抗栓藥的臨床應用課件

1、 “人生于血管通暢，長于血管硬化，死于人生于血管通暢，長于血管硬化，死于 血栓形成血栓形成” 血栓性疾病包括：動脈粥樣硬化血栓形成、血栓性疾病包括：動脈粥樣硬化血栓形成、 動脈血栓栓塞和靜脈血栓栓塞動脈血栓栓塞和靜脈血栓栓塞3 3大主要類型。大主要類型。 全球范圍內(nèi)，由動脈粥樣硬化血栓形成導全球范圍內(nèi)，由動脈粥樣硬化血栓形成導 致的血管性死亡占了人群死亡的致的血管性死亡占了人群死亡的1 13 31 1 2 2，由此導致的肢體和智力上的嚴重殘疾更，由此導致的肢體和智力上的嚴重殘疾更 影響著千千萬萬的患者和家庭影響著千千萬萬的患者和家庭。 抗血栓藥物抗血栓藥物 抗凝藥抗凝藥抗血小板藥抗血小板藥溶栓

2、藥溶栓藥 阿司匹林阿司匹林替羅非班替羅非班 噻氯匹啶噻氯匹啶 抵克力得抵克力得 西洛他唑西洛他唑 （一）血小板生理（一）血小板生理 1.1.數(shù)量：數(shù)量： (100300)(100300)10109 9/L/L 2.2.功能功能: : 1. 1.參與生理止血全過程參與生理止血全過程; ; 2. 2.參與凝血；參與凝血； 3. 3.維持血管壁的完整性維持血管壁的完整性: : (1)(1)粘附并融合到血管內(nèi)皮中；粘附并融合到血管內(nèi)皮中； (2)(2)釋放血小板源生長因子釋放血小板源生長因子, ,促細胞增殖促細胞增殖. . (二二)血小板的生理特性血小板的生理特性 1.粘附粘附: 血小板與非血小板表面

3、的粘著血小板與非血小板表面的粘著; 2.釋放釋放: ADP、5-HT、PF4、TXA2等等; 3.聚集聚集: 血小板之間相互粘著的過程；血小板之間相互粘著的過程； 4.收縮收縮: 引起血凝塊回縮、血栓硬化；引起血凝塊回縮、血栓硬化； 5.吸附：血小板表面吸附多種凝血因子吸附：血小板表面吸附多種凝血因子,形成形成 局部高濃度局部高濃度,促進凝血。促進凝血。 膜磷脂膜磷脂 花生四烯酸花生四烯酸 磷脂酶 環(huán)加氧酶 PGG2, PGH2 TXA2 PGI2 血小板聚集血小板聚集 cAMP,Ca2+ cAMP ,Ca2+ (血小板) TXA2 合成酶 PGI2 合成酶(內(nèi)皮) （三）（三） 生理性止血：

4、生理性止血：小血管損傷后血液小血管損傷后血液 從血管流出從血管流出, , 數(shù)分鐘后出血自行停止的現(xiàn)數(shù)分鐘后出血自行停止的現(xiàn) 象。象。 * *生理性止血功能降低時生理性止血功能降低時出血傾向出血傾向 * *生理性止血功能過度激活生理性止血功能過度激活血栓形成血栓形成 生理性止血的基本過程生理性止血的基本過程 由血管壁、血小板和凝血因子協(xié)同作由血管壁、血小板和凝血因子協(xié)同作 用實現(xiàn)，包括：用實現(xiàn)，包括： 1.1.血管收縮血管收縮 2.2.血小板血栓形成血小板血栓形成 3.3.血液凝固血液凝固 形成松軟止血栓形成松軟止血栓 出血停止出血停止,完成生理止血完成生理止血 血小板聚集血小板聚集 釋放釋放

5、血小板粘附于膠原上血小板粘附于膠原上 5-HT,TXA2 ADP TXA2 血管損傷血管損傷 血管收縮 血管內(nèi)皮下組織暴露血管內(nèi)皮下組織暴露 出血出血 啟動凝血啟動凝血 形成纖維蛋白絲 形成纖維蛋白絲 形成堅實止血栓形成堅實止血栓 出血出血 停止停止 （四）（四） 血液凝固：血液凝固：血液由流動的液體狀態(tài)血液由流動的液體狀態(tài) 變成不能流動的凝膠狀態(tài)的過程。變成不能流動的凝膠狀態(tài)的過程。 1.1.凝血因子是血漿與組織中直接參與凝血過程凝血因子是血漿與組織中直接參與凝血過程 的物質(zhì)。的物質(zhì)。 編號編號 同義名同義名 編號編號 同義名同義名 纖維蛋白原纖維蛋白原 凝血酶原凝血酶原 組織因子組織因子

6、Ca2+ 前加速素易變因子前加速素易變因子 前轉(zhuǎn)變素穩(wěn)定因子前轉(zhuǎn)變素穩(wěn)定因子 抗血友病因子抗血友病因子 血漿凝血活素成分血漿凝血活素成分 Stuart-Prower因子因子 血漿凝血活酶前質(zhì)血漿凝血活酶前質(zhì) Hagema(接觸接觸)因子因子 纖維蛋白穩(wěn)定因子纖維蛋白穩(wěn)定因子 還有還有: 前激肽釋放酶前激肽釋放酶(PK)、高分子量激肽原、高分子量激肽原(HK) 2.2.凝血的過程凝血的過程 血液凝固的三個階段血液凝固的三個階段 凝血酶原酶復合物凝血酶原酶復合物 第一階段第一階段 纖維蛋白原纖維蛋白原 纖維蛋白纖維蛋白 第三階段第三階段 凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶 第二階段第二階段 內(nèi)源性凝血

7、途徑內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑外源性凝血途徑 (1)1)除除F (CaF (Ca2+ 2+) )外 外, , 其余均為蛋白質(zhì)其余均為蛋白質(zhì). . (2)(2)凝血主鏈的因子凝血主鏈的因子、 都是絲氨酸蛋白酶都是絲氨酸蛋白酶( (的酶原的酶原) )，必被激活，必被激活 才有活性。才有活性。 (3)(3)起加速作用的輔因子：因子起加速作用的輔因子：因子、CaCa2 2、 、 、 和和HK HK 。 (4)(4)多在肝臟合成，其中因子多在肝臟合成，其中因子、 為依賴為依賴VitKVitK的凝血因子。的凝血因子。 (5)(5)除除FF外，其他均存在新鮮血漿中。外，其他均存在新鮮血漿中。 血液凝固的要

8、點：血液凝固的要點： 1.1.為一正反饋過程；為一正反饋過程； 2.2.一系列酶促反應一系列酶促反應, ,每步均有放大效應每步均有放大效應 3.3.“瀑布學說瀑布學說”：各步驟密切聯(lián)系，一環(huán)：各步驟密切聯(lián)系，一環(huán) 受阻受阻, ,則整個過程就不能完成，如：則整個過程就不能完成，如： 缺因子缺因子凝血緩慢凝血緩慢A A類血友病類血友病 缺因子缺因子不易凝血不易凝血B B類血友病類血友病 3.3.血液凝固的控制血液凝固的控制： 1.1.血管內(nèi)皮的抗凝作用血管內(nèi)皮的抗凝作用 2.2.纖維蛋白吸附纖維蛋白吸附( (凝血酶凝血酶) )、血流稀釋及、血流稀釋及 單核巨噬細胞吞噬單核巨噬細胞吞噬( (活化的凝

9、血因子活化的凝血因子) ) 3. 3.生理性抗凝物質(zhì)生理性抗凝物質(zhì) 1.1.血管內(nèi)皮的抗凝作用血管內(nèi)皮的抗凝作用: : (1)(1)血管內(nèi)膜作為一個光滑完整的屏障血管內(nèi)膜作為一個光滑完整的屏障; ; (2)(2)合成釋放多種生物活性物質(zhì)合成釋放多種生物活性物質(zhì), ,發(fā)揮抗血小發(fā)揮抗血小 板或抗凝血的作用板或抗凝血的作用, ,如如: : PGIPGI2 2和和NO, NO, 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 組織因子途徑抑制物組織因子途徑抑制物 硫酸乙酰肝素蛋白多糖硫酸乙酰肝素蛋白多糖 凝血酶調(diào)節(jié)蛋白凝血酶調(diào)節(jié)蛋白: :通過蛋白質(zhì)通過蛋白質(zhì)C C系統(tǒng)系統(tǒng). . 3.3.生理性抗凝物質(zhì)生理性抗凝物質(zhì)

10、(1)(1)絲氨酸蛋白酶抑制物絲氨酸蛋白酶抑制物: :抗凝血酶抗凝血酶等等 (2)(2)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)C C系統(tǒng)系統(tǒng): : 滅活滅活FaFa和和FaFa (3)(3)組織因子途徑抑制物組織因子途徑抑制物(TFPI):(TFPI):滅活滅活Fa-TFFa-TF復合物復合物 (4)(4)肝素肝素: :主要增強抗凝血酶主要增強抗凝血酶的作用。的作用。 ( (五五) )血栓的溶解：血栓的溶解：纖溶系統(tǒng)的活動纖溶系統(tǒng)的活動 纖維蛋白溶解纖維蛋白溶解(纖溶纖溶)血凝塊中的纖維蛋白血凝塊中的纖維蛋白 被逐漸溶解的過程。被逐漸溶解的過程。 血栓溶解的意義：血栓溶解的意義： (1)使因血凝而被堵塞血管重新暢通使因

11、血凝而被堵塞血管重新暢通; (2)利于受損組織的再生和修復利于受損組織的再生和修復. 纖溶酶原纖溶酶原 纖維蛋白纖維蛋白 纖維蛋白原纖維蛋白原 纖溶系統(tǒng)纖溶系統(tǒng): : 一一 纖溶酶抑制物纖溶酶抑制物 （+） 纖維蛋白纖維蛋白 降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物 激活物激活物 纖溶酶纖溶酶 組織型纖溶酶原激活物組織型纖溶酶原激活物 (2) 尿激酶型纖溶酶原激活物尿激酶型纖溶酶原激活物 (3) 激肽釋放酶激肽釋放酶 纖溶酶原激活物抑制劑 抗血小板藥物是指能抑制血小板的黏附、抗血小板藥物是指能抑制血小板的黏附、 聚集和釋放功能，阻止血栓的形成，用于聚集和釋放功能，阻止血栓的形成，用于 防治心腦缺血性疾病、外周血栓栓塞

12、性疾防治心腦缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾 病的藥物。病的藥物。 各種出血性疾病，如血友病、血小板無力各種出血性疾病，如血友病、血小板無力 癥、血小板減少性紫癜以及尿毒癥、嚴重癥、血小板減少性紫癜以及尿毒癥、嚴重 肝、腎功能損害、潰瘍病及存在活動性出肝、腎功能損害、潰瘍病及存在活動性出 血等為其主要的禁忌證。血等為其主要的禁忌證。 根據(jù)其作用機制將其分為：根據(jù)其作用機制將其分為： 抑制血小板花生四烯酸代謝的藥物，包括：抑制血小板花生四烯酸代謝的藥物，包括： 環(huán)氧酶抑制劑：環(huán)氧酶抑制劑：ASAASA 磷酸二脂酶抑制劑磷酸二脂酶抑制劑 TXA2TXA2合成酶抑制劑，合成酶抑制劑， TPTP（TXA2

13、/ PGH2TXA2/ PGH2）受體拮抗劑等）受體拮抗劑等 阻礙阻礙ADPADP介導血小板活化的藥物介導血小板活化的藥物: : 血小板膜血小板膜GPb/aGPb/a受體拮抗劑受體拮抗劑 其他種類其他種類 環(huán)氧化酶抑制劑環(huán)氧化酶抑制劑 阿司匹林阿司匹林(A.S.A)(A.S.A)： COX-I COX-I 能將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素能將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素H2H2，血小板，血小板 和血管內(nèi)皮素又將之轉(zhuǎn)化為前列腺素和和血管內(nèi)皮素又將之轉(zhuǎn)化為前列腺素和TXA2 TXA2 ， TXA2TXA2能促進血小板凝集并收縮血管。阿司匹林抑制能促進血小板凝集并收縮血管。阿司匹林抑制 TXA2TXA2合成

14、，對血小板產(chǎn)生不可逆抑制，作用可持續(xù)合成，對血小板產(chǎn)生不可逆抑制，作用可持續(xù) 1010天天。 ASAASA是目前唯一有大量循證醫(yī)學證據(jù)，可應用于一是目前唯一有大量循證醫(yī)學證據(jù)，可應用于一 級和二級預防的抗血小板藥物，是抗血小板治療的級和二級預防的抗血小板藥物，是抗血小板治療的 基石，對于穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、基石，對于穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、 缺血性腦卒中均有較好的缺血性腦卒中均有較好的效果效果。 ASAASA服用后服用后30304040分鐘即可出現(xiàn)血漿峰值，分鐘即可出現(xiàn)血漿峰值， 1 1小時出現(xiàn)抑制血小板聚集作用，腸溶片血小時出現(xiàn)抑制血小板聚集作用，腸溶片血 漿峰值于服

15、藥后漿峰值于服藥后3 34 4小時出現(xiàn)，若為達到小時出現(xiàn)，若為達到 速效用腸溶片時，應嚼碎服用。速效用腸溶片時，應嚼碎服用。 ASAASA量效沒有依靠關系，量效沒有依靠關系，30 mg 30 mg 的的ASAASA即可即可 抑制血小板聚集，抑制血小板聚集，2 23 3 倍劑量可以充分抑倍劑量可以充分抑 制血小板聚集，作為預防用藥目前主張劑制血小板聚集，作為預防用藥目前主張劑 量是量是7575150 mg/d150 mg/d，更高的劑量并不能出，更高的劑量并不能出 現(xiàn)更強的抑制作用?，F(xiàn)更強的抑制作用。 ACSACS患者，患者， ASAASA用法為首劑用法為首劑300mg300mg，連服，連服3

16、35 5天后，天后， 改為改為7575150mg/d 150mg/d 維持；接受維持；接受PCIPCI的的ACSACS患者患者推薦推薦 服用服用300mg/d300mg/d，連續(xù)服用，連續(xù)服用1 1個月后可繼服個月后可繼服300mg/d300mg/d， 或或7575150mg/d150mg/d維持治療；維持治療； CABGCABG術前不必停用術前不必停用ASAASA ，術后，術后2424小時開始小時開始7575 150mg/d150mg/d口服長期維持?？诜L期維持。 ASAASA主要不良反應與其胃腸毒性與劑量有關，腸主要不良反應與其胃腸毒性與劑量有關，腸 溶片是否可減少胃出血的發(fā)生，尚無充分

17、的依據(jù)。溶片是否可減少胃出血的發(fā)生，尚無充分的依據(jù)。 因此，為減低出血危險應使用低而因此，為減低出血危險應使用低而有效有效的劑量。的劑量。 阿司匹林抵抗（阿司匹林抵抗（ARAR）可能與藥物劑量不足、可能與藥物劑量不足、 環(huán)氧合酶環(huán)氧合酶(COX)-1(COX)-1多態(tài)性、多態(tài)性、COX-2COX-2抑制不足抑制不足 和和GPb/aGPb/a受體多態(tài)性等有關。受體多態(tài)性等有關。 血小板血小板ADPADP受體拮抗劑是能選擇性的作用于受體拮抗劑是能選擇性的作用于 血小板的血小板的ADPADP受體（受體（P2Y1 P2Y1 和和P2Y12P2Y12受體），受體）， 抑制血小板膜抑制血小板膜ADPADP

18、受體的表達、結(jié)合及其活受體的表達、結(jié)合及其活 性，有效抑制了血小板的聚集和血栓的形性，有效抑制了血小板的聚集和血栓的形 成。目前應用于臨床藥物有成。目前應用于臨床藥物有噻氯匹定、氯噻氯匹定、氯 吡格雷、普拉格雷吡格雷、普拉格雷等。等。 噻氯匹定噻氯匹定 (ticlopidine)(ticlopidine)即抵克力得即抵克力得 是最早的是最早的ADPADP受體拮抗劑，主要不良反應有受體拮抗劑，主要不良反應有 高膽固醇血癥、粒細胞減少、再生障礙性高膽固醇血癥、粒細胞減少、再生障礙性 貧血和血栓性血小板減少性紫癜，已逐漸貧血和血栓性血小板減少性紫癜，已逐漸 被被氯吡格雷氯吡格雷所取代。所取代。 氯吡

19、格雷氯吡格雷 (clopidogrel)(clopidogrel) 通過抑制血小板膜通過抑制血小板膜ADPADP受體受體P2Y12P2Y12的表達、結(jié)的表達、結(jié) 合及其活性，從而抑制纖維蛋白原與血小板合及其活性，從而抑制纖維蛋白原與血小板 膜膜GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa之間的附著，活化血小板腺苷之間的附著，活化血小板腺苷 酸環(huán)化酶，升高血小板內(nèi)酸環(huán)化酶，升高血小板內(nèi)cAMPcAMP水平，抑制血水平，抑制血 小板的功能，還可抑制由膠原和凝血酶誘導小板的功能，還可抑制由膠原和凝血酶誘導 的血小板聚集。的血小板聚集。 氯吡格雷氯吡格雷半衰期半衰期6 6小時，肝功能不良者藥效減低。小時，

20、肝功能不良者藥效減低。 氯吡格雷氯吡格雷的抗血小板作用呈現(xiàn)量效關系，一般先采的抗血小板作用呈現(xiàn)量效關系，一般先采 用用300mg300mg負荷劑量，然后逐日負荷劑量，然后逐日75 mg75 mg，至少，至少1 1個月，可個月，可 持續(xù)持續(xù)9 9個月。個月。 接受接受PCIPCI術且擬行支架植進術的術且擬行支架植進術的ACSACS患者，術前至少患者，術前至少 于于6 6小時前在小時前在ASAASA的基礎上加用的基礎上加用氯吡格雷氯吡格雷300mg300mg頓服頓服 ( (如小于如小于6 6小時則應使小時則應使600mg600mg負荷量負荷量) )，術后長期服用，術后長期服用 75mg/d75mg

21、/d。 擬行擬行CABGCABG者提前者提前5 5天停用氯吡格雷。天停用氯吡格雷。 氯吡格雷氯吡格雷不良反應很少，偶可出現(xiàn)皮疹、嚴峻腹瀉、不良反應很少，偶可出現(xiàn)皮疹、嚴峻腹瀉、 中性粒細胞減少和血小板減少。中性粒細胞減少和血小板減少。 普拉格雷（普拉格雷（prasugrelprasugrel）是第三代是第三代ADPADP受受 體拮抗劑，在肝臟代謝時幾乎不產(chǎn)生非活體拮抗劑，在肝臟代謝時幾乎不產(chǎn)生非活 性代謝物，故療效優(yōu)于氯吡格雷，但出血性代謝物，故療效優(yōu)于氯吡格雷，但出血 風險亦有所增加。最初開發(fā)用于需要經(jīng)皮風險亦有所增加。最初開發(fā)用于需要經(jīng)皮 冠狀動脈介入治療的冠狀動脈介入治療的急性急性冠狀動

22、脈冠狀動脈綜合征綜合征 患者，包括需要進行支架置入的患者，在患者，包括需要進行支架置入的患者，在 我國尚未上市，在美國的商品名為我國尚未上市，在美國的商品名為EfientEfient。 多項臨床試驗顯示首劑多項臨床試驗顯示首劑60 mg60 mg負荷劑量，隨負荷劑量，隨 后天天后天天10 mg10 mg維持劑量的維持劑量的普拉格雷普拉格雷可比首劑可比首劑 給予給予300 mg300 mg負荷劑量，隨后天天給予負荷劑量，隨后天天給予75 mg75 mg 維持劑量的維持劑量的氯吡格雷氯吡格雷產(chǎn)生更快、更強、更產(chǎn)生更快、更強、更 持久的血小板聚集抑制作用。持久的血小板聚集抑制作用。 GPb/aGPb

23、/a與纖維蛋白原的結(jié)合是血小板聚集與纖維蛋白原的結(jié)合是血小板聚集 的終末途徑。的終末途徑。 此類藥物有此類藥物有單克隆抗體單克隆抗體和和合成制劑合成制劑兩大類，兩大類， 前者為前者為阿昔單抗阿昔單抗，后者包括，后者包括替羅非班替羅非班和和埃替埃替 巴肽巴肽。 均為靜脈給藥。均為靜脈給藥。 阿昔單抗（阿昔單抗（AbciximabAbciximab）是第一個用于人體的單克是第一個用于人體的單克 隆抗體，是抗血小板膜糖蛋白隆抗體，是抗血小板膜糖蛋白b/ab/a單克隆抗體單克隆抗體 7E3 7E3 的的Fab Fab 片段，與人源化的片段，與人源化的FC FC 段結(jié)合。段結(jié)合。 每個血小板表面存在大約

24、每個血小板表面存在大約80 000GPb/a80 000GPb/a受體。受體。 阿昔單抗可以優(yōu)先識別活性狀態(tài)的受體，并與其阿昔單抗可以優(yōu)先識別活性狀態(tài)的受體，并與其 結(jié)合，從而阻止纖維蛋白原與結(jié)合，從而阻止纖維蛋白原與GPb/aGPb/a受體結(jié)合。受體結(jié)合。 用法：用法：0.25 mg/kg0.25 mg/kg靜推，繼以靜推，繼以10g/min 10g/min 速度滴速度滴 注，抑制血小板聚集作用可維持注，抑制血小板聚集作用可維持1212小時。小時。 副作用：可引起嚴重出血和血小板減少。副作用：可引起嚴重出血和血小板減少。 替羅非班（替羅非班（TirofibanTirofiban） 埃替巴肽（

25、埃替巴肽（EptifibatideEptifibatide） 可用于不穩(wěn)定型心絞痛、非可用于不穩(wěn)定型心絞痛、非Q Q 波型心肌梗死、冠波型心肌梗死、冠 脈介入治療前。脈介入治療前。 替羅非班（欣維寧）替羅非班（欣維寧）10g/kg10g/kg靜推，繼以靜推，繼以 0. 15g/(kg 0. 15g/(kgmin)min)靜滴靜滴24243636小時。小時。 埃替巴肽埃替巴肽靜脈輸注靜脈輸注90g/kg90g/kg，之后，之后1g/(kg1g/(kgmin) min) 4 4小時。小時。 該類藥物與糖蛋白該類藥物與糖蛋白b/ab/a結(jié)合后可形成新抗原，結(jié)合后可形成新抗原， 可發(fā)生血小板減少，腎功

26、能衰竭者慎用?？砂l(fā)生血小板減少，腎功能衰竭者慎用。 磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑 西地他洛（西地他洛（cilostazolcilostazol）是磷酸二酯酶是磷酸二酯酶 （PDE PDE ）抑制劑，可抑制）抑制劑，可抑制PDEPDE活性和阻礙活性和阻礙 環(huán)磷酸腺苷環(huán)磷酸腺苷(cAMP)(cAMP)降解及轉(zhuǎn)化，具有抗血降解及轉(zhuǎn)化，具有抗血 小板、保護內(nèi)皮細胞、促進血管增生等藥小板、保護內(nèi)皮細胞、促進血管增生等藥 理學作用。同時還可抑制經(jīng)由腺苷理學作用。同時還可抑制經(jīng)由腺苷A1A1受體受體 介導的強心作用。介導的強心作用。 用法：用法：100mg100mg，每日，每日1 12 2 次，有效率達

27、次，有效率達 76%76%88%88%。 雙嘧達莫（雙嘧達莫（dipyridamoledipyridamole，DPMDPM） 可抑制血小板的磷酸二酯酶，可抑制血小板的磷酸二酯酶，cAMPcAMP降解減降解減 少使少使cAMPcAMP水平升高；它還能抑制紅細胞和水平升高；它還能抑制紅細胞和 血管內(nèi)皮對腺苷的攝取和代謝，使血管內(nèi)血管內(nèi)皮對腺苷的攝取和代謝，使血管內(nèi) 皮中腺苷水平增加，從而激活腺苷酸環(huán)化皮中腺苷水平增加，從而激活腺苷酸環(huán)化 酶，抑制血小板聚集。酶，抑制血小板聚集。 可降低腦卒中發(fā)作和病死率?？山档湍X卒中發(fā)作和病死率。 其他抗血小板藥物其他抗血小板藥物 鹽酸沙格雷酯鹽酸沙格雷酯用以治

28、療用以治療慢性慢性四周動脈閉塞四周動脈閉塞 癥。該藥是血小板癥。該藥是血小板5-HT2A 5-HT2A 受體抑制劑?？谑荏w抑制劑?？?服服100mg100mg每日每日3 3 次，抗血小板作用有效率達次，抗血小板作用有效率達 71.4%71.4%93.2%93.2%，也可明顯減少心絞痛發(fā)作，也可明顯減少心絞痛發(fā)作 次數(shù)。次數(shù)。 塞米非班（塞米非班（xemilofibanxemilofiban）血小板膜血小板膜GPb/aGPb/a受受 體拮抗劑口服制劑包括體拮抗劑口服制劑包括xemilofibanxemilofiban，orbofibanorbofiban， sibrafibansibrafiba

29、n，lotrofibanlotrofiban等等4 4種。大量研究結(jié)果種。大量研究結(jié)果 顯示，它們不比阿司匹林更有效，而顯示，它們不比阿司匹林更有效，而價格價格昂貴，昂貴， 對其研發(fā)暫時中止。對其研發(fā)暫時中止。 拉米非班（拉米非班（lamifibanlamifiban） 拉米非班通過抑制凝血拉米非班通過抑制凝血 因子因子I I和血小板相結(jié)合而發(fā)揮抗血小板聚集作用，和血小板相結(jié)合而發(fā)揮抗血小板聚集作用， 具有作用明顯、起效快、不良反應小等作用，可具有作用明顯、起效快、不良反應小等作用，可 在不穩(wěn)定型心絞痛、非在不穩(wěn)定型心絞痛、非Q Q波型心肌梗死等的治療中波型心肌梗死等的治療中 發(fā)揮重要作用。發(fā)

30、揮重要作用。 水蛭素及其衍生物水蛭素及其衍生物是凝血酶的直接抑是凝血酶的直接抑 制劑?？梢种颇府a(chǎn)生的血小板聚制劑?？梢种颇府a(chǎn)生的血小板聚 集和分泌作用，從而削弱凝血酶對纖集和分泌作用，從而削弱凝血酶對纖 維蛋白原和交聯(lián)蛋白形成的血小板聚維蛋白原和交聯(lián)蛋白形成的血小板聚 集物的穩(wěn)定作用，使其易于溶解。集物的穩(wěn)定作用，使其易于溶解。 呋格雷酸呋格雷酸（fugerelatesodiumfugerelatesodium）該藥抑制）該藥抑制 TXA2TXA2合成酶的合成酶的IC50IC50為為1. 51. 5108mol/ L108mol/ L，對，對 凝血時間、血壓、心率無影響并能抑制血凝血時

31、間、血壓、心率無影響并能抑制血 液循環(huán)中液循環(huán)中腫瘤腫瘤對血管內(nèi)膜的黏附。對血管內(nèi)膜的黏附。 達美格雷達美格雷（dazmegreldazmegrel）該藥是）該藥是TXA2TXA2合成酶合成酶 抑制藥，能選擇性地抑制血小板抑制藥，能選擇性地抑制血小板TXA2TXA2合成合成 酶，其僅能改善穩(wěn)定型心絞痛的酶，其僅能改善穩(wěn)定型心絞痛的癥狀癥狀，而，而 對不穩(wěn)定型心絞痛和血管痙攣性心絞痛無對不穩(wěn)定型心絞痛和血管痙攣性心絞痛無 效效。 苯磺唑酮（苯磺唑酮（sultinpyrazonesultinpyrazone，SPZSPZ）是保泰是保泰 松的吡唑類衍生物，可競爭性抑制血小板松的吡唑類衍生物，可競爭性

32、抑制血小板 COX-1COX-1，具有阻止血小板黏附和聚集，延長，具有阻止血小板黏附和聚集，延長 血小板存活時間作用。單次口服血小板存活時間作用。單次口服0.2g0.2g，每，每 日日3 34 4次。次。 氯貝丁酯（氯貝丁酯（clofibrateclofibrate）具有降低血小板具有降低血小板 黏附的作用。能降低血小板對黏附的作用。能降低血小板對ADPADP誘導聚集誘導聚集 的敏感性，可延長血小板壽命，降低血漿的敏感性，可延長血小板壽命，降低血漿 FibFib含量，防止動脈血栓形成。含量，防止動脈血栓形成。 前列環(huán)素（前列環(huán)素（ProstacyclinProstacyclin，PGI2PGI

33、2） 一種強一種強 而有效的抗血小板聚集劑和血管擴張劑。而有效的抗血小板聚集劑和血管擴張劑。 通過激活腺苷酸環(huán)化酶，抑制血小板磷酸通過激活腺苷酸環(huán)化酶，抑制血小板磷酸 脂及環(huán)氧化酶，使血小板內(nèi)脂及環(huán)氧化酶，使血小板內(nèi)cAMPcAMP濃度增高濃度增高 而抑制血小板聚集。而抑制血小板聚集。 具有抗血小板作用的中草藥具有抗血小板作用的中草藥 川芎、紅花、赤芍、五靈脂、薄黃等、當歸和阿魏酸、川川芎、紅花、赤芍、五靈脂、薄黃等、當歸和阿魏酸、川 芎和川芎嗪，丹參和丹參素，劉寄奴、紅花、赤芍、三棱、芎和川芎嗪，丹參和丹參素，劉寄奴、紅花、赤芍、三棱、 獨活、炙甘草、蒲黃、吳茱萸、大蒜、洋蔥、郁金、益母獨活

34、、炙甘草、蒲黃、吳茱萸、大蒜、洋蔥、郁金、益母 草、黑木耳、葛根、三七、雞血藤、血竭、毛冬青、銀杏草、黑木耳、葛根、三七、雞血藤、血竭、毛冬青、銀杏 葉、燈盞花、海風藤酮等。葉、燈盞花、海風藤酮等。 某些中藥制劑，如燈盞花注射液、川芎嗪注射液、葛根素某些中藥制劑，如燈盞花注射液、川芎嗪注射液、葛根素 注射液等。注射液等。 但這些尚缺乏明確的靶位，作用機制也不清晰，目前還不但這些尚缺乏明確的靶位，作用機制也不清晰，目前還不 能列為肯定的抗血小板藥物。能列為肯定的抗血小板藥物。 1. 1. 抗血小板藥物在心血管系統(tǒng)中的應用抗血小板藥物在心血管系統(tǒng)中的應用 美國胸科醫(yī)師學會近日宣布了美國胸科醫(yī)師學會

35、近日宣布了20082008年抗栓及溶栓年抗栓及溶栓 指南（指南（ACCP-8ACCP-8），新版指南一大亮點是對氯吡格），新版指南一大亮點是對氯吡格 雷抗栓價值的再認知，同時對三聯(lián)抗栓及阿司匹雷抗栓價值的再認知，同時對三聯(lián)抗栓及阿司匹 林的研究也有新進展。林的研究也有新進展。 （1 1）對于）對于STST段抬高急性冠脈綜合征（段抬高急性冠脈綜合征（STEACSSTEACS）患）患 者，不論其是否接受溶栓治療，如年齡者，不論其是否接受溶栓治療，如年齡7575歲，歲， 應給予氯吡格雷首次負荷劑量應給予氯吡格雷首次負荷劑量300 mg300 mg口服，年齡口服，年齡 7575歲者首劑為歲者首劑為75

36、 mg75 mg，之后均口服，之后均口服75mg/d75mg/d，持續(xù)，持續(xù)2 2 至至4 4周，出院后繼承服用至周，出院后繼承服用至1 1年。年。 (2)(2)對于存在急性心肌梗死風險的穩(wěn)定性冠心病高危對于存在急性心肌梗死風險的穩(wěn)定性冠心病高危 患者，建議長期應用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林?；颊撸ㄗh長期應用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林。 (3)(3)在冠心病一級防備中，不推薦在阿司匹林基礎上在冠心病一級防備中，不推薦在阿司匹林基礎上 常規(guī)應用氯吡格雷；常規(guī)應用氯吡格雷； (4)(4)對發(fā)生心血管事件中、高危并對阿司匹林過敏者，對發(fā)生心血管事件中、高危并對阿司匹林過敏者， 建議單獨使用氯吡格雷。建議單獨使

37、用氯吡格雷。 (5)(5)年齡年齡6565歲的歲的女性女性有發(fā)生缺血性腦卒中或心肌梗有發(fā)生缺血性腦卒中或心肌梗 死危險而嚴峻出血風險較低者，也建議服用同等死危險而嚴峻出血風險較低者，也建議服用同等 劑量的阿司匹林。劑量的阿司匹林。 三聯(lián)抗栓治療新觀點：三聯(lián)抗栓治療新觀點： 1.1.對于行支架置入術同時存在房顫、機械瓣置對于行支架置入術同時存在房顫、機械瓣置 換術后或其他適應證需長期口服換術后或其他適應證需長期口服VKAVKA者建議應用三者建議應用三 聯(lián)抗栓治療；聯(lián)抗栓治療； 置入裸金屬支架者建議應用氯吡格雷置入裸金屬支架者建議應用氯吡格雷4 4周，置周，置 入藥物洗脫支架者應用氯吡格雷入藥物洗

38、脫支架者應用氯吡格雷1 1年。年。 2.2.對于進行經(jīng)皮冠脈介入治療并考慮置入支架對于進行經(jīng)皮冠脈介入治療并考慮置入支架 的患者，可置入裸金屬支架，以減少三聯(lián)抗栓治的患者，可置入裸金屬支架，以減少三聯(lián)抗栓治 療時間（氯吡格雷常規(guī)應用療時間（氯吡格雷常規(guī)應用4 4周，之后可僅使用阿周，之后可僅使用阿 司匹林和司匹林和VKAVKA）。）。 3.803.80歲以上的老年高危需抗血小板治療者應適當歲以上的老年高危需抗血小板治療者應適當 減低用藥劑量：阿司匹林減低用藥劑量：阿司匹林50 mg/d,50 mg/d,病情緊急時首病情緊急時首 劑負荷劑量不超過劑負荷劑量不超過150 mg,150 mg,氯吡格

39、雷氯吡格雷75 mg/d75 mg/d。8080 歲以上人群盡量不采用兩種或兩種以上的抗血小歲以上人群盡量不采用兩種或兩種以上的抗血小 板、抗凝聯(lián)合治療。板、抗凝聯(lián)合治療。 糖尿病糖尿病患者血栓性事件高發(fā)生率、高死患者血栓性事件高發(fā)生率、高死 亡率的原因在于動脈粥樣硬化和血栓形成，亡率的原因在于動脈粥樣硬化和血栓形成， 研究發(fā)現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)，2 2型糖尿病合并心血管疾病者體型糖尿病合并心血管疾病者體 內(nèi)血栓素有過度合成現(xiàn)象。內(nèi)血栓素有過度合成現(xiàn)象。ASAASA通過阻斷環(huán)通過阻斷環(huán) 氧合酶抑制血小板合成血栓素，達到抑制氧合酶抑制血小板合成血栓素，達到抑制 血小板聚集、防止血栓形成的作用。因此血小板

40、聚集、防止血栓形成的作用。因此 ASAASA在糖尿病人群中也是最基本的藥物之一。在糖尿病人群中也是最基本的藥物之一。 20082008年新版年新版中國中國2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南對糖尿病對糖尿病 患者抗血小板治療的建議：患者抗血小板治療的建議： 1.401.40歲以上、無禁忌證的糖尿病患者推薦使用歲以上、無禁忌證的糖尿病患者推薦使用ASAASA； 2.30-402.30-40歲有心血管危險因素的糖尿病患者，推薦使歲有心血管危險因素的糖尿病患者，推薦使 用用ASAASA； 3.3.對于急性冠脈綜合征和冠脈支架置入者對于急性冠脈綜合征和冠脈支架置入者, ,早期聯(lián)合早期聯(lián)合 ASAAS

41、A和氯吡格雷。和氯吡格雷。 4.4.心血管危險增高的糖尿病患者應用心血管危險增高的糖尿病患者應用ASA75-162 mg/dASA75-162 mg/d 作為一級防備措施，作為一級防備措施， 心血管危險包括年齡超過心血管危險包括年齡超過4040歲或合并下列任何一項歲或合并下列任何一項 危險因素：心血管疾病家族史、高血壓、吸煙、血危險因素：心血管疾病家族史、高血壓、吸煙、血 脂異?；虻鞍啄颍恢惓；虻鞍啄颍?5.5.有心血管疾病病史的糖尿病患者應用有心血管疾病病史的糖尿病患者應用ASA75-162 ASA75-162 mg/dmg/d作為二級作為二級預防預防措施。對于嚴重和進展性心血措施。對于嚴

42、重和進展性心血 管疾病患者，可聯(lián)合應用管疾病患者，可聯(lián)合應用ASAASA和氯吡格雷，和氯吡格雷， 6.ASA6.ASA過敏、有出血傾向、接受抗凝治療、近期胃過敏、有出血傾向、接受抗凝治療、近期胃 腸道出血、活動性肝病患者，應使用氯吡格雷等腸道出血、活動性肝病患者，應使用氯吡格雷等 其他抗血小板藥物作為替代治療。其他抗血小板藥物作為替代治療。 7.217.21歲以下人群應用歲以下人群應用ASAASA與發(fā)生與發(fā)生ReyeReye綜合征風險增綜合征風險增 高有一定相關性，因此不推薦此類人群應用高有一定相關性，因此不推薦此類人群應用ASAASA。 柳葉刀神經(jīng)病學柳葉刀神經(jīng)病學發(fā)表一項在中國開展大規(guī)模臨

43、發(fā)表一項在中國開展大規(guī)模臨 床研究顯示：抗血小板藥西洛他唑預防卒中的效床研究顯示：抗血小板藥西洛他唑預防卒中的效 果與阿司匹林相似，但腦出血風險明顯降低。果與阿司匹林相似，但腦出血風險明顯降低。 由于中國人、亞洲其他國家的人和非洲人腦出由于中國人、亞洲其他國家的人和非洲人腦出 血占整個卒中血占整個卒中30%-50%30%-50%，西方人約為，西方人約為10%10%，因此，因此 在在 長期預防卒中的過程中，一定要考慮預防腦出血，長期預防卒中的過程中，一定要考慮預防腦出血， 有腦出血風險的患者最好少用有腦出血風險的患者最好少用ASAASA。 20082008年年2 2月中國食品藥品監(jiān)督治理局月中國

44、食品藥品監(jiān)督治理局批準西洛他批準西洛他 唑增加新適應證即唑增加新適應證即“預防腦梗死復發(fā)（心源性腦預防腦梗死復發(fā)（心源性腦 梗死除外）梗死除外）”。 美國心臟學會（美國心臟學會（AHAAHA）和美國卒中學會（）和美國卒中學會（ASAASA）在）在 缺血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作（缺血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作（TIATIA）的二級）的二級 預防指南預防指南中指出：中指出： ASAASA加用氯吡格雷未顯額外益處；加用氯吡格雷未顯額外益處；ASAASA加用雙嘧達加用雙嘧達 莫可增強預防作用。莫可增強預防作用。 ASAASA聯(lián)用氯吡格雷增加出血危險，故不常規(guī)推薦用聯(lián)用氯吡格雷增加出血危險，故不常規(guī)推薦用

45、 于缺血性卒中或于缺血性卒中或TIATIA患者，除非合并特別情況（如患者，除非合并特別情況（如 急性冠脈綜合征或置入冠脈支架）。急性冠脈綜合征或置入冠脈支架）。 對于缺血性腦卒中患者，可考慮應用直接凝血酶對于缺血性腦卒中患者，可考慮應用直接凝血酶 抑制劑如水蛭素和比伐盧定，不推薦肝素治療。抑制劑如水蛭素和比伐盧定，不推薦肝素治療。 慢性肢體缺血和間歇性跛行的外周動脈疾?。灾w缺血和間歇性跛行的外周動脈疾?。≒ADPAD）有冠）有冠 狀動脈或腦血管疾病患者，推薦終生應用抗血小板藥物治狀動脈或腦血管疾病患者，推薦終生應用抗血小板藥物治 療。無冠狀動脈或腦血管疾病臨床表現(xiàn)的療。無冠狀動脈或腦血管

46、疾病臨床表現(xiàn)的PADPAD患者服用患者服用 ASA75100 mg/dASA75100 mg/d優(yōu)于氯吡格雷；優(yōu)于氯吡格雷； 不能耐受阿司匹林，服用氯吡格雷優(yōu)于噻氯匹啶；不能耐受阿司匹林，服用氯吡格雷優(yōu)于噻氯匹啶； 伴有間歇性跛行的伴有間歇性跛行的PADPAD患者，不推薦使用抗凝藥物預防血患者，不推薦使用抗凝藥物預防血 管性死亡及心血管事件。管性死亡及心血管事件。 中重度致殘性間歇性跛行患者，中重度致殘性間歇性跛行患者，運動運動療法無效且不宜接受療法無效且不宜接受 外科或?qū)Ч芙槿胫委?，推薦應用西洛他唑；外科或?qū)Ч芙槿胫委?，推薦應用西洛他唑； 輕度致殘性間歇性跛行患者，不建議使用西洛他唑。輕度致

47、殘性間歇性跛行患者，不建議使用西洛他唑。 對于肢體缺血患者，不建議使用前列腺素。對于肢體缺血患者，不建議使用前列腺素。 西洛他唑（培達）自1997年在中國上 市以來一直應用于治療外周動脈疾病， 2004年歐美下肢動脈硬化閉塞癥的診斷 和治療指南（TASC指南）將西洛他唑 作為緩解跛行癥狀的一線藥物。 對于接受下肢球囊血管成形術（無論是否對于接受下肢球囊血管成形術（無論是否 放置支架）的患者，推薦長期服用放置支架）的患者，推薦長期服用ASA75-ASA75- 100 mg/d100 mg/d，不推薦使用肝素或，不推薦使用肝素或VKAVKA抗凝治療。抗凝治療。 所有所有PADPAD患者應用患者應用

48、ASAASA。 在抗血小板治療基礎上加用抗凝劑不僅不在抗血小板治療基礎上加用抗凝劑不僅不 會帶來更多益處，反而增加出血風險。會帶來更多益處，反而增加出血風險。 血小板數(shù)量增多和功能亢進易誘發(fā)心腦血管事件，血小板數(shù)量增多和功能亢進易誘發(fā)心腦血管事件， 應將血小板數(shù)量降至正常或接近正常，以預防血應將血小板數(shù)量降至正常或接近正常，以預防血 栓發(fā)生。治療栓發(fā)生。治療方法方法包括：包括： 應用骨髓抑制性藥物白消安、環(huán)磷酰胺等；應用骨髓抑制性藥物白消安、環(huán)磷酰胺等； 應用雙嘧達莫、應用雙嘧達莫、ASAASA和吲哚美辛抗血小板聚集；和吲哚美辛抗血小板聚集； 應用肝素或雙香豆素類藥物抗凝。應用肝素或雙香豆素類

49、藥物抗凝。 此外，還有放射核素磷、血小板分離術和干擾素此外，還有放射核素磷、血小板分離術和干擾素- - 等治療。等治療。 原發(fā)性血小板功能異常原發(fā)性血小板功能異常多見于黏性血小板多見于黏性血小板 綜合征和血小板糖蛋白（綜合征和血小板糖蛋白（GPGP）基因多態(tài)性，）基因多態(tài)性， 治療用藥主要為治療用藥主要為ASAASA、低分子量肝素、華法、低分子量肝素、華法 林和長期低劑量普通肝素。林和長期低劑量普通肝素。 繼發(fā)性血小板功能異常繼發(fā)性血小板功能異常多見于：多見于： 動脈硬化、心肌梗死、動脈硬化、心肌梗死、ACSACS和經(jīng)和經(jīng)PCIPCI術后人群；術后人群； 2 2型糖尿病患者對型糖尿病患者對AS

50、AASA和氯吡格雷的反應性較差。和氯吡格雷的反應性較差。 胰島素抵擋者的血小板黏附和聚集功能增強，血胰島素抵擋者的血小板黏附和聚集功能增強，血 小板活化過程不能被隨即發(fā)生的纖溶過程所對抗，小板活化過程不能被隨即發(fā)生的纖溶過程所對抗， 易導致血管閉塞和血栓性疾病發(fā)生。易導致血管閉塞和血栓性疾病發(fā)生。 高脂血癥患者在控制血脂后，高脂血癥患者在控制血脂后，ADPADP誘導的血小誘導的血小 板聚集能力下降，血小板生存時間延長。板聚集能力下降，血小板生存時間延長。 尿毒癥患者和接受透析治療者的尿毒癥患者和接受透析治療者的GPGP表達異常，表達異常， 血小板反應增強，可加速動脈粥樣硬化病變。血小板反應增強

51、，可加速動脈粥樣硬化病變。 繼發(fā)性血小板功能異常的治療，應針對各種原發(fā)繼發(fā)性血小板功能異常的治療，應針對各種原發(fā) 病特點，進行早期、足量抗栓藥物治療。病特點，進行早期、足量抗栓藥物治療。 常用抗凝劑包括常用抗凝劑包括 肝素、低分子量肝素、肝素、低分子量肝素、 香豆素類抗凝劑（華法令）香豆素類抗凝劑（華法令） 其他抗凝劑（抗凝血酶其他抗凝劑（抗凝血酶-、APCAPC、水蛭素、水蛭素 等）。等）。 （一）藥理作用（一）藥理作用 1.1.抗凝作用：抗凝作用： （1 1）抗凝血酶作用：使）抗凝血酶作用：使AT-AT-構型改變，構型改變， 加速加速AT-AT-對凝血酶的中和。對凝血酶的中和。 （2 2）

52、中和）中和aa、aa和和aa。 肝素類藥物的抗肝素類藥物的抗aa因子活性取決于分子量因子活性取決于分子量 的大小。分子量越大的大小。分子量越大, ,抗抗aa因子的活性越因子的活性越 強。肝素對強。肝素對aa因子的滅活有賴于肝素因子的滅活有賴于肝素- -抗抗 凝血酶凝血酶-a-a因子三聯(lián)復合物的形成因子三聯(lián)復合物的形成, ,這種復這種復 合物的形成至少需要含有合物的形成至少需要含有1818個糖單位的肝個糖單位的肝 素素, ,每個單糖的平均分子量為每個單糖的平均分子量為300300道爾頓道爾頓 (Da),(Da),因此因此, ,肝素的分子量達到肝素的分子量達到54005400 DaDa以上以上 才

53、具有抗才具有抗aa因子活性。因子活性。 普通肝素普通肝素的平均分子量為的平均分子量為1500015000 Da,Da,絕大多絕大多 數(shù)在數(shù)在54005400 DaDa以上以上, ,其抗其抗aa因子與抗因子與抗aa因子因子 的活性比值約為的活性比值約為1111。 低分子量肝素低分子量肝素的平均分子量為的平均分子量為 40004000 Da5000Da5000 Da,Da,其抗其抗aa因子與抗因子與抗aa因子因子 活性比值約活性比值約241241。 水蛭素水蛭素類藥物與上述肝素類藥物的抗凝作類藥物與上述肝素類藥物的抗凝作 用機制不同用機制不同, ,可直接與可直接與aa因子結(jié)合并抑制因子結(jié)合并抑制

54、其活性其活性, ,而對其他凝血因子無作用。而對其他凝血因子無作用。 2.2.對血小板的作用：促進血小板聚集。對血小板的作用：促進血小板聚集。 肝素分子上有兩種結(jié)合部位，分別對肝素分子上有兩種結(jié)合部位，分別對AT-AT-和和 血小板有親和力。血小板有親和力。HMW-HHMW-H有足夠部位與血小板有足夠部位與血小板 作用，引起血小板功能改變，導致出血副反應，作用，引起血小板功能改變，導致出血副反應， 而而LMW-HLMW-H分子量小，引起血小板功能障礙的作分子量小，引起血小板功能障礙的作 用減弱，故引起出血的副反應較少。用減弱，故引起出血的副反應較少。 3.3.肝素的其他作用：肝素的其他作用： （

55、1 1）促纖維蛋白溶解；）促纖維蛋白溶解； （2 2）防止血管內(nèi)皮損傷；）防止血管內(nèi)皮損傷； （3 3）降低血粘度；）降低血粘度； （4 4）增強血管對白蛋白及紅細胞的通透性；）增強血管對白蛋白及紅細胞的通透性； （5 5）其他：抑制血小板源生長因子促平滑肌增殖）其他：抑制血小板源生長因子促平滑肌增殖 作用，抑制補體激活，抑制醛固酮分泌等。作用，抑制補體激活，抑制醛固酮分泌等。 （二）藥代動力學（二）藥代動力學 單次靜脈注射平均半衰期單次靜脈注射平均半衰期60min60min，抗，抗 凝作用持續(xù)凝作用持續(xù)2-6h2-6h，皮下注射，皮下注射3-4h3-4h血漿濃血漿濃 度達高峰，作用維持度達高

56、峰，作用維持12h12h。 （三）適應癥和禁忌癥（三）適應癥和禁忌癥 1.1.適應癥：適應癥： （1 1）防栓：預防外科大手術后和有血栓前狀態(tài)的）防栓：預防外科大手術后和有血栓前狀態(tài)的 患者血栓形成；患者血栓形成； （2 2）治栓：血管疾病如）治栓：血管疾病如DVTDVT、動脈栓塞、肺栓塞、動脈栓塞、肺栓塞、 DICDIC等，其他疾病如急進性腎小球腎炎、急性心等，其他疾病如急進性腎小球腎炎、急性心 梗、腦血栓等。梗、腦血栓等。 2.2.禁忌癥：禁忌癥： （1 1）出血性疾病或有出血傾向者；）出血性疾病或有出血傾向者； （2 2）活動性潰瘍病；）活動性潰瘍?。?（3 3）妊娠和產(chǎn)后、腦外科術后；

57、）妊娠和產(chǎn)后、腦外科術后； （4 4）嚴重心、肝、腎功能不全或有惡液質(zhì)者；）嚴重心、肝、腎功能不全或有惡液質(zhì)者； （5 5）活動性肺結(jié)核、尤其并發(fā)空洞者；）活動性肺結(jié)核、尤其并發(fā)空洞者； （6 6）細菌性心內(nèi)膜炎患者。）細菌性心內(nèi)膜炎患者。 ( (四四) )用法用法 劑量：劑量：1mg=100U1mg=100U 中小劑量：外科術后、心梗、腦中風后預防血栓栓塞并中小劑量：外科術后、心梗、腦中風后預防血栓栓塞并 發(fā)癥，發(fā)癥，5000U q8-12h ih5000U q8-12h ih； 大劑量：活動的深靜脈血栓、肺栓塞，負荷量大劑量：活動的深靜脈血栓、肺栓塞，負荷量5000-5000- 10000

58、U10000U，維持量，維持量500-600U/kg500-600U/kg，24h24h； 血透時：首劑血透時：首劑50-80U/kg50-80U/kg透析前透析前10min10min靜注，以后靜注，以后500-500- 1000U/h1000U/h。 療程：不宜過長，預防用：療程：不宜過長，預防用：5-75-7天，治療用：天，治療用：7-107-10天，長天，長 期抗凝宜過渡到口服抗凝藥，血透用：透析結(jié)束前期抗凝宜過渡到口服抗凝藥，血透用：透析結(jié)束前30min30min 停藥。停藥。 （五）監(jiān)測（五）監(jiān)測 APTTAPTT：維持于正常的：維持于正常的1.5-2.51.5-2.5倍，倍，APT

59、TAPTT 為正常對照的為正常對照的1.51.5倍時，血漿肝素水平為倍時，血漿肝素水平為 0.2-0.4KU/L0.2-0.4KU/L。 （六）不良反應（六）不良反應 1.1.出血：發(fā)生率出血：發(fā)生率8-33%8-33%，與劑量過大、老年、心衰、，與劑量過大、老年、心衰、 肝功能不全、手術或創(chuàng)傷有關；肝功能不全、手術或創(chuàng)傷有關； 2.2.血小板減少：一過性，數(shù)小時恢復；持久性：血小板減少：一過性，數(shù)小時恢復；持久性： 分中度減少和嚴重減少，可伴血栓形成，及時分中度減少和嚴重減少，可伴血栓形成，及時 停藥可望恢復，停藥可望恢復，LMW-HLMW-H這種并發(fā)癥較少；這種并發(fā)癥較少； 3.3.骨質(zhì)疏

60、松：少見，一般在大劑量用藥骨質(zhì)疏松：少見，一般在大劑量用藥6 6個月以上；個月以上； 4.4.血漿血漿AT- AT- 水平下降：可導致肝素抗凝作用逐水平下降：可導致肝素抗凝作用逐 漸失效，漸失效，LMW-HLMW-H不引起不引起AT- AT- 水平下降；水平下降； 5.5.過敏反應：輕度支氣管痙攣、流淚、鼻炎、蕁過敏反應：輕度支氣管痙攣、流淚、鼻炎、蕁 麻疹等。麻疹等。 （一）藥理作用（一）藥理作用 用化學或酶解方法，由未組分肝素裂解得來。用化學或酶解方法，由未組分肝素裂解得來。 特點：特點： 1.1.分子量分子量3000-70003000-7000，60-80%60-80%為分子量為分子量2