抗惡性腫瘤藥物和影響免疫課件

1、抗惡性腫瘤藥物和影響免疫1 第八篇、抗惡性腫瘤藥第八篇、抗惡性腫瘤藥 與與 影響免疫功能藥物藥理影響免疫功能藥物藥理 Antineoplastic Agents 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫2 細(xì)胞增殖周期的概念細(xì)胞增殖周期的概念 增殖細(xì)胞群：增殖細(xì)胞群： M 期，期，G1期，期，S期和期和G2期。期。 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫3 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫4 l2 抗腫瘤藥物按細(xì)胞增殖周期分類（抗腫瘤藥物按細(xì)胞增殖周期分類（P496） l周期非特異性藥物（周期非特異性藥物（cell cycle non-specific agents） 烷化劑：烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替哌氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替哌

2、抗癌抗生素：抗癌抗生素：絲裂霉素、放線菌素絲裂霉素、放線菌素D、柔紅霉柔紅霉 素、多柔比星、博萊霉素素、多柔比星、博萊霉素 。 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫5 l周期特異性藥物（周期特異性藥物（cell cycle specific agents） 作用于作用于S期藥物：羥基脲、阿糖胞期藥物：羥基脲、阿糖胞 苷、甲氨喋呤苷、甲氨喋呤 作用于作用于M 期的藥物：長春堿、長期的藥物：長春堿、長 春新堿春新堿 作用于作用于G2期和期和M期的藥物：紫杉期的藥物：紫杉 醇醇 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫6 l骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫 發(fā)、肝腎損害、致畸胎等。發(fā)、肝腎損害、致畸胎等。 抗惡

3、性腫瘤藥物和影響免疫7 l第五節(jié)第五節(jié) 影響核酸生物合成的藥影響核酸生物合成的藥 物物 l又稱抗代謝藥又稱抗代謝藥 （Antimetalotites） (P498) l定義：化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常機(jī)體代謝物定義：化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常機(jī)體代謝物 質(zhì)相似，能夠與代謝物競爭酶系統(tǒng)，質(zhì)相似，能夠與代謝物競爭酶系統(tǒng)， 從而發(fā)揮特異性對抗作用，干擾核從而發(fā)揮特異性對抗作用，干擾核 酸合成，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖。酸合成，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖。 l共性：共性： 干擾干擾DNA合成，主要作用于合成，主要作用于S期，期， 屬周期特異性藥物屬周期特異性藥物 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫8 l也能抑制也能抑制RNA合成，從而抑制蛋

4、白合成，從而抑制蛋白 質(zhì)合成，使進(jìn)入質(zhì)合成，使進(jìn)入S期細(xì)胞減少，降低期細(xì)胞減少，降低 腫瘤細(xì)胞對抗代謝藥的敏感性，稱腫瘤細(xì)胞對抗代謝藥的敏感性，稱 之為自限作用。之為自限作用。 l瘤細(xì)胞可改變代謝途徑，對抗代謝瘤細(xì)胞可改變代謝途徑，對抗代謝 藥產(chǎn)生耐藥性。藥產(chǎn)生耐藥性。 l選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng)選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng) 抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫9 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫10 l甲氨喋呤（甲氨喋呤（methotrexate,MTX，P499） 藥理作用藥理作用 化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，稱為抗葉化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，稱為抗

5、葉 酸藥酸藥 影響影響DNA合成合成 dUMP 葉酸葉酸 FH2 FH4 5,10甲撐甲撐FH4 dTMP MTX DNA 干擾干擾RNA和蛋白質(zhì)的生物合成，有自限作和蛋白質(zhì)的生物合成，有自限作 用用 FH2還原酶 （） 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫11 用途用途 l兒童急性白血病兒童急性白血病 l絨毛膜上皮癌絨毛膜上皮癌 l牛皮癬牛皮癬 不良反應(yīng)不良反應(yīng) l骨髓抑制骨髓抑制 l胃腸道不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng) l救援療法：為減少救援療法：為減少M(fèi)TX的毒性，有人主張對某的毒性，有人主張對某 些腫瘤在腫瘤區(qū)動脈給予些腫瘤在腫瘤區(qū)動脈給予MTX，然后然后im甲酰四甲酰四 氫葉酸，可提高療效，減少不良反應(yīng)

6、，稱為救援氫葉酸，可提高療效，減少不良反應(yīng)，稱為救援 療法。療法。 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫12 l氟脲嘧啶（氟脲嘧啶（fluorouracil,5-FU，P499） 作用：抗嘧啶藥作用：抗嘧啶藥 (口服吸收不規(guī)則，靜脈給藥口服吸收不規(guī)則，靜脈給藥) dUMP 5-FU 5-F-dUMP dTMP DNA 5-FU 5-FUR 摻入摻入RNA 干擾蛋白質(zhì)合成干擾蛋白質(zhì)合成 （5-氟脲嘧啶 脫氧核苷酸） 脫氧胸苷 酸合成酶 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫13 應(yīng)用：應(yīng)用： 抗癌譜廣，對多種腫瘤有效抗癌譜廣，對多種腫瘤有效 l消化道癌癥和乳腺癌（療效較好）消化道癌癥和乳腺癌（療效較好） l卵巢癌、宮頸癌

7、、絨毛膜上皮癌、卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、 膀胱癌、頭頸部腫瘤（有一定療效）膀胱癌、頭頸部腫瘤（有一定療效） 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫14 l巰嘌呤巰嘌呤（mercaptopurine,6-MP，P499） 藥理作用：嘌呤拮抗劑藥理作用：嘌呤拮抗劑 HGPRT （）（） 肌苷酸肌苷酸 6-MP T-IMP 腺苷酸腺苷酸 鳥苷酸鳥苷酸 T-IMP:硫代肌苷酸硫代肌苷酸 HGPRT:次黃嘌呤鳥苷酸合成酶次黃嘌呤鳥苷酸合成酶 DNA 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫15 代謝代謝 肝肝 6-MP 硫尿酸（無活性）硫尿酸（無活性） 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶 （）（） 別嘌呤醇別嘌呤醇 抗惡性腫瘤藥物和影響

8、免疫16 l別嘌呤醇可阻礙別嘌呤醇可阻礙6-MP在肝內(nèi)的代謝，從在肝內(nèi)的代謝，從 而提高而提高6-MP的療效與毒理，二者合用時(shí)的療效與毒理，二者合用時(shí) 應(yīng)注意減量。應(yīng)注意減量。 應(yīng)用：兒童急性淋巴性白血?。ǒ熜л^好）應(yīng)用：兒童急性淋巴性白血?。ǒ熜л^好） 絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎（有一定療效）絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎（有一定療效） 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫17 l羥基脲（羥基脲（Hydroxyurea,HU，P501） 作用：可口服，S 期 核糖胞苷酸 核糖核苷酸還原酶 HU 脫氧胞苷酸 DNA （） 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫18 用途：用途： l黑色素瘤慢性髓性白血?。ǒ熜л^黑色素瘤慢性髓性

9、白血病（療效較 好）好） l頭頸部癌、肺癌、宮頸癌（有一定療頭頸部癌、肺癌、宮頸癌（有一定療 效）效） 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)： l骨髓抑制（巨幼紅細(xì)胞貧血）骨髓抑制（巨幼紅細(xì)胞貧血） l胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉）胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉） l致畸，腎功能不佳者慎用致畸，腎功能不佳者慎用 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫19 l阿糖胞苷（阿糖胞苷（Cytarabine,Ara-c，P501） 作用：抗嘧啶藥（口服易破壞）作用：抗嘧啶藥（口服易破壞） 摻入摻入DNA 干擾干擾DNA復(fù)制復(fù)制 細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡 脫氧胞苷激酶 （二磷酸胞苷三磷酸胞苷） 多聚酶 （） Ara-CDP/Ara-CTPAra-

10、C 脫氧核糖核苷酸 DNA Ara-C 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫20 用途：用途： 急性粒細(xì)胞白血?。ň徑饧毙粤＜?xì)胞性急性粒細(xì)胞白血?。ň徑饧毙粤＜?xì)胞性 白血病單獨(dú)應(yīng)用最有效藥物）單核細(xì)胞白血病單獨(dú)應(yīng)用最有效藥物）單核細(xì)胞 白血病，實(shí)體瘤療效不佳。白血病，實(shí)體瘤療效不佳。 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫21 l1 烷化劑（烷化劑（alkylating agents）（P491） 定義：分子中具有活潑的烷化基團(tuán)，定義：分子中具有活潑的烷化基團(tuán)， 能與細(xì)胞中的功能基團(tuán)如能與細(xì)胞中的功能基團(tuán)如DNA堿基或堿基或 蛋白質(zhì)分子中的氨基、巰基、羥基等起蛋白質(zhì)分子中的氨基、巰基、羥基等起 作用，以其本身的烷基取代

11、這些基團(tuán)的作用，以其本身的烷基取代這些基團(tuán)的 氫原子而起烷化作用氫原子而起烷化作用。 第六節(jié)第六節(jié) 直接破壞直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物并阻止其復(fù)制的藥物 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫22 典型的烷化劑：氮芥，環(huán)磷酰胺 CH2CH2Cl l共同化學(xué)結(jié)構(gòu)： R-N CH2CH2Cl l氯乙胺基經(jīng)環(huán)化形成乙撐亞胺離子， 具高度抗癌活性： RNCH2CH2Cl RNCH2CH2 + Cl+ CH2 RN+CH2 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫23 l環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide,CTX l口服吸收良好口服吸收良好 作用與用途： l抗癌作用強(qiáng)、抗癌譜廣，對多種腫瘤抗癌作用強(qiáng)、抗癌譜廣，對

12、多種腫瘤 有效。有效。 l惡性淋巴溜（療效顯著）惡性淋巴溜（療效顯著） l多發(fā)性骨髓溜、急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓溜、急性淋巴細(xì)胞白血病、 卵巢癌、乳癌（有效）卵巢癌、乳癌（有效） 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫24 代謝活化 CTX 醛磷酰胺 磷酰胺氮芥 DNA烷化交叉聯(lián)結(jié) 肝微粒體酶 （氧化裂環(huán)） （癌組織內(nèi)） 分解 p450 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫25 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)： l消化系統(tǒng)反應(yīng)消化系統(tǒng)反應(yīng) l脫發(fā)率高于其他藥物脫發(fā)率高于其他藥物 l造血系統(tǒng)反應(yīng)（骨髓抑制）造血系統(tǒng)反應(yīng)（骨髓抑制） l化學(xué)性膀胱炎化學(xué)性膀胱炎 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫26 l噻替哌噻替哌Thio-TEPA 特點(diǎn)

13、：特點(diǎn)： l選擇性高選擇性高 l抗癌譜廣抗癌譜廣 l主要用于乳腺癌、巢癌、肝癌、惡性主要用于乳腺癌、巢癌、肝癌、惡性 黑色素瘤和膀胱瘤黑色素瘤和膀胱瘤 l主要不良反應(yīng)為骨髓抑制主要不良反應(yīng)為骨髓抑制。 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫27 l馬利蘭（白消安）（馬利蘭（白消安）（Myleran,buzulfan） 特點(diǎn)： l主要用于慢性粒細(xì)胞性白血病 l對急性白血病無效 l對其他腫瘤作用不明顯 l對骨髓有抑制作用 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫28 絲裂霉素（絲裂霉素（mifomycin）一般靜脈給藥一般靜脈給藥 l作用與用途：作用與用途： 抗癌譜較廣，選擇性不高抗癌譜較廣，選擇性不高 用于子宮頸癌（與博來霉

14、素、長用于子宮頸癌（與博來霉素、長 春新堿合用）春新堿合用） 胃、胰腺和肺癌（與阿霉素、胃、胰腺和肺癌（與阿霉素、5- FU合用）合用） 慢性粒細(xì)胞性白血病、惡性淋巴慢性粒細(xì)胞性白血病、惡性淋巴 瘤瘤 l 3、 抗癌抗生素類（抗癌抗生素類（P506） 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫29 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)： l毒性較大毒性較大 l胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) l腎臟毒性和間質(zhì)性肺炎腎臟毒性和間質(zhì)性肺炎 l遲發(fā)的骨髓抑制遲發(fā)的骨髓抑制 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫30 博來霉素博來霉素bleomycin l作用：作用： 主要用于磷狀上皮癌（頭頸、口腔、主要用于磷狀上皮癌（頭頸、口腔、 食管、陰莖、外陰、宮頸等）食

15、管、陰莖、外陰、宮頸等） 淋巴瘤和睪丸癌、卵巢癌淋巴瘤和睪丸癌、卵巢癌 銀屑病和尋常疣銀屑病和尋常疣 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫31 l不良反應(yīng)：不良反應(yīng)： 過敏性休克樣反應(yīng)、發(fā)燒過敏性休克樣反應(yīng)、發(fā)燒 間質(zhì)性肺炎、肺纖維化（少而嚴(yán)間質(zhì)性肺炎、肺纖維化（少而嚴(yán) 重）重） 造血系統(tǒng)影響很少造血系統(tǒng)影響很少 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫32 多柔比星（多柔比星（doxorubicin）,又稱阿霉素又稱阿霉素 （adriamycin）.P509 l 作用：作用： 抗癌譜較廣抗癌譜較廣 主要用于急性白血病和淋巴瘤主要用于急性白血病和淋巴瘤 實(shí)體瘤：乳癌、肺癌、骨肉瘤（顯實(shí)體瘤：乳癌、肺癌、骨肉瘤（顯 效）效） 子宮內(nèi)膜、睪丸、前列腺、子宮頸、子宮內(nèi)膜、睪丸、前列腺、子宮頸、 頭頸部癌（有效）頭頸部癌（有效） 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫33 不良反應(yīng)： l骨髓抑制 l心臟毒性較柔紅霉素輕 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫34 l長春堿長春堿 l紫杉醇紫杉醇 l喜樹堿喜樹堿 抗惡性腫瘤藥物和影響免疫35 1、從細(xì)胞增