《中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識》要點

1、中胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識要點前言1808年Merling首次描述了一些發(fā)生于胃腸道類似于癌的上皮性腫 瘤，結(jié)構(gòu)單一，侵襲性低于胃腸癌，1907年Oberndorfer正式將其命名 為“類癌(carcinoid)且沿用至今。現(xiàn)已明確：類癌應(yīng)歸屬于神經(jīng)內(nèi)分泌 腫瘤(neuroendocrine neoplasms , NENs)。NENs 是一類起源于干 細胞且具有神經(jīng)內(nèi)分泌標記物、能夠產(chǎn)生生物活性胺和/或多肽激素的腫 瘤。其中，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms , GEP-NENs)主要發(fā)生在消化道或胰腺，

2、能 產(chǎn)生5-起色胺代謝產(chǎn)物或多肽激素，如胰高血糖素、胰島素、胃泌素或 促腎上腺皮質(zhì)激素等。如果月中瘤分泌的激素能弓I起相應(yīng)的臨床癥狀，歸為 功能性NENs ;如果血和尿液中可以檢測到胰多肽(PP)等激素水平升高, 卻無相關(guān)癥狀(即使存在腫瘤壓迫的表現(xiàn))，通常歸為無功能性NENs。長 期以來，由于臨床醫(yī)師對NENs的認識不足，導致此類疾病常常成為疑 難雜癥”。過去的許多年里，NENs患者的生存狀況幾無改觀；但是近年 來，隨著重視程度的提高、有關(guān)硏究的深入和分子靶向治療的進步,NENs 的診療現(xiàn)狀業(yè)已獲得顯著改變。本共識共分為兩部分，第一部分為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pNENs),第二部 分為胃腸道神

3、經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GI-NENs)o第一部分 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pNENs)1流行病學NENs曾被認為是一類罕見的疾病，但是近30年來，隨著內(nèi)鏡和生物標 志物等技術(shù)的進步，NENs的診斷水平不斷提高。近年來，我國對 GEP-NENs的報道亦逐漸增多，但是由于全國性登記系統(tǒng)尚不完善，對于 國內(nèi)現(xiàn)階段GEP-NETs的流行趨勢、臨床特征以及防治狀況仍不甚明晰。2臨床表現(xiàn)胃腸道、胰腺和肺支氣管組織中普遍存在神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，由于其類 型和分化程度各異導致NENs的癥狀和體征不典型，臨床表現(xiàn)多種多樣, 這也是醫(yī)師和患者容易忽略、延誤診斷的重要原因。所以，多數(shù)的NENs 患者發(fā)現(xiàn)較晚，確診時往往已達到局部擴

4、散和/或遠處轉(zhuǎn)移，失去了根治手 術(shù)的機會。2.1功能性pNETs常見病理類型有胰島素瘤和胃泌素瘤；罕見類型包 括胰高糖素瘤、生長抑素瘤、血管活性腸肽(VIP)瘤、分泌促腎上腺皮質(zhì) 激素和導致庫欣綜合征的NETs(ACTHomas).導致類癌綜合征的NETs、 導致血鈣過多的NETs ,以及非常罕見的異常分泌黃體類激素、凝乳酶或 促紅細胞生成素的NETs等。見表1。(1) 胰島素瘤：又稱胰島A細胞瘤，以分泌大量胰島素而引起發(fā)作性低血 糖癥候群為特征，為器質(zhì)性低血糖癥中較常見的病因。本病約90%以上為 胰島B細胞的良性W瘤，且90%為單個，也可多發(fā)。90%左右的腫瘤位 于胰腺內(nèi)，發(fā)生在胰頭、體和尾

5、部的各占1/3。腫瘤大多體積較小(82% 2cm , 47% 1cm)。99%以上的胰島素瘤會弓|起低血糖的相關(guān)癥狀，包 括對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響，如頭痛、意識模糊、視覺和行為異常等，或低血 糖引起兒茶酚胺過度釋放，如出沬 震顫和心悸等。由于癥狀復(fù)雜多樣， 臨床上容易誤診，部分患者在出現(xiàn)癥狀數(shù)年后才能確診。(2) 胃泌素瘤(ZES ,卓艾綜合征)：多位于十二指腸或胰腺，包括散發(fā)性 ZES和遺傳性的ZES。遺傳性ZES，即多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型(MEN1), 是一種常染色體顯性綜合征，約占到ZES的20%30%。ZES主要因胃 酸分泌過多產(chǎn)生一系列臨床表現(xiàn)，包括單發(fā)性和多發(fā)性十二指腸潰瘍、消 化道癥

6、狀、胃食管反流(GERD)和腹瀉。多數(shù)患者是因為長期難治的消化道 潰痢PUD)不/或GERD最終才得以確診。(3) 罕見的功能性pNETs (RFTs):大部分RFTs診斷時即存在遠處轉(zhuǎn)移,5 年生存率與腫瘤的生長速度相關(guān)，而與激素分泌水平無明顯關(guān)系。2.2 無功能性 pNENs(NF-pNENs) 約占所有 pNETs 的 60% 90%。 在血液和尿液中可能有激素水平的升高，但是并不表現(xiàn)出特異的癥狀或綜 合征。當腫瘤體積增大到一定程度時，可能出現(xiàn)腫瘤壓迫的相關(guān)癥狀，如 消化道梗阻和黃疸；也可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移相關(guān)的癥狀。2.3罕見的遺傳性NETs 以下遺傳性NETS均屬于常染色體顯性遺傳 病。ME

7、N1 :約20%的胃泌素瘤、99% )、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤( 99%)、皮膚褶皺處的雀斑(85%)、虹膜錯構(gòu)瘤(Lisch結(jié)節(jié)，95%)、視 神經(jīng)膠質(zhì)瘤和骨的發(fā)育異常。結(jié)節(jié)性硬化CTS) : 1 %的患者合并pNETso主要為神經(jīng)-皮膚的多系 統(tǒng)異常，表現(xiàn)為幾乎所有器官的錯構(gòu)瘤，主要為結(jié)節(jié)性硬化癥仃SC)1和 TSC2的基因突變所致。3影像學檢查pNENs腫瘤生長的位置和轉(zhuǎn)移情況是決定能否根治性切除的關(guān)鍵。推薦的影像學檢測手段，包括CT、MRI、生長抑素受體顯像(SRS)、PET-CT.超聲檢查、超聲內(nèi)鏡(EUS)、術(shù)中超聲(IOUS)及選擇性血管造影3.1常規(guī)檢測手段常規(guī)檢測手段包括增強CT、

8、MRI、超聲檢查及EUS。3.2特殊檢測手段(1) 生長抑素受體顯像(SRS):(2) 正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET)和PET-CT:選擇性血管造影(SAG)等：4生化指標血漿嗜各粒蛋白(CgA)是NENs中最常用、最有效的腫瘤標志物，可用于 協(xié)助診斷、扌旨導治療和評估療效,還可用于肝轉(zhuǎn)移患者的隨訪。血漿CgA是診斷pNETs的最佳生化指標，但是NEC患者的血漿CgA往 往是陰性，可以檢測神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)協(xié)助診斷及隨訪。此夕卜, 血漿CgA聯(lián)合胰腺多肽(PP)檢測，可將pNENs診斷的靈敏度從74%提 高至90%。4.1胰島素瘤 應(yīng)通過72小時饑餓試驗(有硏究認為48小時饑

9、餓即可) 進行診斷，即患者饑餓后出現(xiàn)低血糖癥狀時,如滿足以下6條即可診斷： (1)血糖 s 2.22 mmol/l( 6pU/ml( 36pmol/l) , (3)C 肽水平200pmol/l ,胰島素原水平5pmol/l , (5)0 -起丁酸2.7 mmol/l , ( 6)血/尿中無磺腺類藥物的代謝產(chǎn)物。上述標準提 示，在低血糖狀態(tài)下，胰島素分泌沒有受到抑制，說明胰島素瘤能自主分 泌胰島素。目前，推薦采用胰島素特異性檢測方法,如放射免疫法、免疫 化學發(fā)光分析法等。4.2胃泌素瘤 98%以上的胃泌素瘤患者的空腹血清胃泌素(FSG)水平 升高，但特異性不高，87%-90%的患者胃酸分泌過多，

10、100%的患者 胃酸pH 2。懷疑胃泌素瘤的患者，在實驗室檢查前應(yīng)當停服PPI ,改為 服用H2受體阻滯劑，1周后再進行檢測。4.3 RFTs 應(yīng)當檢查相關(guān)的激素水平，如懷疑胰高糖素瘤，應(yīng)檢測胰高 血糖素等。5病理學特征與其他前腸NENs相比,pNENs并沒有特殊的組織學特征。本共識對于pNENs部分，推薦采用2010年WHO的TNM分期系統(tǒng)。6診斷流程如前所述，對于功能性pNENs的臨床診斷，應(yīng)該包括臨床癥狀、與 該疾病相關(guān)的特殊生化指標如胰島素瘤、胰高糖素瘤的血糖水平以及相應(yīng) 激素分泌過多的證據(jù)，然后通過醫(yī)學影像學和病理學等檢查最終明確診 斷。7胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療7.1手術(shù)治療(1)

11、局限期pNENs :對于局限期pNENs ,除非合并有危及生命的其 他疾病或手術(shù)風險極高，原則上建議實施手術(shù)切除。(2)功能性pNET :的患者可以通過手術(shù)治愈。胰島素瘤：所有胰島素 瘤，無論大小和是否為MEN-1 ,都應(yīng)盡可能手術(shù)切除；85%95%可以 通過手術(shù)治愈。胃泌素瘤：術(shù)前進行CT、MRI及PET-CT檢查，有助 于胃泌素瘤的精確定位。對于局限性胃泌素瘤患者(非MEN-1)，建議行根 治性切除及周圍淋巴結(jié)清掃，治愈率達20% 45%。(3) 局部進展期和轉(zhuǎn)移性pNENs :對于局部復(fù)發(fā)、孤立的遠處轉(zhuǎn)移 或不可切除的pNETs，經(jīng)治療后轉(zhuǎn)為可切除病灶，如果患者體力狀況允許, 應(yīng)考慮手術(shù)

12、切除。遺傳性NETs :對于合并MEN1的功能性pNETs ,建議手術(shù)切除； 對于MEN1相關(guān)的無功能性pNETs ,手術(shù)原則基本上同散發(fā)性pNETso(5)需要注意的問題：進展期pNETs患者手術(shù)后，若需要長期應(yīng) 用SSA治療;如患者有膽囊結(jié)石，會增加患膽汁淤積和膽囊炎的風險，建 議同時行膽囊切除術(shù)。合并類癌綜合征的患者在麻醉前，需靜脈應(yīng)用 SSA ,如奧曲肽，以防止出現(xiàn)類癌危象。7.2術(shù)后治療對于根治術(shù)后的G3患者，原則上建議按照相應(yīng)部位腺癌的原則選擇輔助 治療人群；但是目前國外有專家認為對于高增殖活性的NET ,即使無淋巴 結(jié)轉(zhuǎn)移或脈管癌栓等高危因素，也推薦行術(shù)后輔助治療，包括全身治療和

13、 /或局部放療，而輔助化療推薦采用EP/EC方案。R2切除術(shù)后：對于減瘤術(shù)后的患者，應(yīng)當按晚期pNENs患者的治療策 略進行全身和局部治療。7.3肝臟局部治療 可通過射頻消融、動脈栓塞及選擇性內(nèi)放射治療等局 部治療手段，控制肝轉(zhuǎn)移灶，有效地減輕腫瘤負荷，減少激素分泌,改善 患者的生活質(zhì)量。(1)肝動脈(化療)栓塞(TAE/TACE):(2)射頻消融治療(RFA):肝移植：綜上所述,針對pNENs肝臟轉(zhuǎn)移的局部治療,迄今所見的多是/羊本的 回顧性研究報告，尚無明確的適應(yīng)證及治療時機，在控制全身病灶的前提 下，主診醫(yī)師可以根據(jù)臨床經(jīng)驗考慮局部治療。7.4無法手術(shù)切除的局部晚期及轉(zhuǎn)移性pNENs的藥

14、物治療(1)抗增殖治療： 生物治療：SSA ,包括奧曲肽、奧曲肽微球及蘭瑞肽等。 全身化療：鏈腺霉素聯(lián)合5-FU和/或表阿霉素治療G1/G2pNETs的證 據(jù)較為充分，ORR為35%40%。 靶向治療：舒尼替尼和依維莫司對轉(zhuǎn)移性pNETs具有較好的療效及耐 受性。 肽受體放射性同位素治療(PRRT):如果SRS提示病灶有放射性攝取 時，PRRT可作為一種治療選擇。(2)控制癥狀的治療胰島素瘤：患者可通過少食多餐、靜脈輸注匍甸糖來調(diào)節(jié)血糖。胃泌素瘤：組胺H2受體抑制劑（西瞇替丁、雷尼替丁以及法莫替丁等）和PPI（奧美拉哩、蘭索拉瞠、泮托拉瞠和雷貝拉呼等），能夠控制胃酸過量 分泌引起的ZES。其中

15、PPI每次給藥后的作用時間較長，且長期使用安全 性良好，是抑制胃酸分泌的首選藥物。其他功能性pNETs : SSA對于RFTs的癥狀控制療效顯著,尤其對于胰 高糖素瘤、生長激素瘤及VIP瘤患者。綜上所述，控制癥狀應(yīng)首選SSA（酌情聯(lián)合或不聯(lián)合干擾素）,針對不同的 激素可使用相應(yīng)的拮抗劑抑制其分泌。局部治療也可取得較好的效果。對 轉(zhuǎn)移性胰島素瘤，可采用依維莫司以及PRRT作為控制癥狀的二線治療。 見圖4。8隨訪般認為，所有的NETs都是具有惡性潛能的腫瘤，應(yīng)該進行長期隨 訪。根治性切除術(shù)后的pNETs ,每6 12個月1次，至少需隨訪7年； 若出現(xiàn)癥狀，應(yīng)隨時復(fù)查。對于未手術(shù)切除的低危患者，第1

16、年應(yīng)每3個 月隨訪1次，以后每半年1次至少3年,之后每年隨訪1次。已有遠處轉(zhuǎn) 移的pNENs患者，應(yīng)當每3 6個月隨訪1次。接受治療的患者隨訪時 間需相應(yīng)縮短,pNEC患者應(yīng)按照腺癌的隨訪要求進行。隨訪項目推薦CT 或MRI和血清CgA、NSE檢查，對于表達生長抑素受體2創(chuàng)勺pNENs , 也可結(jié)合SRS進行隨訪。第二部分胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GI-NENs)1流行病學GI-NENs包括胃、十二指腸、小腸、闌尾、結(jié)腸以及直腸NENs,其 中回腸、直腸和闌尾NENs最為常見。2臨床特征及預(yù)后2.1胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gNENs) 可分為四型：1、2型g-NENs是由 高胃泌素血癥引起的腸嗜洛細胞樣

17、細胞瘤(ECLoma)o 3型g-NENs多為 散發(fā),無胃泌素升高，可以是G1、G2或G3。4型較少見，惡性度較高 (NECG3),生物學行為類似胃腺癌，治療原則也參照胃癌。見表6。2.2十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(d-NENs) 75%的d-NENs直徑2cm , 大多局限在粘膜層及粘膜下層，雖然 95%的d-NENs分泌GI肽/胺，但 90%的患者沒有明顯的癥狀，臨床上多由于消化不良行胃鏡檢查時發(fā)現(xiàn)。2.3空回腸NENs 占小腸腫瘤的30% 50%。大多是由于發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶 后尋找原發(fā)灶或不經(jīng)意間發(fā)現(xiàn)。原發(fā)灶引起的最常見的癥狀為非特異性腹 痛，主要因為小腸蠕動障礙、小腸梗阻及腸系膜纖維化引起的腸系

18、膜缺血類癌綜合征：在轉(zhuǎn)移性小腸NENs中，有20% 30%的患者可表現(xiàn) 類癌綜合征，其中分泌性腹瀉占60% 80% ,面部潮紅占60% 85% , 還有20%表現(xiàn)為類癌心臟?。–HD）及右心纖維化。類癌危象是類癌的嚴重并發(fā)癥，通常是由體力活動、麻醉、手術(shù)或化療等 引起的潛在致命性的激素大量分泌。2.4闌尾NENs 闌尾NENs約占闌尾腫瘤50%以上，占胃腸道NENs 的20%。好發(fā)年齡為40歲左右，70%的腫瘤位于闌尾尖部。由于沒有 特異的癥狀，大多系其他原因進行闌尾切除術(shù)后病理檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。2.5結(jié)直腸NENs 癥狀與結(jié)直腸癌類似，大多數(shù)為非功能的。沒有與 激素分泌相關(guān)的類癌綜合征癥狀，僅

19、表現(xiàn)為疼痛、肛周墜脹感、貧血及便 血等非特異性癥狀，另外，原發(fā)腫瘤或肝臟轉(zhuǎn)移引起的占位效應(yīng)可引起相 應(yīng)癥狀。3影像學檢查GI-NENs主要通過內(nèi)鏡和鏡下活檢病理組織學和免疫組化檢測診斷， EUS可以協(xié)助局部腫瘤的分期和內(nèi)鏡下的息肉切除。3.1 g-NENs內(nèi)鏡活檢應(yīng)當包括最大腺瘤的活檢、胃竇部（2塊）、胃底 （2塊）以及胃體（2塊）。對于 1 2cm的gNENs應(yīng)當行EUS檢查。3.2闌尾NENs 大多數(shù)闌尾NENs是在闌尾切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)。對于最大 直徑1cm且為R0切除的患者，術(shù)后不需要常規(guī)影像學隨訪檢查。其他NENs按相應(yīng)部位的腺癌類型完善全身檢查。4生化指標與pNENs 樣，血漿CgA是較

20、靈敏的腫瘤標志物，并且可預(yù)測患者 預(yù)后；但是應(yīng)用PPI、慢性腎衰、慢性萎縮性胃炎、肝硬化、心衰、肝細 胞癌以及甲狀腺髓樣癌,可能會影響CgA的水平。類癌綜合征的患者腫瘤分泌5-HT，但不建議檢測血清5-HK 24小 時尿5-輕刖朵乙酸(5-HIAA)是5-HT的代謝產(chǎn)物,其檢測類癌綜合征的 靈敏度為100%，特異性為85%90%。對于診斷空回腸NENs的靈敏度 為70% -75% ,特異性為100%。5病理學特征NENs應(yīng)按病理組織學和増殖活性進行分級，根據(jù)核分裂象數(shù)和(或) Ki-67標記率兩項指標可分為G1、G2和G3 ,具體內(nèi)容參見pNENs部 分。6治療6.1手術(shù)治療(1) g-NEN

21、s : 1型g-NENs , 1cm多發(fā)腫瘤，經(jīng)活檢證實后可以 隨訪觀察。對 1cm的g-NENs ,應(yīng)當行EUS ,根據(jù)浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn) 移情況決定內(nèi)鏡下切除還是外科手術(shù)切除。對于T2或切緣陽性的患者， 應(yīng)根據(jù)患者狀態(tài)和意愿，選擇局部切除或胃大部切除。(2) d-NENs :對于Gem的d-NENs可行內(nèi)鏡下切除；1cm、存在淋 巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T2以及內(nèi)鏡下切除后切緣陽性的腫瘤，均應(yīng)外科手術(shù)切除。 空回腸NENs :根治性切除+淋巴結(jié)清掃(包括腸系膜周圍淋巴結(jié))為 首選的治療方式；因小腸NENs有多發(fā)傾向，術(shù)中必須仔細探查全小腸。(4) 闌尾NENs :手術(shù)方式包括單純闌尾切除以及右半結(jié)腸切除

22、術(shù)。 2cm的且局限于闌尾內(nèi)的腫瘤，行單純闌尾切除即可；對于極少數(shù)位于根 部且未完整切除、侵犯系膜3mm的腫瘤，需考慮行右半結(jié)腸切除術(shù)。 對于 2cm的NENs ,建議行右半結(jié)腸切除術(shù)。(5) 結(jié)直腸NENs :結(jié)腸NENs的根治性手術(shù)與結(jié)腸腺癌的手術(shù)切除 范圍及淋巴結(jié)清掃類似。(6) 類癌綜合征及相關(guān)并發(fā)癥：25%-50%的類癌綜合征患者合并CHD , 導致患者預(yù)后差,5年生存率僅55%。如果診斷CHD ,應(yīng)當在類癌綜合 征及腫瘤控制穩(wěn)定時行瓣膜置換術(shù)，以延長患者生存時間。若患者存在肝 轉(zhuǎn)移，應(yīng)當在處理肝轉(zhuǎn)移灶前行瓣膜置換術(shù)。SSAs可以改善心臟儲備功 能，是治療CH D必需的。類癌綜合征應(yīng)采用SSAs控制癥狀。對于難治或耐藥等情況，可以選 擇增加SSAs的給藥頻率,以達到增加劑量的作用。與pNENs 樣