上市前藥物臨床安全性評價與風險評估（二）上市前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模

1、發(fā)布日期：20071129上市前藥物臨床安全性評價與風險評估（二）-上市前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模審評五部 楊煥摘要：風險評估即患者獲益與風險比最大化的管理思路應(yīng)貫穿于藥物的整個生命周期。任何一個新藥的風險評估都涉及到數(shù)量和質(zhì)量兩個方面，數(shù)量是指安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模；質(zhì)量是指臨床試驗設(shè)計、實施、結(jié)果分析全過程的質(zhì)量，在安全性方面具體是指對于藥物不良反應(yīng)報告、歸類、判斷、分析總結(jié)的質(zhì)量。本系列文章從技術(shù)評價角度，在分析了解國內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的歷史與發(fā)展的基礎(chǔ)上，對上市前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模大小和如何保證安全性數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量方面問題進行了探討，同時也參考和介紹了國外發(fā)達國家最新的風險評估和風險控制理念，其

2、目的是為臨床試驗的研究者和注冊申請人提供參考和建議。 任何一個新藥的風險評估涉及數(shù)量和質(zhì)量兩個方面，數(shù)量是確保有充足數(shù)量的患者納入臨床研究，即安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模；質(zhì)量是指所進行的評估是否合理，是否納入和覆蓋了合適的所研究人群（目標人群），以及分析結(jié)果的方式。 本文主要針對風險評估的數(shù)量（上市前安全性數(shù)據(jù)庫）問題進行闡述。一、上市前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模 雖然注冊批準前的臨床數(shù)據(jù)庫都不可能有很大的規(guī)模，不能檢出藥品在整個人群中上市之后可能發(fā)生的所有安全性問題，但批準前的安全性數(shù)據(jù)庫越大越全面，則在開發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)和識別嚴重不良事件/不良反應(yīng)的可能性就越大。 支持一個新藥上市的安全性數(shù)據(jù)庫規(guī)模多大才合適

3、，這取決于針對新產(chǎn)品特有的諸多因素，包括：1）創(chuàng)新性。即新產(chǎn)品是否體現(xiàn)一種新療法，或者是否與現(xiàn)有的治療相似；2）目前是否有其他替代的治療方法，與新產(chǎn)品相比那些替代治療方法的相對安全性如何；3）擬治療的目標人群和適應(yīng)癥；4）擬使用的用藥療程等?；趂da上市前風險評估指南，對以下幾種情況應(yīng)分別進行考慮：1. 對于擬開發(fā)用于威脅生命疾病的新藥，特別是目前尚無令人滿意治療的情況下，其安全性數(shù)據(jù)庫通常比那些擬用于治療非危及生命疾病的那些新藥的安全性數(shù)據(jù)庫要小。如果此類新藥的臨床前安全性評估或人體臨床藥理學研究發(fā)現(xiàn)了有風險的信號，需要有更多的臨床數(shù)據(jù)充分明確其風險，這種情況下最好使用更大規(guī)模的安全性數(shù)據(jù)

4、庫。批準前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模多大才合理，fda建議申請人與相關(guān)的藥品管理機構(gòu)的審評部門進行具體討論，就臨床試驗的設(shè)計達成一致意見，其目的是這種試驗要能夠提供充足的藥物安全性和有效性數(shù)據(jù)，可以支持產(chǎn)品獲得批準上市。 2. 對于擬開發(fā)短期使用或急性期使用的新藥（治療持續(xù)時間或累計用藥時間不足6個月），對于此類藥物臨床安全性數(shù)據(jù)庫中目標人群的規(guī)模難以提供一般性的指導意見。因為這類適應(yīng)證和疾病的范圍比較廣，例如從急性腦卒中到輕度頭痛都可以作為這種治療的目標。因此fda建議申請人就此類產(chǎn)品安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模問題與相關(guān)的審評部門進行討論，就具體問題進行具體分析。由于擬用于威脅生命疾病和嚴重消耗性疾病的新藥

5、，只需相對較小的安全性數(shù)據(jù)庫就能獲得批準，但相對來講其不良反應(yīng)的不確定性就會一直較大。同理，當新藥呈現(xiàn)出對某個人群或某些患者具有獨特、臨床上顯著的受益時，在批準前對其風險的確定程度比較小的情況也能接受。3.對擬用于非危及生命疾病的長期治療（連續(xù)治療6個月或6個月以上，或者反復間斷治療累計療程6個月）的新藥，ich和fda均一致建議，要有1500例左右的患者暴露于受試藥物，其中需使用6個月的患者至少300600例，需使用1年的患者至少100例。并建議這1500例患者必須是在多次給藥的臨床研究中暴露于所研究藥物的患者，因為許多關(guān)注的不良事件，如肝毒性、血液系統(tǒng)毒性不良事件，在單劑給藥或非常短期的藥

6、物暴露時不會出現(xiàn)。并且，300600例暴露6個月的患者和100例暴露1年的患者應(yīng)當是使用有臨床意義的相關(guān)劑量，例如，一般在治療范圍內(nèi)的劑量。 關(guān)于安全性數(shù)據(jù)庫可能需要大于1500例患者的情況詳見筆者撰寫的電子刊物從技術(shù)審評角度談長期治療用藥物的臨床安全性評價。 需注意，臨床開發(fā)過程中，有些患者的暴露劑量高于最終申報上市的劑量，這些患者的數(shù)據(jù)對于安全性評價很有幫助，應(yīng)當看作是相關(guān)安全性數(shù)據(jù)庫中的重要組成部分。二、如何理解現(xiàn)行注冊法規(guī)的樣本量規(guī)定 對于期望在國內(nèi)申報上市或進口注冊需要進行臨床試驗的新藥來說，關(guān)于如何確定臨床試驗的樣本量是個敏感而又特別關(guān)心的話題，也是在新藥臨床試驗的設(shè)計中首先會遇到

7、解決的問題。下面從統(tǒng)計學和安全性評價角度闡述對國內(nèi)現(xiàn)行注冊法規(guī)病例數(shù)的具體規(guī)定的理解。1. 國內(nèi)注冊法規(guī)病例數(shù)規(guī)定 在2002年以前，國內(nèi)申報的新藥多屬于“仿制”國內(nèi)外上市的藥物，當時法規(guī)中的最高要求是進行樣本量僅60對或100對的臨床試驗，屬于主要在療效上進行驗證的臨床試驗，對于樣本量較大的臨床試驗如預(yù)防性生物制品也都是在上市后進行的。此類要求已遠遠不能滿足對創(chuàng)新性藥物（包括增加適應(yīng)癥、特殊劑型等）的有效性、特別是對新藥安全性特性認知的基本需求。 2002年以來我國藥品管理機構(gòu)sfda藥品注冊管理辦法（試行）和局第17號令正式發(fā)布的附件2中，關(guān)于化藥臨床試驗要求部分對于注冊分類1和2要求臨床

8、試驗的病例數(shù)應(yīng)當符合統(tǒng)計學要求和最低病例數(shù)要求；其中臨床試驗試驗組的最低病例數(shù)要求：i期為20至30例，ii期為100例，iii期為300例，iv期為2000例；對于注冊分類3和4應(yīng)當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗；對于避孕藥有單獨更高的要求。屬注冊分類5的，除口服固體制劑可以進行生物等效性試驗外，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對。 經(jīng)再次修訂和2007年10月1日執(zhí)行的局第28號令藥品注冊管理辦法的附件中對注冊分類5強調(diào)了根據(jù)活性成份不同的注射劑應(yīng)當進行必要的臨床試驗，病例數(shù)至少為100對或300例（試驗藥）；特殊注射劑如脂質(zhì)體、微球、微乳等注射劑，應(yīng)根據(jù)注冊分類1和2的

9、要求進行臨床試驗。對于注冊分類6需要用工藝和標準控制藥品質(zhì)量的藥物，應(yīng)當進行病例數(shù)至少為100對臨床試驗。 附件3中對于治療用生物制品的病例數(shù)要求也與以上化學藥物一致，刪除了新藥原來臨床試驗的最低病例數(shù)包括試驗組和對照組的注解，還刪除了需進行期臨床試驗的病例數(shù)不少于200例的規(guī)定。對于預(yù)防性用生物制品也要求臨床試驗的受試者數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學要求和最低受試者數(shù)的要求，此次強調(diào)了試驗組最低樣本量的要求：期：20例，期：300例，期：500例，并增加了對于首次申請在中國上市的疫苗，應(yīng)進行流行病學的保護力試驗的規(guī)定。從我國近年逐步更新的法規(guī)要求（包括以上病例數(shù)要求）已經(jīng)體現(xiàn)出藥品管理當局對新藥上市前風險管

10、理意識的加強。2. 從統(tǒng)計學角度解讀法規(guī)病例數(shù)的要求 2005年5月sfda發(fā)布的化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學技術(shù)指導原則中要求每個臨床試驗的樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計學要求。臨床試驗中所需的樣本量應(yīng)足夠大，以確保對所提出的問題給予一個可靠的回答。樣本的大小通常以試驗的主要指標來確定，同時應(yīng)考慮試驗設(shè)計類型、比較類型等。 臨床試驗樣本量的確定與以下因素有關(guān)，即設(shè)計的類型、主要指標的性質(zhì)（測量指標或分類指標）、臨床上認為有意義的差值、檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設(shè)、類和類錯誤的概率等。 已有許多研究和文獻探討從有效性方面確定新藥臨床試驗樣本含量的方法。但在國內(nèi)進行新藥臨床試驗方案的設(shè)計時，經(jīng)常僅從統(tǒng)計學的

11、有效性方面確定試驗納入的樣本量（即病例數(shù)）；甚至僅滿足法規(guī)最低病例數(shù)要求，從不進行統(tǒng)計學估算，更忽略了對安全性數(shù)據(jù)庫的考慮。 藥物臨床試驗的安全性評價與有效性評價同等重要，臨床試驗中需要多大的樣本量才能足以評價藥物的安全性是臨床試驗設(shè)計非常關(guān)注的一個問題。從安全性評價的角度，首先要解決樣本量的問題，即多大的樣本量才能使發(fā)現(xiàn)某種不良反應(yīng)（adr）的概率（probability）可以滿足臨床醫(yī)學和統(tǒng)計學的要求， 描述發(fā)生不良事件/不良反應(yīng)的最簡單的表達方式是粗率(crude rate，不良反應(yīng)發(fā)生率) ，即根據(jù)發(fā)生不良事件/不良反應(yīng)的患者數(shù)除以接受研究治療的患者總數(shù)而得，此種最常用的指標也常體現(xiàn)在

12、藥品的說明書中。 根據(jù)概率論的原理計算我國規(guī)定的最低病例數(shù)對不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)率（概率）結(jié)果如下：完成100例的臨床試驗，可發(fā)現(xiàn)2及5的adr的概率分別大于85及99；完成100+300例的臨床試驗，發(fā)現(xiàn)0.5及1的adr的概率分別大于86及98；完成100+300+2000例的受試例數(shù)，發(fā)現(xiàn)0.1及0.2的adr的概率分別大于90及99。 根據(jù)我國sfda建議使用國際醫(yī)學科學組織委員會（cioms）推薦的方法。即：十分常見（10），常見（110，含1），偶見（011，含01），罕見（00101，含001），十分罕見（001），可看出我國現(xiàn)行法規(guī)有最低例數(shù)的規(guī)定（即期臨床試驗不得少于100 例,

13、期不得少于300例）對常見、偶見的不良反應(yīng)發(fā)生率有較高的發(fā)現(xiàn)率, 考慮了安全性因素，即從有效性角度要求作統(tǒng)計學的樣本估算(超過最低例數(shù),以估算為準) ,又可從安全性角度限制過少的例數(shù)。如果不作最低例數(shù)規(guī)定,就會出現(xiàn)在兩組均數(shù)進行比較時,某些適應(yīng)癥的藥物單純按統(tǒng)計學要求,可能估算樣本量僅有3050例,但無法進行安全性的合理評價。 審評中經(jīng)常見到國內(nèi)新藥（特別是創(chuàng)新藥）獲準臨床批件進入臨床試驗后，一路前行，按照法規(guī)最低病例數(shù)要求進行臨床試驗，僅采取“做作業(yè)”的仿制藥研究模式。在支持上市（申報生產(chǎn)）的臨床試驗設(shè)計中，完全未體現(xiàn)樣本量（病例數(shù)）的估算依據(jù)。實際操作中僅簡單的拿來法規(guī)的最低病例數(shù)要求直接

14、進行了統(tǒng)計分析，常常忽略了臨床試驗的病例數(shù)應(yīng)當符合統(tǒng)計學要求的前提。關(guān)鍵是雖然歷次法規(guī)的注冊要求中均提到新藥要求進行期不得少于2000例的臨床研究，但國內(nèi)上市新藥很少考慮開展此期的臨床試驗，特別是不存在國外上市的基礎(chǔ)或增加新適應(yīng)癥、給藥途徑等部分新藥。在新藥的整個研發(fā)過程中缺乏風險管理意識和具體的風險控制措施，感覺是新藥上市后與仿制藥一樣，處于高枕無憂的狀態(tài)，更像進入了保險箱。 新藥臨床有效性分析的樣本大小理應(yīng)由統(tǒng)計學估算來決定，但單純用統(tǒng)計學僅做有效性樣本量估算會存在安全性風險?；谀壳皣鴥?nèi)新藥臨床研發(fā)的狀況,樣本例數(shù)還有法規(guī)最低例數(shù)的硬性規(guī)定，從安全性角度考慮存在一定的合理性。 由于在新藥臨床研發(fā)中樣本例數(shù)的合理估算是個復雜問題,涉及多種因素,作為新藥合理的臨床數(shù)據(jù)庫規(guī)模取決于對某個特定在研藥物產(chǎn)生影響的情況，包括前面所述的各種考慮。特別提醒注意的是現(xiàn)行法規(guī)中具體病例數(shù)的