芐位烯丙位鹵取代PPT課件

1、芐位烯丙位鹵取代 第一章 鹵化反應(yīng) 1.不飽和烴的鹵加成反應(yīng) 2.烴類的取代反應(yīng)烴類的取代反應(yīng) 3.羰基化合物的鹵取代反應(yīng) 4.醇、酚和醚的鹵置換反應(yīng) 5.羧酸的鹵置換反應(yīng) 6.其他官能團(tuán)化合物的鹵置換反應(yīng) 芐位烯丙位鹵取代 烯丙位或芐位上碳原子上鹵取代反應(yīng)烯丙位或芐位上碳原子上鹵取代反應(yīng) 反應(yīng)的目的：制備烯丙基或芐基中間體，向 藥物分子中引入烯丙基或芐基。 反應(yīng)條件： 在較高溫度或存在自由基引發(fā)劑（如光照、過氧 化物、偶氮二異丁腈等）的條件下， 鹵化劑：N-N-鹵代酰胺鹵代酰胺(NBS,NCS)(NBS,NCS)(選擇性最好）選擇性最好）、 次鹵酸酯次鹵酸酯(ROX)、鹵素、硫酰鹵（SO2X

2、2)、次氯 酸酐（Cl2O)（強(qiáng)鹵化劑）。 惰性溶劑如CCl4。 反應(yīng)機(jī)理：自由基的取代歷程 影響因素 芐位烯丙位鹵取代 X2 hv X或 O O N hv +XX O O N 第一步：鏈的引發(fā) 烯丙位或芐位上碳原子上鹵取代反應(yīng)機(jī)理 O O NH X CCCH 或 CCC + HX 或 + O O N (58) 第二步：碳自由基的生成 碳自由基：其 穩(wěn)定性決定了 反應(yīng)的難易與 區(qū)域選擇性 鹵代丁二酰亞胺 如NBS or NCS 丁二酰亞胺自由基，也 稱琥珀酰亞胺自由基 芐位烯丙位鹵取代 烯丙位或芐位上碳原子上鹵取代反應(yīng)機(jī)理 CCC+ X2 或 O O NHXCCC X CCC CCCCCC (

3、副產(chǎn)物) (59) 第三步：生成烯丙位取代產(chǎn)物 第四步：反應(yīng)的終止 芐位烯丙位鹵取代 烯丙位或芐位上碳原子上鹵取代反應(yīng)烯丙位或芐位上碳原子上鹵取代反應(yīng) 影響因素影響因素 結(jié)構(gòu)的影響： 當(dāng)烯丙位或芐位上碳原子有推電子基團(tuán)時， 有助于提高了碳自由基的穩(wěn)定性，反應(yīng)易進(jìn) 行。 （例子） 當(dāng)烯丙位或芐位上碳原子有吸電子基團(tuán)時， 降低了碳自由基的穩(wěn)定性，反應(yīng)難易進(jìn)行。 （例子）。 芐位烯丙位鹵取代 NBS/(PhCO)2O 2 CCl4/, 2h 35 CH3(CH2)3CHCHCH 3 CH3(CH2)2CH Br CHCH CH 3 34 (58% 64% ) 位亞甲基比位甲基容易取代 過氧化苯甲酸酐

4、 例1：推電子基有利于反應(yīng)進(jìn)行 芐位烯丙位鹵取代 CH3 CH3 2mol Br2/hv 125 , 2h CH2Br CH2Br 33a (48%53%) CH3 CH3 4mol Br2/hv 140160 , 610h (51%55%) CHBr2 CHBr2 H2O/H2SO4 70110 (81%84%) CHO CHO 33b 鄰二甲苯上的單溴代反應(yīng)容易進(jìn)行鄰二甲苯上的單溴代反應(yīng)容易進(jìn)行 對二甲苯上的雙溴代反應(yīng)的反應(yīng)條件比上面更苛刻，因為在鹵對二甲苯上的雙溴代反應(yīng)的反應(yīng)條件比上面更苛刻，因為在鹵 素原子位吸電子取代基團(tuán)素原子位吸電子取代基團(tuán) 再看一例 例例2：吸電子基不有利于反應(yīng)進(jìn)

5、行：吸電子基不有利于反應(yīng)進(jìn)行 芐位烯丙位鹵取代 CH3 Cl2O CCl4 CCl3 (99%) NO2 NO2 33c 對于對硝基甲苯 ，則需用強(qiáng)鹵化劑Cl2O（次鹵酸酐）來 進(jìn)行反應(yīng)，這時因為硝基的強(qiáng)吸電子性影響到對位碳自 由基的穩(wěn)定性。 例例3：吸電子基不有利于反應(yīng)進(jìn)行：吸電子基不有利于反應(yīng)進(jìn)行 芐位烯丙位鹵取代 烯丙位或芐位上碳原子上鹵取代反應(yīng) 影響因素 反應(yīng)條件的影響 鹵化劑的選擇（鹵代酰胺中以NBS和NCS最 好，選擇性高、副反應(yīng)少；NBA和NBP因易 和雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)，很少采用） 溶劑的選擇：一般采用惰性非機(jī)性溶劑如 CCl4 、CHCl3、PhH 、石油醚。選用的原則 為有利

6、于提高反應(yīng)速度和轉(zhuǎn)化率、易于分離。 如NBS和NCS溶于四氯化碳，反應(yīng)容易進(jìn)行， 而NBS 和NCS的生成物丁二酰亞胺不溶，通 過過濾易除去。 芐位烯丙位鹵取代 烯丙位或芐位上碳原子上鹵取代反應(yīng) 影響因素 反應(yīng)條件的影響 催化劑及雜質(zhì) 因為許多催化劑（如金屬鹵化物）對烯烴的 加成鹵化或芳環(huán)上的親電鹵化有利，所以金 屬鹵化物存在對自由基反應(yīng)不利。因此，該 類反應(yīng)不能用普通鋼設(shè)備，需要用襯玻璃、 搪瓷或石墨反應(yīng)器，而且，原料中也不能含 雜質(zhì)鐵。其它雜質(zhì)，如氧氣，水分也不利于 自由基反應(yīng)，所以，要用干燥的、不含氧的 鹵化試劑，并在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。 芐位烯丙位鹵取代 烯丙位或芐位上碳原子上鹵取代反應(yīng)

7、影響因素 反應(yīng)條件的影響 引發(fā)條件：光照、較高溫度或引發(fā)劑引發(fā) 光照以紫外光（10400nm）最有利，因為紫 外光的能量較高，有利于引發(fā)自由基。單波長 小于300nm時紫外光不能透過普通玻璃。生產(chǎn) 中，常采用富于紫外光的日光燈光源來照射。 如果是高溫引發(fā)，具體的反應(yīng)溫度根據(jù)反應(yīng)活 性而定。提高溫度有利于鹵化試劑均裂成自由 基。如自由基型的氯化在100以上。液相氯 化在100150 之間，氣相氯化多在250 以上。 芐位烯丙位鹵取代 烯丙位或芐位上碳原子上鹵取代反應(yīng) 影響因素 反應(yīng)條件的影響 引發(fā)條件 常用的自由基引發(fā)劑有： 一、過氧化物如過氧化本甲酰 （Bz2O2），），二、叔丁基過氧化物如叔

8、 丁基過氧酸t(yī)-BuOOH； 二、對稱的偶氮化合物如偶氮二異丁 腈AIBN.用量510 注：查找化合物結(jié)構(gòu)的網(wǎng)站： 芐位烯丙位鹵取代 好例子 7-去氫膽甾乙酸酯的合成研究去氫膽甾乙酸酯的合成研究 上溴（立體選擇性和區(qū)域選擇性）、脫溴， 芐位烯丙位鹵取代 廈門金達(dá)威集團(tuán)股份有限公司 芐位烯丙位鹵取代 維生素D3 維生素D3，又名膽骨化醇。維生素D3具有促進(jìn)腸 道鈣吸收、調(diào)節(jié)鈣與磷的代謝、誘導(dǎo)骨質(zhì)鈣磷沉 著的生理功能，可促進(jìn)骨骼生長、防止佝僂病。 目前已知的維生素D至少有10種，但最重要的是 維生素D2（麥角骨化醇）和維生素D3 （膽鈣化 醛）。 以膽固醇膽固醇為原料合成。 芐位烯丙位鹵取代 膽固

9、醇，又名膽甾醇 H HH HO H HH AcO H HH AcO NBS Br HH AcO HH HO base KOH Ac2O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 膽甾乙酸酯 7-去氫膽甾乙酸酯 7-溴膽甾乙酸酯 7-去氫膽甾醇 或脫溴劑 合成維生素維生素D3 的中間體 H HH HO H HH AcO H HH AcO NBS Br HH AcO HH HO base KOH Ac2O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 膽甾乙酸酯 H HH HO H HH AcO H HH AcO NBS Br HH AcO HH HO base KOH Ac2O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 膽甾乙酸酯 H HH HO H HH AcO H HH AcO NBS Br HH AcO HH HO base KOH Ac2O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 膽甾乙酸酯 芐位烯丙位鹵取代 該工藝存在的問題 H HH AcO NBS H HH AcO H HH AcO H HH AcO Br Br Br 4-溴膽甾乙酸酯,7-8% 7-溴膽甾乙酸酯,5054% 7-溴膽甾乙酸酯,3035% 膽甾乙酸酯 區(qū)域選擇性和立體選擇性問題 4-溴膽甾乙酸酯,7-8% 7-溴膽甾乙酸酯,5054% 7-溴膽甾乙酸