中國小細(xì)胞肺癌放射治療臨床指南【2020】

1、中國小細(xì)胞肺癌放射治療臨床指南2020一、小細(xì)胞肺癌流行概述肺癌是世界范圍內(nèi)最常見,死亡率最高的惡性W瘤之一。據(jù)統(tǒng)計,2012年全球 肺癌新發(fā)病例數(shù)約180萬1 。而中國2015年肺癌新發(fā)病例數(shù)約78.7萬2。總體而言,小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)占所有肺癌病例的大約15% ,在疾病確診時,局限期SCLC占所有SCLC的約30%3oSCLC的發(fā)生與吸煙密切相關(guān)90%以上的SCLC患者曾經(jīng)有吸煙史或正在吸煙， 且其發(fā)生的風(fēng)險與吸煙的時間及數(shù)量呈正相關(guān)。二、SCLC的診斷1 .篩查：盡管低劑量CT篩查可以發(fā)現(xiàn)早期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell

2、lung cancer, NSCLC)，但其對于發(fā)現(xiàn)早期SCLC沒有作用,主要原因還是與SCLC 的高度侵襲性有關(guān),SCLC可能會在1次/年的篩查間歇期快速發(fā)展為有癥狀的 晩期病變,因此限制了篩查對于P剝氐死亡率的作用4,5。2. SCLC的臨床表現(xiàn)：可由原發(fā)病灶引起如咳嗽、氣促、咯血、胸痛、聲嘶、 飲水嗆咳、上腔靜脈壓迫綜合征等。SCLC易轉(zhuǎn)移到腦、肝、骨、腎上腺等器官, 可引起相應(yīng)癥狀，如頭痛、腹脹，轉(zhuǎn)移部位的捋續(xù)性疼痛等。腫瘤伴發(fā)綜合征中 抗?I尿激素異常分泌綜合征可見于約15.0% 22.5%患者，主要表現(xiàn)為虛弱無 力、淡漠、嗜睡、味覺障礙等6,7。3. 病理診斷。顯微鏡下表現(xiàn):細(xì)胞較

3、小,缺少胞漿,細(xì)胞核呈細(xì)小顆粒狀, 核仁常不明顯；細(xì)胞可呈圓形、卵圓形或者紡錘形,細(xì)胞邊界不明顯；免疫 組化染色CK-7、CD-56、Syn、CgA以及質(zhì)膜及核內(nèi)的TTF-1可呈強(qiáng)陽性，僅 有不到10%的SCLC對上述神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物均染色陰性。細(xì)胞角蛋白有利于 與淋巴瘤或其他小圓細(xì)胞腫瘤相鑒別。Ki-67可用于鑒別SCLC和類癌。需注意 的是,約10%的NSCLC中也可表達(dá)這些神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記中的一項或多項8,9。 相對于其他實(shí)體腫瘤，在SCLC免疫微環(huán)境中，腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞較少,PD-L1 的表達(dá)水平低，但fl中瘤突變負(fù)荷較高10。4. 影像學(xué)檢查：目的是為了準(zhǔn)確分期,從而給予針對性治療。

4、 胸部正側(cè)位片：屬于影像學(xué)基本檢查，但不能提供腫瘤侵犯范圍及淋巴結(jié)腫大 情況等細(xì)節(jié),常作為普通體檢; 胸腹部CT:可準(zhǔn)確的判斷原發(fā)腫瘤侵犯范圍、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，腹部重 要臟器,如腎上腺、肝臟、腹膜后淋巴結(jié)等有無腫瘤轉(zhuǎn)移；無禁忌的情況下均推 薦增強(qiáng)掃描； 腦MRI : SCLC易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,需予明確是否轉(zhuǎn)移；患者有MRI檢查的禁忌 證時,則應(yīng)改行腦增強(qiáng)CT掃描； 全身骨顯像:是排除骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查,敏感性高，但特異性較低；當(dāng)全身骨 顯像檢查發(fā)現(xiàn)可疑的骨轉(zhuǎn)移病灶,建議進(jìn)一步行MRI等檢查加以明確； 超聲檢查：推薦行雙側(cè)頸部、鎖骨上的超聲檢查,以彌補(bǔ)體格檢查及CT檢查 對判斷該區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的不

5、足，且可以對懷疑轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)穿刺活檢明確 痢里；全身18F-FDG PET-CT檢查：可進(jìn)一步提高SCLC分期診斷的準(zhǔn)確性，局限 期SCLC患者經(jīng)PET-CT檢查有15%會升級為廣泛期，而5%的廣泛期患者則會 降期為局限期；但由于其發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的能力低于MRI,所以腦MRI仍然作為常 規(guī)檢查。此外，全身PET-CT對于指導(dǎo)放療靶區(qū)的精確勾畫也有重要作用 12,13,14,15,16.由于SCLC生物惡性度高易轉(zhuǎn)移，因此診斷過程應(yīng)盡量爭取在較短時間內(nèi)完成以 利于盡快治療。5 .分期：1973年美國退伍軍人醫(yī)院分期系統(tǒng)將SCLC分為局限期或廣泛期, 局限期定義為腫瘤局限于一側(cè)胸腔、同側(cè)肺門、雙側(cè)縱隔

6、、同側(cè)鎖骨上區(qū),且除 外惡性心包積液或惡性胸腔積液等(S況17。簡單而言，局限期即所有腫瘤體積 能夠被一個放療野所包括,而廣泛期則為局限期以外的任何情況。實(shí)際上,盡管該分期系統(tǒng)簡單易用,但比較籠統(tǒng)，如局限期這個說法實(shí)際上包 括了具有顯著異質(zhì)性的一大類患者，因此影響對患者做出個體化治療選擇及準(zhǔn)確 反映患者預(yù)后情況。而且對原發(fā)病灶對側(cè)肺門/鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況劃分 為局限期或廣泛期存在爭議，以至于影響到進(jìn)一步治療選擇是根治性或姑息性 18。因此,國際肺癌研究協(xié)會(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)推薦在日

7、常診療和臨床研究中，SCLC同樣應(yīng)該參照美國 癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Lung Cancer, AJCC)及國際 癌癥聯(lián)盟(union international center of cancer, UICC)第 8 版 TNM 分期法進(jìn) 行分期。因此，局限期SCLC是指TNM分期I - HI期(TxNxM 0期)、能被一個 放療野安全包含的病灶，需除外T3 - T4中多發(fā)肺結(jié)節(jié)不能被一放療野安全包含 的病灶；廣泛期SCLC則是指TNM分期IV期(TxNxM1a/b/c期)或者T3 - T4 中多發(fā)肺結(jié)節(jié)不能被一放療野安全包含的病灶。6 .臨床診

8、斷注意事項:SCLC的完整臨床診斷必須包括定位、定性、定量三方 面。定位診斷即腫瘤病灶的準(zhǔn)確位置；定性診斷即腫瘤的病理類型(在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 時代,還應(yīng)包括分子分型等)；定量診斷即TNM分期，以量化原發(fā)灶/轉(zhuǎn)移淋巴 結(jié)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的嚴(yán)重程度。完整的腫瘤診斷與治療手段的選擇患者預(yù)后直接相 關(guān)。三、SCLC的治療原則1 .局限期SCLC:局限期SCLC的治療以化療聯(lián)合局部治療的綜合治療為原則，根據(jù)不同分期選擇 化放療或化療聯(lián)合手術(shù)治療。T1-2N0M0期SCLC的放療及綜合治療:目前的研究支捋T1-2N0M0的早 期SCLC可以接受根治性手術(shù)治療19,20，但這部分患者一般僅占所有局限期 SCLC的5%

9、,超出該分期不能從手術(shù)中獲益。而對于因高齡、伴隨嚴(yán)重內(nèi)科合 并癥等不能耐受手術(shù)或不愿意接受手術(shù)治療的患者,可予體部立體定向放療 (stereotactic body radiati on therapy, SBRT 或 stereotactic ablative radiotherapy, SABR)21,22,23,劑量分割方案以及正常組織劑量限制可參考 早期 NSCLC 的 SBRT/SABR。盡量使生物等效劑量(biologically equivalent dose, BED)100 Gy ,以更好控制腫瘤，獲得長期生存。但與接受SBRT/SABR 治療的早期NSCLC不同,早期SCL

10、C接受SBRT/SABR治療后,輔助化療仍然 不可缺少24,25。無SBRT條件的單位,也可以給予根治性放療(1.5 Gy/次，每 天2次，共45 Gy或2 Gy/次，每天1次，共60 70 Gy）聯(lián)合同步化療，達(dá)到 與SBRT/SABR治療類似的效果26,27。然而,這部分早期患者是否能從預(yù)防 性M照射（prophylactic brain irradiation, PCI）中獲益尚有爭議 24,25,28,29,30,311c（2）手術(shù)完全切除后肺門、縱隔淋巴結(jié)陽性患者的放療：臨床實(shí)踐中，有一部分 患者手術(shù)后才病理證實(shí)為SCLC ,這部分患者中肺門、縱隔淋巴結(jié)陰性者應(yīng)予依 托泊甘聯(lián)合順鉗/

11、卡鉗方案輔助化療；術(shù)后病理顯示肺門和/或縱隔淋巴結(jié)陽性的 患者,除化療外,還應(yīng)當(dāng)結(jié)合術(shù)前影像學(xué)檢查及術(shù)后病理,行肺門、縱隔淋巴結(jié) 引流區(qū)的術(shù)后輔助放療32。R0切除后的SCLC術(shù)后輔助放療靶區(qū)范圍，應(yīng)包 括陽性淋巴結(jié)所在結(jié)區(qū)。此外原發(fā)灶位于左肺時，應(yīng)包括左M門（10L組）、雙側(cè) 上下氣管旁（2、4組）、主肺動脈窗（5組）、主動脈弓旁（6組）及隆突下（7組）；原 發(fā)灶位于右肺時，應(yīng)包括右肺門（10R組）、右側(cè)上下氣管旁（2R、4R組）、隆突 下（7組）。放療劑量可予2 Gy/次，每天1次，共50 Gy。R1/R2切除后的患者, 還應(yīng)給予殘留病灶局部加量至根治劑量。（3）分期超出T1-2N0M0局

12、限期SCLC的放療及綜合治療：化療聯(lián)合放療的綜合 治療是不可手術(shù)的局限期SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。對其中一般狀態(tài)好（PS : 01分）者推薦同步放化療對PS為2分的患者謹(jǐn)慎選擇同步放化療,而對老 年患者，除了年齡因素,也應(yīng)考慮器官功能狀態(tài)和體力PS評分,謹(jǐn)慎明智的選 擇化療與放療的聯(lián)合33,而對一般狀態(tài)較差（PS : 34分）者行序貫化放療或 單純化/放療或根據(jù)具體情況予個體化治療及支持治療?；煼桨笧橐劳胁窜? 順鉗或依托泊甘+卡鉗靜脈滴注珂35。胸部放化療結(jié)束后4周復(fù)查胸腹部增 強(qiáng)CT、腦增強(qiáng)MRI,評價療效達(dá)到完全緩解或部分緩解者推薦行PCI36O(4) 放療開始時間：多項他佃分析表明

13、放療早開始利于改善預(yù)后,推薦放療與 第1或第2療程化療同步開始36,37,3&39。但對于腫瘤巨大,區(qū)域淋巴結(jié)廣 泛轉(zhuǎn)移以及伴隨肺不張等盾況可先予2個療程化療，但無論化療是否有效，在第 3個療程化療時均應(yīng)行同步胸部放療,不宜再推遲放療40,41,42。(5) 胸部放療靶區(qū)范圍：肺內(nèi)原發(fā)灶的放療范圍：對于接受過誘導(dǎo)化療的患者, 可以僅照射化療后的殘留原發(fā)灶，不必照射化療前原發(fā)灶范圍43,44,45,46對于縱隔淋巴結(jié)引流區(qū)的處理:目前多項前瞻性研究表明，不用預(yù)防照射未發(fā)生 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的區(qū)域；但轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)所在的淋巴結(jié)區(qū)域應(yīng)予照射，即使該淋巴結(jié)化 療后完全緩解也應(yīng)予放療。(6) 胸部放療劑量：最佳胸

14、部放療劑量目前仍不確定,推薦放療劑量分割方式為1.5 Gy/次，每天2次，共30次45 Gy44或2 Gy/次，每天1次，共30 35 次60 70 Gy34,47,或鼓勵參與臨床研究。PCI :已有大量研究表明局限期SCLC放化療后療效評價達(dá)完全緩解及部分緩 解者予PCI可減少腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，并可以提高長期生存率35。接受手術(shù)治療的 SCLC患者,術(shù)后分期在II期以上者推薦行PCI，但術(shù)后分期為I期的PCI作用 尚有爭議25,28,29,30,31。推薦的放療劑量為25 Gy分10次2周完成z而更 高的放療劑量并未帶來進(jìn)一步獲益47。PCI開始的時間可在胸部放療及化療結(jié) 束后34周”評價療效達(dá)

15、完全緩解或部分緩解即可予施行。為防止嚴(yán)重神經(jīng)不 良反應(yīng),PCI應(yīng)避免與化療同步進(jìn)行以及避免采用高劑量放療4&49。對于I期 SCLC ,放化療后是否需要進(jìn)會行PCI同樣存在爭議。一般而言，對術(shù)后病理 分期為I期SCLC可以不考慮PCI，但臨床分期為I期的化放療患者可根據(jù)患者 具體情況及治療意愿行PCI的個體化選擇。研究表明大腦海馬體是幫助人類處理長期學(xué)習(xí)與記憶、聲光、味覺等事件的主要 區(qū)域，大腦海馬齒狀回是神經(jīng)元肝細(xì)胞聚集處，放療后的海馬損傷造成神經(jīng)認(rèn)知 功能障礙。有條件的單位推薦行保護(hù)海馬的PCI,應(yīng)采用MRI定位，或先CT定 位后在MRI下同體位掃描后圖像融合，掃描層厚3 mm，勾畫雙側(cè)海

16、馬50,51。 限制海馬受照平均劑量s8 Gy ,最大劑量6 Gy。2廣泛期SCLC的放療:廣泛期SCLC病變屬于全身性,治療原則以全身治療為主,基于最近的兩項前瞻 性研究結(jié)果，推薦化療聯(lián)合PD-L1抑制劑一線治療52,53。初始治療有效性高, 但易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，總體預(yù)后不佳。(1)寡轉(zhuǎn)移廣泛期SCLC的胸部放療：對于轉(zhuǎn)移數(shù)目和部位有限的廣泛期SCLC , 在接受4 6個療程化療后，總體療效評價為完全緩解及部分緩解的患者中給予 胸部病灶放療能提高總生存,放療劑量的選擇可根據(jù)具體情況考慮30 Gy分10 次2周完成到60 Gy分30次6周完成,或鼓勵患者參與臨床研究 54,55,56,57,58,5

17、9,60。但肝轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后不良61,62。胸部放療靶區(qū)可僅 照射化療后殘留原發(fā)病灶及采用累及野照射化療前陽性縱隔淋巴結(jié)區(qū)。(2)非寡轉(zhuǎn)移廣泛期SCLC的姑息放療：對這部分患者放療目的主要是解除阻塞 或壓迫,減輕腫瘤轉(zhuǎn)移所致疼痛,提高患者生存質(zhì)量,并對這些情況多需以急診 方式給予治療。上腔靜脈壓迫綜合征：只需照射大體腫瘤體積,可采用大分割 放療方式以期獲得快速癥狀緩解放療同時可配合激素及利尿、吸氧等對癥治療； 椎體轉(zhuǎn)移脊髓壓迫：應(yīng)予盡快局部放療以免椎體骨折引起截癱，放療中也應(yīng)適 當(dāng)予激素及脫水治療以免放療本身引起的水腫導(dǎo)致癥狀加重；骨轉(zhuǎn)移：可予疼 痛部位的外照射,不用預(yù)防照射無明顯骨質(zhì)破壞的區(qū)

18、域。對于預(yù)期生存時間較長的患者可以采用分割劑量較小，療程較長的放療方案，但 對于預(yù)期生存時間較短的患者，可以采用大分割、少分次放療方式。廣泛期SCLC的PCI :廣泛期SCLC中PCI的作用目前存在爭議63,64。歐 洲的一項前瞻性隨機(jī)對照研究顯示化療有效的廣泛期SCLC患者行PCI,使1年 月皤移率從40%降至15% ,生存率從13%提高至27%，但該硏究并未在給予 PCI前檢查腦MRI63O而一項日本的前瞻性研究在PCI前予腦MRI檢查除外 月祇移,結(jié)果顯示PCI可以降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，但并未帶來總生存獲益64。故 目前對廣泛期SCLC在化療/胸部放療后可密切隨訪，每3個月復(fù)查腦MRIO但

19、對于初始治療后一般情況好或隨訪不便的患者也可考慮予PCI。放療劑量可參考 局限期SCLC的PCI劑量。腦轉(zhuǎn)移的放療：SCLC的腦轉(zhuǎn)移推薦行全腦放療(whole brain radiation therapy, WBRT),般可予30 Gy分10次2周完成,同時配合激素及脫水治 療。對于腦寡轉(zhuǎn)移的患者,可以在WBRT的基礎(chǔ)上通過SRS或同步加量技術(shù)給 予轉(zhuǎn)移灶較高劑量，可進(jìn)一步改善患者預(yù)后65,66。由于SCLC的生物學(xué)行為 易于發(fā)生多發(fā)腦轉(zhuǎn)移,故對首次腦放療的患者不推薦單獨(dú)行伽馬刀治療或SRS。 但對WBRT后再次發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者,可以謹(jǐn)慎選擇行伽馬刀治療或 SRS67,68O四、局部復(fù)發(fā)后的再程放療對于胸部局部復(fù)發(fā)的SCLC ,二次放療可在一定程度上提高生存，但治療前需充 分評估療效與安全性，兩次放療間隔時間建議在8 12個月以上 照射野以累 及野為主,放療劑量需根據(jù)首次放療靶區(qū)劑量及正常組織受量、放療間隔時間、 靶區(qū)體積等多方因素來決定。五、放療技術(shù)1 體位固定及CT模擬定位:為滿足精確放療的要求，均應(yīng)予患者行體位固定, 可采用真空袋、體罩或兩者結(jié)合方式加以體位固定。無禁忌的情況下均推薦增強(qiáng) CT模擬定位，掃描范圍應(yīng)超出擬照射的腫瘤范圍，并包括