(chǎn)品。質(zhì)量合格的普通制劑或質(zhì)量合格的上市被仿制產(chǎn)品。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 3、緩釋制劑的非臨床

55、藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià) 單次給藥試驗(yàn)方法與要求：?jiǎn)未谓o藥試驗(yàn)方法與要求： 采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物禁食采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物禁食12 小時(shí)以上，在清醒狀態(tài)下，按每只動(dòng)物等量給藥，給藥劑量參小時(shí)以上，在清醒狀態(tài)下，按每只動(dòng)物等量給藥，給藥劑量參 照人體臨床用藥劑量，在給藥過(guò)程中，制劑不得有破損。取血照人體臨床用藥劑量，在給藥過(guò)程中，制劑不得有破損。取血 點(diǎn)設(shè)計(jì)參照藥動(dòng)學(xué)與生物利用度研究方法。血藥濃度點(diǎn)設(shè)計(jì)參照藥動(dòng)學(xué)與生物利用度研究方法。血藥濃度- 時(shí)間數(shù)時(shí)間數(shù) 據(jù)可采用房室模型法或非房室模型法估算相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。據(jù)可采用房室模型法或

56、非房室模型法估算相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。 至少應(yīng)提供至少應(yīng)提供AUC、tmax、Cmax、t1/2等參數(shù)，并與同劑量的參比等參數(shù)，并與同劑量的參比 制劑參數(shù)比較，闡明供試制劑與參比制劑間不同指標(biāo)時(shí)生物等制劑參數(shù)比較，闡明供試制劑與參比制劑間不同指標(biāo)時(shí)生物等 效情況，重點(diǎn)評(píng)價(jià)試驗(yàn)制劑是否具有所設(shè)計(jì)的釋藥特征。效情況，重點(diǎn)評(píng)價(jià)試驗(yàn)制劑是否具有所設(shè)計(jì)的釋藥特征。 緩釋制劑的血藥濃度時(shí)間曲線不應(yīng)該有明顯的突釋?zhuān)_(dá)峰時(shí)間緩釋制劑的血藥濃度時(shí)間曲線不應(yīng)該有明顯的突釋?zhuān)_(dá)峰時(shí)間 不明顯，峰濃度為平臺(tái)狀并維持較長(zhǎng)時(shí)間。不明顯，峰濃度為平臺(tái)狀并維持較長(zhǎng)時(shí)間。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 3、緩釋制劑

57、的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià) 多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)研究方法：多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)研究方法： 采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。每日采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。每日1次給藥次給藥 時(shí)，動(dòng)物應(yīng)空腹給藥；每日多次給藥時(shí)，每日首次應(yīng)空時(shí)，動(dòng)物應(yīng)空腹給藥；每日多次給藥時(shí)，每日首次應(yīng)空 腹給藥，其余應(yīng)在進(jìn)食前二小時(shí)或進(jìn)食后至少二小時(shí)后腹給藥，其余應(yīng)在進(jìn)食前二小時(shí)或進(jìn)食后至少二小時(shí)后 給藥；連續(xù)給藥給藥；連續(xù)給藥7個(gè)半衰期以上，確定是否達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，個(gè)半衰期以上，確定是否達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平， 獲得最小穩(wěn)態(tài)血藥濃度值至少取獲得最小穩(wěn)態(tài)血藥濃度值至少取3次血樣分析；確認(rèn)達(dá)穩(wěn)次血樣分析；確認(rèn)達(dá)穩(wěn) 態(tài)

58、后，最后一天給藥一次，并按測(cè)定完整的血藥濃度時(shí)態(tài)后，最后一天給藥一次，并按測(cè)定完整的血藥濃度時(shí) 間曲線要求，取穩(wěn)態(tài)時(shí)的血樣進(jìn)行分析檢測(cè)。間曲線要求，取穩(wěn)態(tài)時(shí)的血樣進(jìn)行分析檢測(cè)。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 3、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià) 多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)的藥動(dòng)學(xué)要求：多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)的藥動(dòng)學(xué)要求： 采用室模型法或非房室模型法計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。提采用室模型法或非房室模型法計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。提 供供tmax、Css(min)、 Css(max) 、AUCss、DF和和 等等 參數(shù)，與參比制劑比較，闡明多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，供試參數(shù)，與參比制劑比較，闡明多次

59、給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，供試 制劑與參比制劑間是否生物等效，達(dá)穩(wěn)態(tài)的速度是否一制劑與參比制劑間是否生物等效，達(dá)穩(wěn)態(tài)的速度是否一 致，致，DF及及 是否有差異，并考察試驗(yàn)制劑是否具有緩、是否有差異，并考察試驗(yàn)制劑是否具有緩、 控釋釋藥特征。控釋釋藥特征。 ssC ssC 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 緩釋制劑設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)與應(yīng)用緩釋制劑設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)與應(yīng)用 l1 1、緩釋制劑的設(shè)計(jì)原理、緩釋制劑的設(shè)計(jì)原理 l2 2、緩釋制劑的釋放度評(píng)價(jià)、緩釋制劑的釋放度評(píng)價(jià) l3 3、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià) l4 4、緩釋制劑臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)、緩釋制劑臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià) l5 5、緩釋制

60、劑的生物利用度評(píng)價(jià)、緩釋制劑的生物利用度評(píng)價(jià) l6 6、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià) l7 7、緩釋制劑的應(yīng)用、緩釋制劑的應(yīng)用 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 4 緩釋制劑臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)緩釋制劑臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià) 目的目的 與參比制劑比較，在吸收程度與速度上有無(wú)差異？與參比制劑比較，在吸收程度與速度上有無(wú)差異？ 是否有明顯的緩是否有明顯的緩釋特釋特征？征？ 多次給藥時(shí)血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)的速度與程度，穩(wěn)態(tài)血藥濃多次給藥時(shí)血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)的速度與程度，穩(wěn)態(tài)血藥濃 度的波動(dòng)情況？度的波動(dòng)情況？ 體內(nèi)緩體內(nèi)緩釋特釋特征與體外試驗(yàn)是否有相關(guān)性？征與體外試驗(yàn)是否有相關(guān)性？ 緩