血脂及脂蛋白的組成及代謝

1、血脂及脂蛋白的組成及代謝一、血脂血脂是血漿或血清中所含的脂類(lèi)。它的組成復(fù)雜，包括膽固醇(cholesterol, ch )、 三酰甘油(triglyceride, tg )、磷脂(phospholipid, pl )和游離脂肪酸(free fatty acid, ffa)等。膽固醇又分為膽固醇酯( cholesteryl ester, ce )和游離膽固醇(free cholesterol, fc )兩者相加為總膽固醇(total cholesterol, tc )。血脂的來(lái)源有兩個(gè)途 徑：(1)外源性途徑：即從食物中攝取的脂類(lèi)經(jīng)消化道吸收進(jìn)入血液；(2)內(nèi)源性途徑：即由肝、脂肪細(xì)胞以及其他組

2、織合成后釋放入血。血脂含量受多種因素飲食、年 齡、性別、職業(yè)及代謝等的影響。二、血漿脂蛋白的分類(lèi)及組成血脂在血漿中不是以游離狀態(tài)存在，而是與血漿中的載脂蛋白( apoprotein, apo ) 結(jié)合，以脂蛋白(lipoprotein, lp )的形式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。(一)血漿脂蛋白的分類(lèi)按超速離心法，可將脂蛋白可分為乳糜微粒(chylomicron, cm)、極低密度脂蛋 白(very low density lipoprotein, vldl )、彳氐密度月旨蛋白 (low density lipoprotein, ldl ) 和高密度脂蛋白(high density lipoprotei

3、n, hdl)四類(lèi)。此外還有中間密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein, idl ),是vldl在血漿的代謝物，其組成及密度介 于vldl及l(fā)dl之間。(二)血漿脂蛋白的組成血漿脂蛋白主要由載脂蛋白、三酰甘油、磷脂、膽固醇及其酯組成。各類(lèi)脂蛋白都含有這四類(lèi)成分，但其組成比例及含量卻差別很大。乳糜微粒含三酰甘油最多，達(dá)80%95% ， 蛋白質(zhì)最少， 約 1%； vldl 含三酰甘油約 50%70% ， 蛋白質(zhì)含量約 10% ； ldl 含膽固醇及膽固醇酯最多，約 40%50% ； hdl 含蛋白質(zhì)最多，約 50% 。三、載脂蛋白血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分稱(chēng)載脂

4、蛋白( apoprotein, apo ) ，迄今已從人血漿中分離出18種之多。主要有apoa、b、c、d、e等五類(lèi)，其中apoa又分為apo ai、ah、 aiv; apob又分為b100及b48; apoc又分為c i ch、cm。不同的脂蛋白含不同的 apo, 它們主要功能是結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)。此外還調(diào)節(jié)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶活性，參與脂蛋白受體的識(shí)別等。如 apo ai 激活卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶( lecithin cholesterol acyl transferase, lcat ),識(shí)另1j hdl受體。apoa ii穩(wěn)定hdl結(jié)構(gòu)，激活肝脂肪酶促進(jìn)hdl 的成熟及膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。apo

5、b100能識(shí)別ldl受體。apoc ii是脂蛋白酯酶的激活劑， 促進(jìn)cm和vldl的分解。apocm則抑制lpl的活性，并抑制肝細(xì)胞apo e受體。apo e 參與 ldl 受體的識(shí)別。 apo d 促進(jìn)膽固醇及tg 在 vldl 、 ldl 與 hdl 間的轉(zhuǎn)運(yùn)。四、血漿脂蛋白的代謝(一)乳糜微粒cm 主要在小腸黏膜細(xì)胞合成，其生理功能是轉(zhuǎn)運(yùn)外源性三酰甘油及膽固醇酯。cm含有apo i、a-h、a-iv、和b48。apob 48是合成cm所必須的蛋白質(zhì)。新生 cm從淋巴管移行入血液過(guò)程中， 其載脂蛋白的組份迅速改變。 cm 從 hdl 獲得 apoc 和 e ，并將部分apoa i、apoa

6、 iv、apoa ii轉(zhuǎn)移給hdl ,形成成熟的cm。進(jìn)入血中的cm 中 的apoc r激活肌肉、心及脂肪組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的脂蛋白脂肪酶 (lpl)。lpl 使 cm 中的 tg 分解變成脂肪酸和甘油。 在 lpl 的反復(fù)作用下， cm 中的三酰甘油 90% 以上被水解， 釋出的脂肪酸被肌肉、 脂肪組織及心肌組織貯存或利用。 cm 表面的磷脂和載脂蛋白往hdl移行，cm顆粒變小，結(jié)果轉(zhuǎn)變成cm殘粒，分別被肝臟apoe受 體識(shí)別并攝取代謝。正常人 cm在血漿中代謝迅速，半衰期僅為 515分鐘。(二)極低密度脂蛋白vldl主要在肝細(xì)胞合成，是運(yùn)輸內(nèi)源性三酰甘油的主要形式。 vldl含有甘油

7、三 酯，膽固醇、膽固醇酯和磷脂等脂類(lèi)，其中tg占50%左右，蛋白質(zhì)部分包括apobi00, e等。肝臟合成的vldl分泌入血后，從hdl獲得apoc ,其中的apoc ii激活肝外組 織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的 lpl。vldl的三酰甘油在lpl作用下逐步水解。而vldl 中余下的磷脂、apoe、c轉(zhuǎn)移給hdl, hdl中的膽固醇酯又轉(zhuǎn)移到 vldl。vldl顆 粒逐漸變小，其密度逐漸增加，轉(zhuǎn)變?yōu)閕dl,肝細(xì)胞膜apoe受體可與idl結(jié)合，因此 部分idl為肝細(xì)胞攝取代謝。小部分idl則轉(zhuǎn)變成ldl繼續(xù)進(jìn)行代謝。(三)低密度脂蛋白人血漿中的ldl是由vldl轉(zhuǎn)變而來(lái)，是轉(zhuǎn)運(yùn)肝合成的內(nèi)源性膽固醇的

8、主要形式。ldl中主要脂類(lèi)是膽固醇 及其酯，載脂 蛋白為apob 100。肝是降解ldl的主要 器官,約50%的ldl在肝降解。肝細(xì)胞表面有特異能結(jié)合 ldl的ldl受體。ldl受 體廣泛分布于肝、動(dòng)脈壁細(xì)胞等全身各組織的細(xì)胞膜表面，特異識(shí)別與結(jié)合含apoe或apob100的脂蛋白，ldl在血中可被肝及肝外組織細(xì)胞表面存在的apob 100 受體識(shí)別，通過(guò)此受體介導(dǎo)，吞入細(xì)胞內(nèi)，與溶酶體融合，膽固醇酯水解為 游離膽固醇及脂肪酸。游離膽固醇對(duì)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的代謝具有重要的調(diào)節(jié)作 用：通過(guò)抑制hmg-coa 還原酶(hmg coa reductase) 活性，減少細(xì)胞內(nèi) 膽固醇的合成；激活脂酰coa

9、 膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶(acyl coa:cholesterol acyltransferase , acat)使膽固醇生成膽固醇酯而貯存；抑制ldl受體蛋 白基因的轉(zhuǎn)錄，減少ldl受體蛋白的合成，降低細(xì)胞對(duì)ldl的攝取。除ldl受體代謝途徑外，體內(nèi)單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞也可攝取ldl（多為經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的ldl）。（四）高密度脂蛋白hdl主要由肝合成，小腸亦可合成。有逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的作用，可將膽固醇從肝 外組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟進(jìn)行代謝。hdl中的載脂蛋白含量很多，包括 apoa、apoc、apod 和apoe等，脂類(lèi)以磷脂為主。hdl按密度大小可分為hdli、hdl2及hdl3。hdl分泌入血后，新

10、生的hdl為hdl3, 一方面可作為載脂蛋白供體將 apoc和 apoe等轉(zhuǎn)移到新生的cm和vldl上，同時(shí)在cm和vldl代謝過(guò)程中再將載脂蛋白 運(yùn)回到hdl上，不斷與cm和vldl進(jìn)行載脂蛋白的變換。另一方面 hdl可攝取血 中肝外細(xì)胞釋放的游離膽固醇，經(jīng)卵磷脂膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶（lcat）催化，生成膽固醇酯。此酶在肝臟中合成，分泌入血后發(fā)揮活性，可被 hdl中apoai激活，生成的膽固 醇酯一部分可轉(zhuǎn)移到 vldl。通過(guò)上述過(guò)程，hdl密度降低轉(zhuǎn)變?yōu)閔dl2。hdl2最終 被肝臟攝取而降解。由此可見(jiàn)，hdl的主要功能是將肝外細(xì)胞釋放的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，這樣可以防 止膽固醇在血中聚積，防止動(dòng)

11、脈粥樣硬化，血中hdl2的濃度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù) 相關(guān)。五、血漿脂蛋白代謝異常血脂水平升高達(dá)一定程度時(shí)即為高脂血癥或高脂蛋白血癥。按血漿脂蛋白異常， 可將高脂血癥分為以tc升高為主、tg升高為主和混合型。按病因可分為原發(fā)性和繼 發(fā)性?xún)纱箢?lèi)。原發(fā)性者為遺傳性脂代謝紊亂疾病，按脂蛋白升高的類(lèi)型不同分為6型,見(jiàn)表27-1。繼發(fā)性者是繼發(fā)于其他疾病如糖尿病、酒精中毒、腎病、甲狀腺功能減退、 肝臟疾病和藥物因素如應(yīng)用曝嗪類(lèi)利尿藥等。表27-1高脂蛋白血癥的分型分型脂蛋白變化脂質(zhì)變化icm ttc t tg t t t曲ldl ttc t t住vldl、ldl ttc t t tg t tmidl t

12、tc t t tg t twvldl ttg t tvcm、vldl ttc t tg t t t第二節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的病理過(guò)程動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis, as )是心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)。動(dòng)脈粥樣 硬化主要發(fā)生在大及中動(dòng)脈，特別是冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈和主動(dòng)脈。近年來(lái)隨著分子生 物學(xué)的發(fā)展，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的病因和病理過(guò)程又有了較深的認(rèn)識(shí)，越來(lái)越多的資料 證明動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎性反應(yīng)。它是多種遺傳基因和環(huán)境危險(xiǎn)因子相互關(guān)聯(lián) 的結(jié)果。血管內(nèi)皮細(xì)胞受損是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始動(dòng)機(jī)制，依次招致單核細(xì)胞為主 的白細(xì)胞沿血管壁滾動(dòng)、黏附于血管內(nèi)皮、移向內(nèi)皮下間隙，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)

13、胞， 巨噬細(xì)胞無(wú)限制地?cái)z取脂質(zhì)，特別是攝取修飾的氧化低密度脂蛋白 (ox-ldl ),成為泡 沫細(xì)胞；同時(shí)在受損內(nèi)皮細(xì)胞釋放某些活性因子的影響下，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖 和向內(nèi)皮遷移，亦攝取ox-ldl成為泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞的脂質(zhì)內(nèi)涵逐漸累積形成脂質(zhì) 條紋。這種反應(yīng)持續(xù)發(fā)生或反復(fù)發(fā)作終成 as斑塊。如果斑塊破裂和血栓形成，則呈 現(xiàn)急性臨床事件。第三節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素動(dòng)脈粥樣硬化是一種多危險(xiǎn)因素所致的慢性、進(jìn)展性疾病。目前已知與as發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)的主要危險(xiǎn)因素有吸煙、高血壓、糖尿病和高血脂癥等（見(jiàn)表 27-2）。 數(shù)十年前，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到脂質(zhì)代謝異常在動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)

14、因素中 居首要地位，因而防治脂質(zhì)代謝障礙成為預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的重要措施。飲 食對(duì)高血脂與動(dòng)脈粥樣硬化有重要影響，因此動(dòng)脈粥樣硬化患者應(yīng)食用低熱量、低脂 肪、低膽固醇類(lèi)食品，同時(shí)配合應(yīng)用調(diào)血脂藥物。表27-2冠心病（動(dòng)脈粥樣硬化）的危險(xiǎn)因素次要體力活動(dòng)減少氧化低密度脂蛋白年齡（腦力活動(dòng)緊張）（高血壓促進(jìn)之）性別肥胖和超重血管內(nèi)膜損傷高脂血癥a型性格飲食中缺少抗氧化劑高血壓遺傳胰島素抵抗吸煙微量元素鐵貯存增多缺氧血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因的多態(tài)糖尿病性和過(guò)度表達(dá)抗原-抗體作用左心室肥厚維生素纖維蛋白原增多某些酶活性降低同型半胱氨酸增高感染（病毒、衣原體、細(xì)菌）近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)血漿同型半胱氨酸（ h

15、omocysteine, hcy ）水平升高能夠促進(jìn)as的形成和發(fā)展。 hcy 是一種含巰基的氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中一個(gè)重要的中間產(chǎn)物，其本身并不參加蛋白質(zhì)的合成。越來(lái)越多的研究表明由 hcy 代謝異常導(dǎo)致的高同型半胱氨酸血癥是as 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在體內(nèi)，蛋氨酸經(jīng)脫甲基等一系列反應(yīng)生成hcy ，生成的 hcy 約有 50%在蛋氨酸合成酶的作用下，以vb12為輔因子，以n5-甲基四氫葉酸為甲基供體，發(fā)生再甲基化，重新合成蛋氨酸。而這一反應(yīng)中的甲基供體是由 5 ， 10-亞甲基四氫葉酸還原酶（mthfr）催化5, 10-亞甲基四氫葉酸而產(chǎn)生。另外約 50%的hcy則在胱硫醴-3合

16、成酶（ cbs ）催化下，與絲氨酸縮合形成胱硫醚，這一反應(yīng)中 vb6 以 5-磷酸 -吡哆醇的形式參與胱硫醴-&合成酶的活化。血漿 hcy 的水平取決于遺傳和環(huán)境兩方面因素。 mthfr 和 cbs 基因突變可導(dǎo)致酶活性下降，使血漿hcy水平升高。b族維生素（vb6, vb12,葉酸）是hcy代謝中必要的輔助因子，特別是葉酸水平與血漿hcy 水平呈負(fù)相關(guān)；此外， hcy 還與年齡、吸煙、腎功能不全等因素有關(guān)。hcy 致 as 的作用機(jī)制尚不十分清楚，有以下學(xué)說(shuō)：1 內(nèi)皮功能障礙動(dòng)物 （狒狒） 靜注 hcy 的在體實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞培養(yǎng)的離體實(shí)驗(yàn)表明，hcy 可引起血管內(nèi)皮損傷，刺激平滑肌增生。 hcy

17、 氧化所產(chǎn)生的過(guò)氧化氫對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有明顯的損傷作用。2 對(duì)血小板和凝血過(guò)程的影響 hcy 能加強(qiáng) ldl 自身氧化，氧化 ldl 影響 no合成和凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的活性， hcy 還可使血小板受損，導(dǎo)致血小板存活時(shí)間縮短，黏附性和聚集性增加。由于 hcy 對(duì)血小板的作用和破壞機(jī)體凝血和纖溶的平衡，影響脂質(zhì)代謝，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)或形成血栓，從而增加了心腦血管疾病的危險(xiǎn)。由于高同型半胱氨酸血癥可作為冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，控制血中hcy水平成為防治動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)新途徑，如采用葉酸、vb12、vb6等藥物治療。在hcy下降的同時(shí)，內(nèi)皮功能也有所改善。第四節(jié)抗動(dòng)脈粥樣硬化藥的新趨向由于

18、對(duì)as危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)不斷地?cái)U(kuò)大，對(duì)發(fā)病機(jī)制的探討不斷地深入，為探索 和發(fā)展抗as藥提供了許多新思路和新線(xiàn)索，出現(xiàn)了眾多有希望的新苗頭。一、再狹窄的藥物防治經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（ptca）是治療冠心病的重要手段之一，可是術(shù)后 36 個(gè)月內(nèi)約有30%50%發(fā)生再狹窄。雖然冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架能有效的使ptca后的冉狹窄率降低，但是再狹窄發(fā)生率仍有 30%左右，所以應(yīng)用藥物防治再狹窄，是有效的途 徑之一。近年來(lái)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)調(diào)血脂藥、抗氧化藥、 no及其供體、n-3型pufas、 抗血小板藥、鈣拮抗劑、抗凝血及抗血栓藥、acei及血管緊張素ii受體拮抗劑等有一定的作用，但是尚不夠理想。二、降同型半胱氨酸性

19、抗 as藥越來(lái)越多的流行病學(xué)調(diào)查、 基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)表明高同型半胱氨酸 （hcy）血癥 是as的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。過(guò)高的 hcy能促進(jìn)氧自由基和過(guò)氧化氫的生成，影響脂 代謝、損傷血管內(nèi)皮、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、激活血小板黏附和聚集等，導(dǎo)致 as 和血栓形成。目前已證明應(yīng)用b族維生素如葉酸、vb12、vb6等可降低血中hcy水平。 但是對(duì)as的最終療效如何，有待臨床研究。三、作用于ras的抗as藥許多資料證明血管緊張素n不僅能收縮血管升高血壓， 還參與血管平滑肌細(xì)胞的增 殖和遷移。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（acei）卡托普利等既能阻止血管緊張素ii產(chǎn)生 和血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移，又能抑制激肽酶

20、n保護(hù)緩激肽，發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮和擴(kuò)張 血管的作用。最近發(fā)展的血管緊張素r受體1 （at1）拮抗劑氯沙坦、繳沙坦等，對(duì)心、 腦、腎等多種靶器官有保護(hù)作用，對(duì)用于 ptca 后的再狹窄，國(guó)際性大規(guī)模臨床試驗(yàn) 評(píng)價(jià)正在進(jìn)行中。四、抗 as 鈣拮抗劑鈣參與 as 的病理過(guò)程，如平滑肌增生、脂質(zhì)沉積和纖維化，鈣拮抗劑可干擾這些過(guò)程，發(fā)揮抗as作用：減少鈣內(nèi)流，減輕鈣超載所致的動(dòng)脈壁損害；無(wú)明顯 的調(diào)脂作用，但能加速細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯的分解，減少病變部位膽固醇酯沉淀；抑制 脂質(zhì)過(guò)氧化，阻止ox-ldl的形成，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞；抑制血小板的黏附、聚集和釋 放，阻止血栓形成；抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白合成，增加血管壁 順應(yīng)性。五、 no 供體類(lèi)抗 as 藥no 在體內(nèi)