沙利度胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療膜性腎病對VEGF、TNF-α因子的影響

1、 沙利度胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療膜性腎病對vegf、tnf-因子的影響 摘要：目的 研究沙利度胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療膜性腎病對vegf、tnf-因子的影響，進(jìn)一步探索沙利度胺對膜性腎病的作用機(jī)制。方法 選用膜性腎病27例，給予沙利度胺1mg/kg 一日一次晚間服用，連用12周，改為0.5mg/kg 連用12周，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素1mg/kg規(guī)律服用，觀察24小時尿蛋白定量變化、血常規(guī)、肝腎功能及vegf、tnf-因子的變化。結(jié)果 vegf由96.414.00降至82.0211.59 ug/ml；tnf由434.9964.77降至258.63132.39 ug/ml，24小時尿蛋白由6.702.74降至1

2、.821.72g，總有效率70.83%，復(fù)發(fā)率8.33%。結(jié)論 膜性腎病tnf-、vegf呈高表達(dá)狀態(tài)，經(jīng)沙利度胺治療，隨tnf-、vegf逐漸下降，24小時尿蛋白逐漸緩解，病情得到有效控制，無明顯不良反應(yīng)，為膜性腎病治療提供了新思路。關(guān)鍵詞：沙利度胺 膜性腎病 vegf tnf-effects of thalidomide combined with glucocorticoid on vegf and tnf-in membranous nephropathygao hong-yu1 liu qiu-ju2 zhang guo-ying1 zhang li1 wang ye1 chen l

3、i 1 zhang qiu-hong11.department of nephrology, the second hospital of baoding, hebei baoding 071000, china;2.hebei university affiliated hospital hebei baoding 071000 ,china .corresponging anthor: liu qiu-ju,email:lqj33.abstract: objective to study the effect of thalidomide combined with glucocortic

4、oid on vegf and tnf- in membranous nephropathy. methods 27 patients with membranous nephropathy were given thalidomide 1mg/kg once a day at night for 12 weeks, which was changed to 0.5mg/kg for 12 weeks, combined with glucocorticoid 1mg/kg regularly, and the quantitative changes of urine protein, bl

5、ood routine, liver and kidney function, and the changes of vegf and tnf- in 24 hours were observed. results vegf decreased from 96.414.00 to 82.0211.59 ug/ml；tnf-from 434.9964.77 to 258.63132.39 ug/ml，24 hour urine protein decrease from 6.702.74 to 1.821.72g,the total effective rate was 70.83% and r

6、ecurrence rate was 8.33%. conclusion tnf- and vegf are highly expressed in patients with membranous nephropathy. after thalidomide treatment, tnf- and vegf are gradually decreased, and the 24-hour urinary protein quantification is gradually relieved, and the disease is effectively controlled without

7、 obvious adverse reactions, providing a new idea for the treatment of membranous nephropathy.key words: thalidomide membranous nephropathy, vegf, tnf-膜性腎病大多起病隱匿，病程進(jìn)展緩慢，多數(shù)患者呈大量蛋白尿，約20%患者可完全自發(fā)緩解，30-40%起病5-10年進(jìn)展至esrd1，目前主要為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑為主，藥物治療時間長，療效不一，相關(guān)并發(fā)癥的嚴(yán)重發(fā)病率和病死率居高不下2，我科積極探索一種新的治療方案，沙利度胺為免疫調(diào)節(jié)劑，副作用少，

8、在免疫系統(tǒng)疾病如紅斑狼瘡等已經(jīng)取得較好療效，在腎病患者推測有一定效果，我科應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病，取得較滿意的效果，對治療前后血vegf、tnf進(jìn)行了進(jìn)一步分析，希望在治療機(jī)理上進(jìn)一步探討，情況如下：1 資料與方法1.1研究對象及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：1.1.1研究對象：入選的27例均為我院與河北大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科2017年3月至2018年10月膜性腎病患者，其中27例經(jīng)腎穿刺病理活檢為膜性腎病,其中不典型膜性腎病8例（未找到繼發(fā)原因），膜性腎病19例（i期膜性腎病5例，ii期膜性腎病10例，iii期膜性腎病4例）。臨床除外腫瘤、乙肝、狼瘡等繼發(fā)因素，經(jīng)基礎(chǔ)治療6個月無緩解或初診時2

9、4小時尿蛋白量大于6g/d或嚴(yán)重低蛋白血癥。其中男15例，女12例，年齡32-71歲，平均（4316）歲，病程時間7月-17月，平均（125）月。本實(shí)驗(yàn)符合人體實(shí)驗(yàn)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，獲得保定市第二醫(yī)院和河北大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，經(jīng)患者同意后簽署知情同意書納入此項(xiàng)研究。考慮沙利度胺女性患者懷孕有至畸作用，故入組患者均無生育要求才可入組。1.1. 2實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：給予血管緊張素受體抑制劑、降脂藥物、抗凝、利尿劑等基礎(chǔ)治療；給予沙利度胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，醋酸潑尼松（石家莊康賀藥業(yè)）按1mg/kg,連用8周，按2周減激素10%，逐漸減至20mg，減慢激素減量速度，5-10mg維持半年至1年，沙利度胺（常

10、州制藥有限公司）50mg/次一日一次晚間服用，連用12周，減量至25mg/日維持3月停用。1.2標(biāo)本收集及檢測方法：采集治療前及治療后6個月血標(biāo)本，每月檢測一次，每次抽取清晨空腹血3-5ml，至我院檢驗(yàn)科離心血清后放至-80度冰箱保存，給予酶聯(lián)法檢測，試劑由（博士德生物有限公司）提供，嚴(yán)格按照說明書操作。1.3觀察指標(biāo)：觀察患者治療前及治療后6個月24小時尿蛋白、肝功能、腎功能、vegf、tnf-水平。1.5根據(jù)腎臟病學(xué)臨床診療指南膜性腎病療效判定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解：尿蛋白0.3g/24h；部分緩解：尿蛋白3.5g/24h或尿蛋白下降幅度50%，血白蛋白30g/l；未緩解：尿蛋白升高或下降幅度50

11、%，血白蛋白；復(fù)發(fā)：治療進(jìn)程達(dá)到有效后因各種原因出現(xiàn)尿蛋白再次升高；總緩解率=完全緩解率與部分緩解率之和。1.6統(tǒng)計(jì)方法：應(yīng)用spss22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，治療前后比較采用單樣本t檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)。p0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表1：觀察時間指標(biāo)24小時尿蛋白(g)vegf（ug/ml）tnf(ug/ml)*治療前6.702.7496.414.00434.9964.771月5.302.2895.272.55411.6150.822月4.261.9092.775.99383.7281.163月3.211.33*90.907.08362.7084.74

12、4月2.391.50*87.749.26*336.29104.92*5月2.051.59*84.369.77*283.83122.83*6注：與治療前比較，* p0.05。月1.821.72*82.0211.59*258.63132.39*2 結(jié)果2.1沙利度胺組依從性差或凝血異常接受其他治療3例，余24例完整病例觀察。2.2療效觀察:24例患者，完全緩解8例，部分緩解9例，無效7例，2例復(fù)發(fā)，總有效率70.83%，復(fù)發(fā)率8.33%，起效時間最早于6-8周，最晚5-6個月，復(fù)發(fā)患者停用沙利度胺后3-5月病情反復(fù)。2.3 治療前后vegf、tnf均較前下降，隨24小時尿蛋白緩解而逐漸下降，肝腎功

13、能及血常規(guī)無明顯變化（見表1）。2.4 隨訪：接受上述治療方案患者，最短時間6月，最長時間18個月，平均12個月；沙利度胺組復(fù)發(fā)2例。2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況：沙利度胺治療過程中出現(xiàn)凝血異常1例，以aptt延長為主，停藥后不見緩解，考慮不除外膜性腎病繼發(fā)血液系統(tǒng)疾病可能，放棄治療；肝功能異常1例，給予口服保肝藥后恢復(fù)正常；2例患者訴乏力、氣短，減少劑量后可自行緩解；無骨髓抑制及腎功能損傷。3. 討論:膜性腎病是目前腎病綜合征中常見的病理類型，依其病因分為特發(fā)性及繼發(fā)性，特發(fā)性膜性腎病病因不明，其發(fā)病機(jī)制主要為腎小球免疫復(fù)合物沉積或原位形成，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生膜攻擊復(fù)合物，造成足細(xì)胞損傷，足細(xì)胞

14、通過提供內(nèi)源性抗原或創(chuàng)造有利于imn沉積和積累的內(nèi)環(huán)境，成為膜性腎病發(fā)病的重要環(huán)節(jié)3。其中細(xì)胞因子如tnf-、vegf等在其發(fā)病中起著重要作用,具有廣泛的生物活性4，同時也參與了足細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致足細(xì)胞損傷5；有研究顯示pm2.5等細(xì)微顆粒可增加循環(huán)中炎癥因子tnf-的水平，增加了imn的發(fā)病風(fēng)險6，血管內(nèi)皮生長因子（vegf）是血管生成的刺激劑，vegf分泌的異常增加，可以導(dǎo)致腎小球?yàn)V過膜對血漿的通透性增加，從而導(dǎo)致蛋白尿形成。膜性腎病治療中，使用非特異性免疫抑制藥物與糖皮質(zhì)激素，20%-60%的患者對環(huán)磷酰胺或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的治療無效7，利妥昔單抗通過抗足細(xì)胞pla2r自身抗體和上皮

15、下免疫復(fù)合物清除減少蛋白尿8,治療1年后總體緩解率50%-65%。傳統(tǒng)免疫抑制劑治療緩解率低，長期服用副作用多，臨床治療方案存在較大爭議9-11，新的藥物研究一直在不斷探索中。沙利度胺屬于免疫調(diào)節(jié)劑，在動物實(shí)驗(yàn)中，可降低膜性腎病小鼠tnf-表達(dá)，延緩腎臟病理進(jìn)展12；沙利度胺有強(qiáng)大的抗新生血管形成作用，可能與下調(diào)vegf受體水平有關(guān)13-14;劉秋菊等使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合沙利度胺治療難治性膜性腎病取得滿意的效果15，bar等對30例復(fù)發(fā)性皮膚型狼瘡進(jìn)行了沙利度胺治療，取得良好的效果，可作為狼瘡的二線治療16, 在多種自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，均存在tnf-的高表達(dá)狀態(tài)，并

16、被證實(shí)降低tnf-的藥物對這類疾病均有較好的效果17，本研究對沙利度胺組患者治療前后血清vegf、tnf-進(jìn)行了研究，與健康人比較,膜性腎病患者vegf、tnf-均升高, 以tnf-升高明顯，隨尿蛋白量下降，兩者均有不同程度的下降，肝腎功能及血常規(guī)未見明顯改變，部分病例在2月至5月左右達(dá)到完全緩解，且目前最小口服劑量50mg/日，取得了較好的治療效果。沙利度胺常見的不良反應(yīng)常見多發(fā)性神經(jīng)損傷、疲勞感、便秘、月經(jīng)紊亂、靜脈血栓、甚至誘發(fā)中風(fēng)、腦梗等18，且與劑量有關(guān)，多數(shù)為可逆性，停藥后大多數(shù)可恢復(fù)正常。本研究中發(fā)現(xiàn)凝血異常1例，停藥后未見緩解，放棄治療，2例氣短、乏力，1例肝功能異常，停藥后可

17、自行緩解。本研究中我們發(fā)現(xiàn)了膜性腎病tnf-、vegf的高表達(dá)，經(jīng)沙利度胺的治療，tnf-、vegf與24小時尿蛋白定量呈正相關(guān)，隨兩者的逐漸下降，24小時尿蛋白定量逐漸緩解，病情得到有效控制，為今后研究膜性腎病致病因素及治療提供了新的思路,因該研究樣本較小，且為觀察性研究，可能對觀察結(jié)果存在潛在影響，在以后工作中將進(jìn)行更深入的研究，進(jìn)一步評價沙利度胺的療效和安全性。參考文獻(xiàn)：1. kattah ag, fervenza fc rituximab:emerging treatment strategies of immune-mediated glomerular diseasej.exper

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