蕁麻疹領(lǐng)域的重要進(jìn)展

1、2020年尋麻疹領(lǐng)域的重要進(jìn)展(全文)尊麻疹是皮膚科以及過敏領(lǐng)域最常見的臨床疾病之一,約20%的人在 生中經(jīng)歷過急性尊麻疹發(fā)作，部分病情嚴(yán)重的尊麻疹患者可發(fā)生系統(tǒng)累 及、嚴(yán)重過敏反應(yīng)甚至危及生命。慢性尊麻疹(chronic urticaria , CU ) 由于其風(fēng)團(tuán)或者血管性水腫性皮疹反復(fù)發(fā)作、劇烈瘙癢，嚴(yán)重影響患者的 工作、學(xué)習(xí)、休閑等生活質(zhì)量及生理和心理健康，并造成嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì) 負(fù)擔(dān)。本文對(duì)尊麻疹領(lǐng)域過去一年的重要進(jìn)展進(jìn)行介紹。諄麻疹的規(guī)范化診斷與病因診斷以尊麻疹為代表的過敏性皮膚疾病的診斷相對(duì)而言比較容易，但其規(guī) 范化診斷則不易掌握。個(gè)體化診療所體現(xiàn)的一方面是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué),目的是根 據(jù)患

2、者的個(gè)人具體情況來制定相應(yīng)的診療方案，以提高臨床療效。因此， 醫(yī)生要根據(jù)不同的尊麻疹類型、免疫學(xué)亞型、不同的臨床活動(dòng)度和嚴(yán)重程 度來確定首選藥物以及劑量、減量方案及療程，而這依賴于詳細(xì)的病史詢 問以及嚴(yán)密的臨床思維分析。例如，尊麻疹對(duì)于不同年齡、不同背景的患 者所體現(xiàn)的病情均有差異，如兒童CU可能更多地跟感染、過敏等有關(guān)系, 而成人CU的主要病因和I型變態(tài)反應(yīng)關(guān)系不大,特別是對(duì)于病程較長、 抗組胺藥物控制不佳的患者,更多地考慮是自身免疫因素所致。對(duì)于自身免疫因素相關(guān)的CU，總免疫球蛋白E( Immunoglobulin E , IgE )、自體血清皮膚試驗(yàn)和甲狀腺抗體的檢測對(duì)于病因?qū)W診斷以及臨

3、床 診療具有提示意義。除非病史提示z否則沒有必要做大規(guī)模的I型或者IV 型過敏原檢測,詳細(xì)的病史詢問以及必要的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)于尋找病因 以及判斷預(yù)后具有重要意義。但當(dāng)患者的病史很長并且病情難以控制時(shí)， 推薦基于患者的病史和體格檢查進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室檢查。對(duì)于慢性誘導(dǎo)性尊麻疹（舊稱物理性尊麻疹）,推薦使用閾值激發(fā)試 驗(yàn)評(píng)估病情的嚴(yán)重程度和治療效果。（1）人工尊麻疹：使用人工劃痕尺 檢測可以誘發(fā)條形風(fēng)團(tuán)的摩擦閾值；（2 ）冷/熱接觸性尊麻疹：使用溫度 測試儀能夠誘發(fā)接觸部位皮膚風(fēng)團(tuán)的最高或最低的臨界溫度；（3 ）膽堿 能性尊麻疹：通過運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)誘發(fā)患者出現(xiàn)皮疹以判斷最低激發(fā)閾值 等。諄麻疹的科

4、學(xué)評(píng)估無論在臨床工作實(shí)踐中還是在臨床硏究中，CU的疾病活動(dòng)均應(yīng)通過尊 麻疹活動(dòng)度評(píng)分（Urticria Activity Score , UAS ）進(jìn)行評(píng)估。UAS是一 種統(tǒng)一且簡單的評(píng)分系統(tǒng)，在以往指南中已提出，UAS是基于患者的皮膚 風(fēng)團(tuán)和瘙癢癥狀制定的評(píng)分系統(tǒng)，其有效性目前已得到廣泛的臨床驗(yàn)證。 同時(shí)，血管性水腫活動(dòng)度評(píng)分可用于評(píng)估伴有血管性水腫癥狀的尊麻疹患 者的疾病活動(dòng)度。同時(shí)推薦使用CU生活質(zhì)量問卷和血管性水腫生活質(zhì)量 問卷評(píng)估CU患者的疾病相關(guān)生活質(zhì)量。推薦使用尊麻疹控制評(píng)分評(píng)估CU 患者的疾病控制情況。其中，CU生活質(zhì)量問卷和尊麻疹控制評(píng)分已有公 開發(fā)表的漢化版本供我國臨床醫(yī)生

5、使用。諄麻疹的治療原則尊麻疹在治療上分為四線治療：(1)推薦首選安全有效的第二代非鎮(zhèn) 靜類抗組胺藥物，例如西替利嗪、氯雷他定、依巴斯汀等，標(biāo)準(zhǔn)劑量的第 二代抗組胺藥是尊麻疹的一線治療方案；(2)二線治療方案是第二代抗 組胺藥加倍劑量，可以起到抗炎癥、抗瘙癢的作用；(3)三線治療是在 第二代抗組胺藥基礎(chǔ)上加用奧馬珠單抗(抗IgE單克隆抗體),奧馬珠單 抗已被充分證實(shí)用于治療慢性自發(fā)性尊麻疹安全有效性；(4)四線治療 為在第二代抗組胺藥基礎(chǔ)上加用雷公藤、環(huán)抱素A ,由于環(huán)抱素A潛在的 副作用，并不推薦該藥物作為常規(guī)治療方案。諄麻疹的治療研究迸展目前口服抗組胺藥物主要有以下幾方面的進(jìn)展：(1 )藥物

6、適應(yīng)證擴(kuò)大 了，臨床對(duì)抗組胺藥物的認(rèn)知進(jìn)一步加深”其不僅僅是單純地抗過敏,還 廣泛應(yīng)用于抗炎癥和抗瘙癢。(2)尊麻疹治療方面也有很大進(jìn)步，研究 發(fā)現(xiàn)第二代抗組胺藥可有效抑制多種炎癥介質(zhì)的釋放和致炎作用，有效對(duì) 抗炎癥反應(yīng)；比如西替利嗪、氯雷他定、依美斯汀等能有效抑制IL-1JL-6. IL-8、白三烯B4、白三烯C4、細(xì)胞間黏附分子-1和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集 落刺激因子等多種炎癥介質(zhì)，增加劑量則可進(jìn)一步放大其抗炎癥作用。(3 ) 抗組胺藥物不斷推陳出新，越來越多的抗組胺藥物在降低藥物不良反應(yīng)及 提高藥效方面有良好的表現(xiàn)。對(duì)于CU的治療”國外研究證實(shí)主動(dòng)維持治療優(yōu)于按需治療”即應(yīng)該 每日規(guī)律用藥，

7、直至疾病痊愈而非發(fā)病時(shí)使用。大量研究證實(shí)，抗組胺藥 物同種藥物劑量加量療效優(yōu)于不同藥物的聯(lián)合用藥，使用同一種藥物增加 到24倍，其抗炎癥、穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜的作用更明顯，t匕不同抗組胺藥物 聯(lián)合用藥的療效更好。臨床上由于說明書用法用量的限制，多種第二代抗 組胺藥聯(lián)合用藥的現(xiàn)象比較普遍。選擇結(jié)構(gòu)相似的抗組胺藥聯(lián)用，可能同 樣具有類似加倍劑量的效果，但也可能會(huì)加重嗜睡等不良反應(yīng)。一些全新 化學(xué)結(jié)構(gòu)的第二代抗組胺藥物如依美斯汀等在加倍劑量或者聯(lián)合用藥上 可能會(huì)相對(duì)安全有效。硏究證實(shí)，抗組胺藥物加倍劑量對(duì)于部分患者即使 不能完全控制風(fēng)團(tuán)數(shù)目，但對(duì)控制瘙癢、提高患者生活質(zhì)量具有較大意義。使用常規(guī)劑量的第二代

8、抗組胺藥物的患者中，仍然有超過2/3的患者 病情不能得到有效控制。2018版國際版尊麻疹指南推薦加倍劑量（2 4 倍常規(guī)劑量）的策二代抗組胺藥物作為二線治療方案，2018版中國尊麻 疹指南推薦多種類型抗組胺藥物聯(lián)合或加倍劑量作為二線治療方案；盡管 如此,依然有約1/3的患者病情不能得到有效控制。對(duì)于這類患者，臨床 醫(yī)生可以嘗試使用抗IgE單克隆抗體一一奧馬珠單抗，其通過與患者血清 中的游離IgE特異性結(jié)合，降低患者血清中的游離IgE水平，從而阻斷肥 大細(xì)胞的活化通路，并且可以穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜從而發(fā)揮治療尊麻疹的作 用。國外的多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均證實(shí)了奧馬珠單抗用于慢性自發(fā)性尊麻疹 及多種類型的慢性

9、誘導(dǎo)性尊麻疹的療效與安全性。奧馬珠單抗于2014年 在美國及歐洲多國被批準(zhǔn)用于抗組胺藥物抵抗的成人及青少年（12歲） 慢性自發(fā)性尊麻疹患者。2017年，奧馬珠單抗被批準(zhǔn)用于中重度過敏性 哮喘成人及青少年（2歲）患者的治療并進(jìn)入中國；但治療CU在我國 尚屬于超說明書用藥。盡管如此，基于其在國外研究中表現(xiàn)出的良好療效 與安全性，2018版中國尊麻疹指南也推薦了奧馬珠單抗作為三線治療的 選擇之一用于抗組胺藥物抵抗的患者。中國人群的真實(shí)世界研究也證實(shí)了 其治療慢性自發(fā)性尊麻疹和慢性誘導(dǎo)性尊麻疹的安全性與有效性，以及在 兒童人群中的療效和安全性。四線治療是雷公藤、環(huán)抱素，具有較多臨床硏究證據(jù)支持。國外硏

10、究 所報(bào)道的環(huán)抱素用于抗組胺藥物治療效果不佳的CU患者的有效率為 60% 70% ,其可以控制住絕大多數(shù)采用常規(guī)治療效果不佳的患者的病 情。但需注意在用藥期間監(jiān)測血藥濃度、血壓及腎功能，以防治高血壓、 周圍神經(jīng)病、血肌肝升高、感染等副作用。其他免疫抑制劑如甲氨蝶吟、 硫瞠嗓吟、嗎替麥考酚酸酯等,也均有病例報(bào)道或小樣本量的病例系列報(bào) 道支持其療效。諄麻疹未來研究方向目前，有關(guān)尊麻疹的研究較為匱乏，特別是缺乏針對(duì)中國人群的、設(shè) 計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床醫(yī)學(xué)硏究；個(gè)體化治療以及階段減量方案的詳細(xì)規(guī)范沒有形 成一致性的文件；聯(lián)合用藥和加量的優(yōu)劣對(duì)比，還有待于通過臨床試驗(yàn)進(jìn) 步論證；第一代抗組胺藥物和第二代抗組胺藥物增加劑量的有效性和安 全性有