高膽固醇飲食引起鼠前列腺增大

1、高膽固醇飲食引起鼠前列腺增大 【摘要】目的觀察高膽固醇膳食對(duì)鼠前列腺及其各腺葉的，建立高膽固醇飲食致前列腺增大的動(dòng)物模型，為進(jìn)一步探討膳食結(jié)構(gòu)與前列腺增生和前列腺癌發(fā)病的關(guān)系提供實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。高膽固醇飲食喂養(yǎng)sd大鼠4個(gè)月，觀察飲食對(duì)前列腺總重量的變化和不同腺葉的變化。結(jié)果常規(guī)飲食組體重為53575g，高膽固醇組為747103g，兩組間體重變化差異有顯著性（p0.01），高膽固醇組大鼠前列腺重量明顯增加（1850350mg），以腹側(cè)葉明顯(1120230mg)，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異有顯著性（p0.001）。結(jié)論高膽固醇飲食導(dǎo)致前列腺的體積和重量的增加，飲食結(jié)構(gòu)與前列腺重量變化密切相關(guān)，提示高膽固醇飲食是

2、前列腺疾病發(fā)生的高危因素。 【關(guān)鍵詞】膽固醇飲食大鼠前列腺膳食結(jié)構(gòu) highcholesteroldietincreasedtheweightofratprostate 【abstract】objectivetoexplorethepossibleeffectsofdietaryfatontheprostateofsdrats.toprovideaanimalmodelthathighcholesteroldietincreasestheshapeandsizeofratprostate.methodsatotal48sprague-dawleyratswereusedinthisexperi

3、mentwith24onhighcholesteroldietandtheother24onlowcholesterolfatdietfed.feedingwerecarriedoutfor16weeksandstartedtheanimalswereat15daysofage.thebodyweight，prostateweightandtheweightofdifferentlobeswereexamined.resultstheexperimentshowedthattheweightoftheprostatewasmuchmoreheavyinhighcholesteroldietgr

4、oup（1850350mg）thanthatinlowcholesteroldietgroup(p0.001).thebodyweightsignificantlyincreasedinhighcholesteroldietgroup(747103g)comparedwiththatinlowcholesteroldietgroup(p0.01).biningtheepidemiologydata，thedietaryfatconsumptionisoneoftheimportantriskfactorthatpromotescarcinogenesisofprostatecancer. 【k

5、eywords】cholesteroldietratprostatedietcontent 流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，長期以高脂肪為主的飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣對(duì)前列腺癌的高發(fā)病率起了主要的作用13。在歐美等國家和地區(qū)，居民的飲食習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)以高脂肪、紅色肉類和奶制品為主，而谷類、蔬菜等植物性食品的飲食消耗量相對(duì)較低，這些地區(qū)的前列腺癌的發(fā)病率處于高發(fā)水平；亞洲的膳食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣與此相反，前列腺癌的發(fā)病處于最低水平46。但隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，在我國發(fā)達(dá)地區(qū)7，前列腺癌的發(fā)病已呈明顯上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害老年男性的健康和壽命。認(rèn)為，前列腺癌的發(fā)生是長期進(jìn)食高危膳食的結(jié)果，故盡早明確何種膳食

6、成分是主要的危險(xiǎn)因子，以便采取相應(yīng)的預(yù)防措施，降低前列腺癌的發(fā)病率，是目前全球關(guān)注和急待解決的難題，但目前尚無可靠的動(dòng)物模型。我們?cè)诙喾N實(shí)驗(yàn)飲食飼養(yǎng)sd大鼠的基礎(chǔ)上，篩選出高脂類飲食導(dǎo)致前列腺增生的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停ㄙY料待發(fā)表），發(fā)現(xiàn)其中膽固醇是重要的危險(xiǎn)因子，該實(shí)驗(yàn)擬建立高膽固醇致前列腺體積和重量增加的動(dòng)物模型，為探討飲食結(jié)構(gòu)及其某些成分對(duì)前列腺的發(fā)病機(jī)制的提供實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。 1材料與方法 1.1對(duì)象48只雄性sprague-dawley大鼠，鼠齡2周時(shí)隨機(jī)分為兩組：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。每2只鼠隨機(jī)分為一籠喂養(yǎng)，動(dòng)物房溫度為222，濕度為5510%，光照時(shí)間為12h，夜為12h交替。 1.2實(shí)驗(yàn)方法對(duì)照組給

7、予基礎(chǔ)飲食，實(shí)驗(yàn)組用高膽固醇飲食。基礎(chǔ)飲食中除了膽固醇成分外，其他成分基本相近。高膽固醇飲食為2%膽固醇大鼠飲食（zeigerbrothers，cat#55600300），通過稱重法確定食物的消費(fèi)量，即每籠鼠所給的食物重量減去所剩食物的重量，并每籠每周消耗的熱卡量。 每只鼠每周稱體重1次，16周后檢查前列腺變化，戊巴比妥鈉麻醉下，動(dòng)物仰臥固定于手術(shù)臺(tái)上，從恥骨聯(lián)合處向上做v形切口，切開腹壁全層，上翻腹壁，充分暴露盆腔內(nèi)臟，首先仔細(xì)解剖膀胱和前列腺腹側(cè)葉，切斷其周圍的筋膜和與腹直肌的連接，將膀胱和精囊牽向一側(cè)，顯露腹葉和側(cè)葉的邊界，解剖腹葉和側(cè)葉至尿道后方與尿道交匯切斷并取出。將精囊和凝固腺牽向

8、一側(cè)，暴露背側(cè)葉，先解剖背側(cè)葉與尿道的連接點(diǎn)，向上解剖兩個(gè)背側(cè)葉，完整取出背側(cè)葉（圖1）。立即測(cè)量前列腺各葉濕重。 圖1大鼠前列腺解剖及其分葉 sv：精囊，dd輸精管，vp：前列腺腹側(cè)葉，la：側(cè)葉。前列腺背側(cè)葉位于尿道后方。 a：喂養(yǎng)低膽固醇飲食后前列腺的形狀和大小，b：喂養(yǎng)高膽固醇飲食后前列腺的形狀和大小，c：腹部切開后暴露膀胱、前列腺腹側(cè)葉，d：解剖后的前列腺各葉 1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)采用spss軟件包t檢驗(yàn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析。 2結(jié)果 48只雄性sd大鼠，鼠齡第15天開始實(shí)驗(yàn)飲食，每周測(cè)定體重，喂養(yǎng)4月后測(cè)定前列腺濕重及其各葉的濕重。與常規(guī)飲食組比較，高膽固醇組大鼠前列腺重量明顯增加（18503

9、50mg），以腹側(cè)葉明顯(1120230mg)，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異有顯著性（p0.001，圖2），前列腺背葉及側(cè)葉重量、體積也增加(p0.05，圖2)。常規(guī)飲食組體重為53575g，高膽固醇組為747103g，兩組間體重變化差異有顯著性（p0.01，圖3）。兩組間熱卡消耗無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p0.05，圖4）。 圖2高膽固醇和低膽固醇飲食對(duì)前列腺的影響 prostate：前列腺濕重，ventral：腹側(cè)葉濕重，la&do：側(cè)葉和背側(cè)葉濕重 圖3高膽固醇和低膽固醇飲食喂養(yǎng)后大鼠體重變化 圖4高膽固醇和低膽固醇飲食組能量消耗情況 3討論 膳食結(jié)構(gòu)和相關(guān)的生活方式、基因調(diào)控或表達(dá)異常決定著前列腺發(fā)育和。體內(nèi)易

10、感基因的存在是前列腺癌發(fā)病的先天性因素，長期攝入高脂類飲食則是后天性重要因素。膽固醇是脂類中的重要的成分，其與健康的關(guān)系特別是對(duì)心血管系統(tǒng)的已有較多的，但是，膽固醇與前列腺癌的關(guān)系多為流行病學(xué)調(diào)查和臨床觀察，迄今為止，對(duì)膽固醇誘發(fā)前列腺癌的致病因子及其發(fā)生發(fā)展過程所知甚少。 膽固醇是動(dòng)物性食品的主要成分，在人體內(nèi)廣泛分布，具有許多不同的生物活性和功能，對(duì)維持生物膜的結(jié)構(gòu)和完整性起著重要作用；另外，是合成膽汁和許多內(nèi)分泌信號(hào)遞質(zhì)的前體，也是許多生物化學(xué)的終產(chǎn)物，參與諸多信號(hào)傳遞蛋白和生物激素合成等生物過程，還是許多分子在細(xì)胞膜結(jié)合的位點(diǎn)。其生物功能對(duì)細(xì)胞周期、細(xì)胞生長和能動(dòng)機(jī)制、激素、內(nèi)分泌靶器

11、官的調(diào)節(jié)、跨膜運(yùn)轉(zhuǎn)均發(fā)揮重要作用，但若攝入量過高，則對(duì)機(jī)體造成危害。swyer用組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)前列腺增生組織內(nèi)膽固醇含量高，有報(bào)道前列腺疾病或惡變等情況下膽固醇含量增加8，9，可能與甲羥戊酸通路，特別是hmg-coa還原酶上調(diào)有關(guān)10。雄激素通過調(diào)節(jié)farnesyldiphosphate合成增加膽固醇和其他脂類的積累，由此推測(cè)，降低循環(huán)中膽固醇水平會(huì)調(diào)節(jié)前列腺細(xì)胞增生或自身穩(wěn)定性。 盡管對(duì)蛋白定位到細(xì)胞脂質(zhì)體的機(jī)制了解甚少，但對(duì)位于細(xì)胞膜上的膽固醇和脂質(zhì)體已有了較多的認(rèn)識(shí)。脂質(zhì)體主要有以下功能：細(xì)胞內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)和分子的揀選、受體的下調(diào)和再利用、蛋白和脂類的靶向輸出等。位于小體的信號(hào)分子有許多類型，如

12、內(nèi)皮受體、凝血酶受體、多種生長因子受體、離子通道和泵、肌醇三磷酸受體、蛋白激酶c異構(gòu)體11，12、t細(xì)胞受體13。前列腺組織含有豐富脂類成分-膽固醇，很可能與前列腺癌有潛在的聯(lián)系，其中脂質(zhì)體可能是一個(gè)關(guān)鍵的作用平臺(tái)，在信號(hào)傳遞方面起重要作用。 位于細(xì)胞膜上的囊泡（caveolin-1）與脂質(zhì)體（libidraft）連接可能是與前列腺癌進(jìn)展相關(guān)的潛在信號(hào)傳導(dǎo)位點(diǎn)，囊泡與雄激素受體也有直接關(guān)系，提示可能參與介導(dǎo)雄激素依賴性前列腺癌細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)。上述研究提示，脂質(zhì)體通過隔室化信號(hào)蛋白調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞生長和細(xì)胞存活功能，這些隔室化信號(hào)蛋白涉及到一些激素應(yīng)答或激素依賴性通路、類固醇受體14。類固醇激素

13、受體的研究有助于明確這些信號(hào)傳導(dǎo)通路15。 綜上所述，驗(yàn)證長期高膽固醇飲食與前列腺癌的關(guān)系，以及腫瘤細(xì)胞膜膽固醇成分的增加將促進(jìn)癌細(xì)胞進(jìn)展的假說，需要建立一種相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，該實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕ⅲ瑸轵?yàn)證上述假說，提供了良好的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和研究基礎(chǔ)。 膽固醇在前列腺組織內(nèi)的積累，可能改變了前列腺癌細(xì)胞發(fā)展的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制。膽固醇在細(xì)胞膜脂質(zhì)體容量增加，改變質(zhì)質(zhì)膜的原有的癌基因信號(hào)通路。了解富含前列腺細(xì)胞膜膽固醇區(qū)域及其功能，將深入了解與癌細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)過程，對(duì)提供靶點(diǎn)。 日本學(xué)者用高膽固醇飲食飼養(yǎng)大鼠100周，發(fā)現(xiàn)前列腺上皮異型性為24%，前列腺體積增加兩倍，而普通飲食的對(duì)照組上皮異型性為4%，表明高

14、膽固醇飲食和氧化應(yīng)急造成前列腺組織內(nèi)dna損傷可能是癌變的因素16。該實(shí)驗(yàn)用膽固醇飲食的動(dòng)物模型探討飲食結(jié)構(gòu)對(duì)前列腺不同腺葉的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前列腺濕重在高膽固醇攝入組增加明顯，特別是對(duì)前列腺腹側(cè)葉的影響最明顯，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異非常明顯。提示飲食中的高膽固醇通過某種機(jī)制促進(jìn)前列腺的增生，結(jié)果證明，高膽固醇膳食對(duì)前列腺的增大是一個(gè)關(guān)鍵的始動(dòng)環(huán)節(jié)。國外研究也得到了相似的結(jié)論17。 高膽固醇飲食導(dǎo)致前列腺體積和重量的增加，為研究飲食對(duì)正常前列腺和前列腺癌的作用提供了動(dòng)物模型，在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究前列腺上皮細(xì)胞膽固醇的含量、細(xì)胞膜脂質(zhì)體的受體和功能的變化、基因調(diào)控和信號(hào)通路的傳導(dǎo)，結(jié)合形態(tài)學(xué)研究，將有助于闡

15、明高膽固醇飲食對(duì)正常前列腺的影響，了解前列腺癌發(fā)生的機(jī)制，為治療提供靶點(diǎn)，更重要的是為合理營養(yǎng)飲食預(yù)防前列腺癌提供依據(jù)。 【】 1crawfordedavid.epidemiologyofprostatecancer.urology，2003，62(suppl6a)：3-12. 2quinnm，babbp.patternsandtrendsinprostate，cancerincidence，survival，prevalence，andmortality.parti：internationalcomparisons.bjuint，2002，90：162-173. 3gronbergh.pro

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