無菌培養(yǎng)基灌裝試驗驗證方案及報告

1、無菌培養(yǎng)基灌裝試驗驗證方案編號：vmp-xzgy-yzfa-001*藥業(yè)有限公司目 錄1 概述 12 驗證目的 13 驗證范圍及要求 14 驗證小組成員及職責(zé) 24.1 驗證小組成員24.2 相關(guān)職責(zé)25 驗證前提條件 25.1 廠房和空調(diào)系統(tǒng)驗證情況檢查25.2 設(shè)備和公用系統(tǒng)確認情況檢查25.3人員和物料情況檢查35.4檢驗儀器確認情況檢查35.5環(huán)境監(jiān)測結(jié)果檢查36 驗證標(biāo)準(zhǔn) 37 培養(yǎng)基適用性檢查 47.1無菌性檢查47.2靈敏度檢查48 驗證內(nèi)容 48.1 取樣及檢測 48.2 驗證程序 79 驗證偏差和變更 810 再確認周期 811 確認結(jié)果評定及結(jié)論 8 共9頁 第1頁 名稱：

2、無菌培養(yǎng)基灌裝試驗驗證方案編 號vmp-xzgy-yzfa-001版 本 號00替代版本號制 定 人審 核 人批 準(zhǔn) 人制定日期審核日期批準(zhǔn)日期制定部門生產(chǎn)部印 數(shù)1份執(zhí)行日期頒發(fā)部門質(zhì)量部存檔部門質(zhì)量部分發(fā)部門生產(chǎn)部、質(zhì)量部變更記載：版本號 批準(zhǔn)日期 執(zhí)行日期變更歷史及原因：1、概 述：無菌培養(yǎng)基灌裝試驗是指由掌握了無菌操作的人員在一個有控制的環(huán)境中將培養(yǎng)基按工藝配制，并經(jīng)除菌過濾后灌裝于滅菌的容器中，并在適當(dāng)條件下培養(yǎng)，確認沒有菌生長，以證明無菌生產(chǎn)工藝的可靠性的過程。本試驗是在與無菌灌裝生產(chǎn)過程有關(guān)的其他驗證合格后，且操作人員熟練掌握了崗位操作規(guī)程后進行的。培養(yǎng)基灌裝作為無菌灌裝的模擬實

3、驗，可以直觀、方便、準(zhǔn)確地反映出無菌灌裝過程的污染情況及問題。2 、驗證目的通過無菌培養(yǎng)基灌裝試驗證明灌裝用的安瓿瓶、過濾器、灌注器等的染菌率是否達到規(guī)定的合格標(biāo)準(zhǔn)，確認小容量注射劑車間的潔凈環(huán)境及進行無菌灌裝過程中所采用的各種防止微生物污染的方法和規(guī)程的可行性，從而為保證所生產(chǎn)產(chǎn)品的無菌性提供依據(jù)。3、 驗證范圍及要求本驗證方案適用于新建或生產(chǎn)工藝進行過重大更改后的非最終滅菌小容量注射液的無菌灌裝過程的驗證。必須經(jīng)連續(xù)三批合格的培養(yǎng)基灌裝試驗后方可證明被驗證工藝的可靠性。不同批次的模擬灌裝應(yīng)在同一條生產(chǎn)線不同的工作日內(nèi)進行。如實際生產(chǎn)中有不同的班次，則應(yīng)對實際生產(chǎn)操作的每個班次進行培養(yǎng)基灌裝

4、試驗，每班次連續(xù)進行3次合格試驗。vmp-xzgy-yzbg-001 無菌培養(yǎng)基灌裝試驗驗證方案 共9頁 第10頁4、驗證小組成員及職責(zé)4.1 驗證小組成員驗證小組成員組長姓名部門職務(wù)*質(zhì)量部質(zhì)量負責(zé)人組員姓名部門職務(wù)姓名部門職務(wù)*生產(chǎn)部總經(jīng)理助理*質(zhì)量部qa主管*生產(chǎn)部經(jīng)理助理*生產(chǎn)部設(shè)備人員*質(zhì)量部qc*質(zhì)量部qc*質(zhì)量部qc4.2 相關(guān)職責(zé)4.2.1 質(zhì)量部qc、生產(chǎn)部：共同負責(zé)起草驗證方案及報告，并實施驗證方案。4.2.2 設(shè)備組：負責(zé)協(xié)助制劑車間、質(zhì)量部審核儀器、設(shè)備確認/檢定情況。4.2.3 qa主管：負責(zé)審核驗證方案及報告，并監(jiān)督驗證方案的實施。4.2.4 質(zhì)量負責(zé)人：負責(zé)驗證方

5、案及報告的最后批準(zhǔn)。5 驗證前提條件建議將記錄表格納入方案，以便驗證報告的形成。5.1 廠房和空調(diào)系統(tǒng)驗證情況檢查（1）目的：確認廠房和空調(diào)系統(tǒng)已完成驗證。（2）方法：檢查培養(yǎng)基灌裝所使用的廠房和空調(diào)系統(tǒng)的驗證情況，檢查是否有驗證方案、驗證報告，并查看驗證結(jié)果，是否在有效期內(nèi)。（3）可接受標(biāo)準(zhǔn)：廠房和空調(diào)系統(tǒng)已完成驗證，有相應(yīng)的驗證方案、驗證報告，且驗證結(jié)果符合規(guī)定。5.2設(shè)備和公用系統(tǒng)確認情況檢查（1）目的：確認驗證用設(shè)備和公用系統(tǒng)已完成確認。（2）方法：檢查驗證用的設(shè)備和公用系統(tǒng)的確認情況，檢查是否有確認方案、確認報告，并查看確認結(jié)果，是否在有效期內(nèi)。（3）可接受標(biāo)準(zhǔn)：設(shè)備和公用系統(tǒng)已完成

6、確認，有相應(yīng)的確認方案、確認報告，且確認結(jié)果符合規(guī)定。5.3人員和物料情況檢查5.3.1人員（1）目的：確認人員的健康狀況、無菌操作及更衣程序的培訓(xùn)情況是否符合要求。（2）方法：檢查操作無菌操作人員的健康檔案和培訓(xùn)資料，檢查操作人員的健康體檢檔案是否在有效期內(nèi)，是否經(jīng)過無菌操作和更衣程序的培訓(xùn)。（3）可接受標(biāo)準(zhǔn)：有健康體檢表，且在有效期內(nèi)，有無菌操作和更衣程序培訓(xùn)資料，且考核合格。5.3.2物料（1）目的：確認培養(yǎng)基灌裝所用物料相關(guān)情況是否符合規(guī)定。（2）方法：檢查灌裝用胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基（tsb）、低硼硅玻璃安瓿瓶、工藝用水是否有檢驗報告或適用性檢查報告，是否在有效期內(nèi)。（3）可接受標(biāo)準(zhǔn)：

7、有相應(yīng)報告，且在有效期內(nèi)。5.4檢驗用儀器確認情況檢查（1）目的：確認檢驗用儀器已完成確認。（2）方法：檢查檢驗用儀器是否已完成確認，是否有確認方案、確認報告、并查看確認結(jié)果，是否在有效期內(nèi)。（3）可接受標(biāo)準(zhǔn)：有確認方案、確認報告、確認結(jié)果符合規(guī)定、且在有效期內(nèi)。5.5環(huán)境監(jiān)測結(jié)果檢查（1）目的：確認環(huán)境監(jiān)測結(jié)果是合格的。（2）方法：檢查灌裝前的環(huán)境監(jiān)測情況，查看是否對相關(guān)房間進行環(huán)境監(jiān)測，監(jiān)測項目包括溫度、相對濕度、懸浮粒子、沉降菌、風(fēng)速、換氣次數(shù)、壓差，監(jiān)測結(jié)果是否合格。（3）可接受標(biāo)準(zhǔn)：已對相關(guān)房間進行相應(yīng)的監(jiān)測，且監(jiān)測結(jié)果符合規(guī)定。6 驗證標(biāo)準(zhǔn)：培養(yǎng)基無菌灌裝模擬試驗合格標(biāo)準(zhǔn)為：6.1

8、灌裝數(shù)量小于5000支，不得檢出污染品；6.2灌裝數(shù)量在5000至10000支時：6.2.1有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗；6.2.2有2支污染 ，需調(diào)查后，進行再驗證。6.3灌裝數(shù)量超過10000支時：6.3.1有1支污染，需調(diào)查；6.3.2有2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證。6.4發(fā)生任何微生物污染時，均應(yīng)當(dāng)進行調(diào)查。6.5首次驗證，應(yīng)當(dāng)連續(xù)進行3次試驗，且均合格。以后每半年進行1次，每次至少1批。7 培養(yǎng)基適用性檢查驗證用培養(yǎng)基（胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基），通過下述試驗對培養(yǎng)基微生物生長性能進行確認。根據(jù)培養(yǎng)基使用說明書要求稱取適量培養(yǎng)基，再加對應(yīng)量的純化水，用玻棒攪勻后，加熱至微溫使其充

9、分溶解，再按12ml/支分裝于具塞試管中，按說明書要求進行滅菌。7.1無菌性檢查（1）方法：將上述培養(yǎng)基10支于2328下培養(yǎng)7天，然后再于3035下培養(yǎng)7天。（2）合格標(biāo)準(zhǔn)：上述各管培養(yǎng)基培養(yǎng)過程的14天內(nèi)均應(yīng)無菌生長。7.2靈敏度檢查（1）方法：取上述培養(yǎng)基9支，分別接種小于100cfu的金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、枯草芽孢桿菌、生孢梭菌各2支，另一支不接種作為空白對照，在3035下培養(yǎng)3天；取上述培養(yǎng)基5支，分別接種小于100cfu的白色念珠菌、黑曲霉各2支，另一支不接種作為空白對照，2328下培養(yǎng)5天。逐日觀察培養(yǎng)情況。（2）合格標(biāo)準(zhǔn)：空白對照管應(yīng)無菌生長，加菌的培養(yǎng)基管應(yīng)均生長良好

10、。8、驗證內(nèi)容8.1取樣及檢測：8.1.1取樣計劃：監(jiān)測項目取樣方法取樣頻率取樣要求安瓿瓶無菌檢查隨機灌裝前、中、后每次取5支，并直接放入裝有無菌培養(yǎng)基的三角燒瓶內(nèi)。操作人員無菌性檢查棉簽擦拭法：取經(jīng)滅菌的棉簽用無菌0.9%氯化鈉溶液潤濕后，用棉簽在被取樣操作人員的手套、口罩、潔凈服前腹部、前臂、眼罩處各取2個點。取樣面積25cm2。驗證開始前，驗證進行一半時間，驗證結(jié)束后，分別對操作人員進行取樣監(jiān)測。取樣時，被取樣的操作人員應(yīng)離開灌裝機，在灌裝間的一角將雙臂平伸，靜止不動，取樣人員按棉簽擦拭取樣法在最短時間內(nèi)取樣。每次對同一操作人員進行取樣監(jiān)測時，其取樣點應(yīng)不相同。灌裝前培養(yǎng)基無菌性檢查用無

11、菌的具塞試管進行取樣，每次取10管，每管約10ml。分別從濃配罐、稀配罐、無菌儲罐、灌裝緩沖罐的取樣口取樣。取樣過程遵守?zé)o菌操作。灌裝過程灌裝間潔凈度監(jiān)測按確定的取樣點進行取樣檢測，a級區(qū)3個點，b級區(qū)4個點。a、b級區(qū)沉降菌及a級區(qū)懸浮粒子、浮游菌檢測必須貫穿整個灌裝過程，b級區(qū)懸浮粒子為灌裝前、中、后三個時段。取樣位置：a級區(qū)為出瓶口、灌裝針頭處、封口處。b級區(qū)為灌裝間的四個角落。a級區(qū)共放置27個平皿，b級區(qū)共放置40個平皿。裝量檢查隨機取樣20分鐘每次取5支可見異物檢查隨機取樣30分鐘每次取20支表面微生物檢查接觸平皿法：取樣面積一般約為25cm2，取樣碟為55mm接觸碟。取樣時打開碟

12、蓋，無菌培養(yǎng)基表面與取樣面直接接觸，均勻按壓接觸碟底板，確保全部瓊脂表面與取樣點表面均勻充分接觸，接觸約10秒鐘，再蓋上碟蓋。灌裝完成后，清場前。對a級區(qū)的設(shè)備表面、b級區(qū)的墻面及地面進行取樣，每個表面取2個點。灌裝后培養(yǎng)基促生長能力檢查從燈檢合格產(chǎn)品中隨機抽取14支。燈檢結(jié)束后灌裝后培養(yǎng)基無菌檢查燈檢合格的所有產(chǎn)品燈檢結(jié)束后將所有燈檢合格的產(chǎn)品，進行無菌檢查。8.1.2檢測方法：（1）安瓿瓶無菌檢查：方法：將上述取樣的安瓿瓶直接放入裝有無菌胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基的三角燒瓶內(nèi)，并做好標(biāo)記，先后在2328和3035條件下各培養(yǎng)7天。合格標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)無菌生長。（2）操作人員無菌性檢查：方法：將經(jīng)取樣的棉

13、簽頭剪斷分別放入裝有10ml生理鹽水的試管中，充分振蕩，再用薄膜過濾法進行微生物計數(shù)。取經(jīng)過濾的濾膜貼于胰酪胨大豆瓊脂培養(yǎng)基平皿中，菌面朝上，在3035條件下培養(yǎng)3天，對每個培養(yǎng)皿的菌落數(shù)進行計算。合格標(biāo)準(zhǔn)：微生物數(shù)應(yīng)1cfu/皿。（3）灌裝前培養(yǎng)基無菌性檢查：方法：從每次取樣的10支中，取其中2支，每支中加入小于100cfu的金黃色葡萄球菌作為陽性對照，其余8支作為供試品管，將上述所有培養(yǎng)基管先在2328培養(yǎng)7天，再在3035培養(yǎng)7天。培養(yǎng)期間，第三天和第七天觀察培養(yǎng)基的微生物生長情況，并且在檢測期間的最后一天再觀察一次。合格標(biāo)準(zhǔn)：陽性對照管應(yīng)菌生長良好，供試品管應(yīng)無菌生長。（4）灌裝過程灌

14、裝間潔凈度監(jiān)測沉降菌：方法：開始灌裝前，在灌裝間內(nèi)將沉降菌檢測用胰酪胨大豆瓊脂培養(yǎng)基平皿放置于檢測點處，a級區(qū)共放置27個平皿，b級區(qū)共放置40個平皿。以便進行沉降菌動態(tài)檢測方法的驗證。待灌裝進行3小時、4小時、5小時后，分別從每個檢測點上取走3個平皿，做好標(biāo)識，對放置不同時間的平皿進行菌回收率試驗，以便驗證沉降菌動態(tài)檢測時，平皿放置的最長時間。將相同放置時間的平皿中每個檢測點取1個平皿作為供試品組；其余平皿中分別接種小于100cfu的金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸埃希菌，每種菌株平行接種2個平皿，作為試驗組；取未經(jīng)檢測的2個平皿，作為陰性對照組，將上述所有平皿放置于3035條件下培養(yǎng)3天

15、， 觀察其菌落生長情況。合格標(biāo)準(zhǔn)：供試品組：a級區(qū)應(yīng)1cfu/4小時；b級區(qū)應(yīng)5cfu/4小時；試驗組應(yīng)有菌生長，陰性對照組應(yīng)無菌生長，且試驗組的菌回收率應(yīng)不小于70%。懸浮粒子、浮游菌：方法：灌裝過程中，應(yīng)開啟灌裝機上的塵埃粒子計數(shù)器及浮游菌檢測儀，時時對灌裝區(qū)域的潔凈度情況進行監(jiān)測，直至灌裝結(jié)束。灌裝過程的前、中、后，對灌裝間的b級潔凈區(qū)進行懸浮粒子檢測，取樣點為4個，每個取樣點每個時段采樣3次。合格標(biāo)準(zhǔn)：懸浮粒子：a級0.5um的應(yīng)3520粒/m3；5.0um的應(yīng)20粒/m3；b級0.5um的應(yīng)352000粒/m3；5.0um的應(yīng)2900粒/m3。浮游菌：a級1cfu/m3。（5）裝量檢

16、查：方法：將安瓿瓶打開，注意避免藥液的損失，將藥液用5ml注射器抽盡后，注入經(jīng)標(biāo)化的量入式量筒內(nèi)，查看每支的裝量情況。合格標(biāo)準(zhǔn)：每支裝量應(yīng)為1.0ml1.5ml。（6）可見異物檢查：方法：將取樣后的產(chǎn)品在澄明度檢測儀下進行觀察，檢查是否有肉眼可見的異物。合格標(biāo)準(zhǔn)：不得檢出煙霧狀微粒柱，且不得檢出金屬屑、玻璃屑、長度或最大粒徑超過2mm的纖維和塊狀物等明顯可見的異物。(7) 表面微生物檢查：方法：將經(jīng)取樣的接觸碟做好標(biāo)識，放置于3035條件下培養(yǎng)3天，對每個培養(yǎng)皿的菌落數(shù)進行計算。合格標(biāo)準(zhǔn)：a級區(qū)設(shè)備表面微生物數(shù)應(yīng)1cfu/皿；b級區(qū)墻面、地面微生物數(shù)應(yīng)5cfu/皿。（8）灌裝后的培養(yǎng)基促生長能

17、力檢查方法：將燈檢合格的產(chǎn)品取14支。其中9支，分別接種50100cfu的金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、枯草芽孢桿菌、生孢梭菌各2支，另一支不接種作為空白對照，3035下培養(yǎng)3天；其余5支，分別接種50100cfu的白色念珠菌、黑曲霉各2支，另一支不接種作為空白對照，2025下培養(yǎng)5天。逐日觀察結(jié)果。合格標(biāo)準(zhǔn)：空白對照管應(yīng)無菌生長，接菌管的培養(yǎng)基中應(yīng)出現(xiàn)明顯的所接種的微生物的生長。（9）灌裝后的培養(yǎng)基無菌檢查方法：取上述密封完整性檢測合格的產(chǎn)品先在2025培養(yǎng)7天，再在3035培養(yǎng)7天，培養(yǎng)期間每個培養(yǎng)條件中培養(yǎng)的第三天將所有產(chǎn)品翻轉(zhuǎn)一次，在第七天觀察污染數(shù)，若發(fā)現(xiàn)污染應(yīng)明確記錄數(shù)量。合格標(biāo)準(zhǔn)

18、：應(yīng)無菌生長。對已確定有微生物生長的培養(yǎng)基瓶進行仔細檢查，看其中是否有破損，同時應(yīng)檢查容器的密封情況，有破損的培養(yǎng)基瓶不得納入最終的結(jié)果評價。三批均達到合格標(biāo)準(zhǔn)，驗證成功，反之，失敗。8.2 驗證程序無菌培養(yǎng)基灌裝試驗開始前，應(yīng)按配液系統(tǒng)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、濾芯清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、灌注系統(tǒng)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、洗瓶機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、灌裝機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、ksz420型殺菌干燥機標(biāo)準(zhǔn)清潔規(guī)程對配液系統(tǒng)、濾芯、洗烘灌聯(lián)動線、灌注系統(tǒng)進行清潔、滅菌，過程中使用的消毒液應(yīng)按相應(yīng)配制要求進行配制并經(jīng)過除菌過濾。8.2.1稱量、配料：按照培養(yǎng)基使用說明書要求，在稱量間，開啟ffu采用fa1004電子天平，稱取

19、適量的培養(yǎng)基，稱量應(yīng)獨立復(fù)核，及時記錄稱量過程，再加冷至室溫（2025）的注射用水，攪拌均勻，使其充分溶解，按培養(yǎng)基使用說明進行配制，配制過程環(huán)境及人員衛(wèi)生要求應(yīng)嚴(yán)格按照工藝要求進行。8.2.2保溫、冷沉：將配制好的培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移進濃配罐中，通過智能恒溫磁力攪拌器對濃配罐進行攪拌加熱，加熱至60保溫30分鐘，之后將濃配罐放入冷藏柜中，在510冷沉20-24h，取上述經(jīng)冷沉后的培養(yǎng)基適量進行培養(yǎng)基促生長能力實驗。8.2.3濃藥液過濾：冷沉結(jié)束后，將濃配罐內(nèi)的培養(yǎng)基經(jīng)0.45m濾芯過濾至稀配罐。過濾器過濾前后，需進行完整性檢查。培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移過程中稀配罐呼吸器電加熱套打開。用經(jīng)滅菌處理的帶膠塞的試管在稀配

20、罐的罐體取樣閥進行取樣，每管10ml，共取10管，進行無菌檢查培養(yǎng)，檢查統(tǒng)計微生物數(shù)量與無菌儲罐進行對照。8.2.4稀藥液過濾：通過經(jīng)除菌過濾的壓縮空氣以連續(xù)過濾的方式將稀配罐內(nèi)的培養(yǎng)基經(jīng)0.22m除菌過濾器過濾至無菌儲罐。過濾器過濾前后，需進行完整性檢查。培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移過程中無菌儲罐呼吸器電加熱套打開。用經(jīng)滅菌處理的注射器在無菌儲罐的取樣底座進行取樣，進行無菌檢查培養(yǎng)，檢查是否有菌污染。8.2.5冗余過濾：通過經(jīng)除菌過濾的壓縮空氣以間歇過濾的方式將無菌儲罐內(nèi)的培養(yǎng)基經(jīng)0.22冗余過濾器過濾至灌裝緩沖罐，過濾器過濾前后，需進行完整性檢查。培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移過程中灌裝緩沖罐呼吸器電加熱套打開。用經(jīng)滅菌處理的

21、帶膠塞的試管在灌裝緩沖罐的罐體取樣閥進行取樣，每管10ml，共取10管，進行無菌檢查培養(yǎng)，檢查是否有菌污染。8.2.6灌裝過程控制要求： 8.2.6.1 灌裝數(shù)量：本次灌裝數(shù)量設(shè)計為10000支。8.2.6.2 裝量：正式灌裝前應(yīng)進行裝量的調(diào)節(jié)，每支容器的灌裝體積不得少于其容積的三分之一，灌裝過程控制裝量在1.0-1.5毫升，保證有足夠數(shù)量的培養(yǎng)基與容器內(nèi)表面充分接觸，并易于觀察到微生物的生長情況。8.2.6.3 灌裝速度：灌裝速度應(yīng)小于實際生產(chǎn)時的灌裝速度，設(shè)計灌裝速度為80支每分鐘，同時可采取間歇式灌裝以確保產(chǎn)品及容器暴露時間的“最差狀況”。8.2.6.4 灌裝時間：培養(yǎng)基灌裝持續(xù)時間應(yīng)大

22、于正常生產(chǎn)時間（實際灌裝為4h，本次灌裝試驗設(shè)定為8h），涵蓋實際生產(chǎn)條件下的全部操作和最差條件下的無菌操作。全過程，設(shè)備慢速運行?？刂乒嘌b模式，采用間斷式灌裝，設(shè)置灌裝前中后三個階段，各灌裝約2000支，其余時間設(shè)備正常運行（不走瓶），每灌封一盤及時記錄灌封時間和盤號，并在灌封產(chǎn)品盤內(nèi)做標(biāo)記，同時模擬灌裝中可能出現(xiàn)的最差條件進行灌裝，如此循環(huán)至灌裝時間不低于8h，灌裝完畢的產(chǎn)品及時傳出b級區(qū)。8.2.6.5 模擬最差條件：a. 炸瓶：在灌裝正常運行過程中，模擬炸瓶情況，停灌處理，處理結(jié)束后繼續(xù)灌裝400支樣品，并做標(biāo)記。b. 設(shè)備模擬維修：在灌封正常運行過程中，停灌，進行設(shè)備模擬維修，保持現(xiàn)

23、有人員在操作間內(nèi)，維修結(jié)束按相應(yīng)的清潔sop消毒后，設(shè)備再次運行后灌裝400支樣品，并做標(biāo)記。c. 模擬現(xiàn)場人員最大控制數(shù)：在灌裝正常運行過程中，按超過房間控制人數(shù)1人進行模擬。模擬過程中生產(chǎn)400支樣品，并做標(biāo)記。d. 模擬灌裝針/管調(diào)整、更換：在灌裝正常運行過程中，進行緊急停機，模擬調(diào)整、更換灌裝針/管2支或以上，更換針/管后灌裝400支樣品并做標(biāo)記。e. 模擬空瓶倒瓶、破瓶：在灌裝正常運行過程中，模擬倒瓶、破瓶情況，停灌處理，處理結(jié)束后繼續(xù)灌裝400支樣品，并做標(biāo)記。f. 模擬藥液瓶破瓶：在灌裝正常運行過程中，模擬有藥液瓶破碎，停灌處理，處理結(jié)束后繼續(xù)灌裝400支樣品，并做標(biāo)記。g. 模

24、擬中控抽樣處理的過程：在灌裝正常運行過程中，模擬三次抽樣測定可見異物、裝量的過程及灌封質(zhì)量的過程，抽樣過程中灌封400支樣品，并做好標(biāo)記。h. 人員進出過程模擬：在灌裝正常運行過程中，模擬人員反復(fù)進出灌裝間3次，灌裝樣品400支，并做標(biāo)記。i. 停電模擬：在灌裝正常運行過程中，模擬停電，關(guān)閉空調(diào)風(fēng)機、ffu等凈化設(shè)施及聯(lián)動線設(shè)備，5分鐘后重新開機運行，灌裝樣品400支，并做好標(biāo)記。8.2.7燈檢：將已灌裝完畢的產(chǎn)品傳入燈檢區(qū)域，翻轉(zhuǎn)三次確保培養(yǎng)基與包材內(nèi)壁充分接觸，剔除破瓶，將其余產(chǎn)品按原裝盤號分別送至培養(yǎng)區(qū)，每盤內(nèi)放入原灌裝物料標(biāo)簽和燈檢合格數(shù)量。記錄每批每盤中燈檢時剔除的數(shù)量及原因。9 驗

25、證偏差和變更9.1 驗證偏差：當(dāng)該方案的某一部分無法實施或?qū)嶋H情況無法達到可接受標(biāo)準(zhǔn)時，需要進行偏差報告。當(dāng)偏差出現(xiàn)時，參照偏差管理處理，確保所有的偏差得到評估和有效的解決。9.2 變更控制：所有在確認過程中產(chǎn)生的變更都要參照變更管理規(guī)程的要求執(zhí)行，確保所有的變更得到評估和批準(zhǔn)，確認的結(jié)果達到預(yù)定的目的和要求。10 再驗證周期10.1 當(dāng)空氣凈化系統(tǒng)、灌裝和過濾設(shè)備、除過濾和灌裝工藝發(fā)生重大變更后，應(yīng)進行無菌培養(yǎng)基灌裝試驗驗證；10.2未出現(xiàn)異常情況時，也需至少每半年進行一個批次培養(yǎng)基灌裝試驗驗證。11 確認結(jié)果評定與結(jié)論質(zhì)量部確認實施人員負責(zé)收集各項驗證結(jié)果記錄，根據(jù)確認結(jié)果記錄起草確認報告

26、，報驗證領(lǐng)導(dǎo)小組。 11.1 驗證領(lǐng)導(dǎo)小組負責(zé)對確認結(jié)果進行綜合評審，做出確認結(jié)論。 11.2 對確認結(jié)果的評審應(yīng)包括：11.2.1確認是否有遺漏？11.2.2確認實施過程中對確認方案有無修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)？11.2.3 確認記錄是否完整？11.2.4確認試驗結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對偏差的說明是否合理？無菌培養(yǎng)基灌裝試驗驗證報告編 號: vmp-xzgy-yzbg-001*藥業(yè)有限公司目 錄1 概述 12 驗證內(nèi)容總結(jié) 13 驗證小組成員簽字 24 培訓(xùn) 25 驗證實施及結(jié)果 35.1 驗證實施時間35.2 驗證結(jié)果35.2.1前提條件檢查35.2.2培養(yǎng)基適用性檢查4

27、5.2.3灌裝監(jiān)測檢查5 5.3 偏差分析 136 驗證結(jié)論 13共17頁 第1頁 名稱：無菌培養(yǎng)基灌裝試驗驗證報告編 號vmp-xzgy-yzbg-001版 本 號00替代版本號制 定 人審 核 人批 準(zhǔn) 人制定日期審核日期批準(zhǔn)日期制定部門質(zhì)量部印 數(shù)1份執(zhí)行日期頒發(fā)部門存檔部門質(zhì)量部分發(fā)部門變更記載：版本號 批準(zhǔn)日期 執(zhí)行日期變更歷史及原因：1 概述無菌培養(yǎng)基灌裝試驗是指由掌握了無菌操作的人員在一個有控制的環(huán)境中將培養(yǎng)基按工藝配制，并經(jīng)除菌過濾后灌裝于滅菌的容器中，并在適當(dāng)條件下培養(yǎng)，確認沒有菌生長，以證明無菌生產(chǎn)工藝的可靠性的過程。本試驗是在與無菌灌裝生產(chǎn)過程有關(guān)的其他驗證合格后，且操作

28、人員熟練掌握了崗位操作規(guī)程后進行的。培養(yǎng)基灌裝作為無菌灌裝的模擬實驗，可以直觀、方便、準(zhǔn)確地反映出無菌灌裝過程的污染情況及問題。2 驗證內(nèi)容總結(jié)按照無菌培養(yǎng)基灌裝試驗驗證方案對該生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)條件、操作方法進行了驗證，結(jié)果三個批次驗證結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，以證明該生產(chǎn)工藝是符合無菌要求的。vmp-xzgy-yzbg-001 無菌培養(yǎng)基灌裝試驗驗證報告 共17頁 第17頁3 驗證小組成員簽字驗證小組成員組長姓名部門職務(wù)*質(zhì)量部質(zhì)量負責(zé)人組員姓名部門職務(wù)姓名部門職務(wù)生產(chǎn)部經(jīng)理質(zhì)量部qa主管生產(chǎn)部經(jīng)理助理生產(chǎn)部設(shè)備人員質(zhì)量部qc質(zhì)量部qc質(zhì)量部qc4 培訓(xùn)在驗證方案經(jīng)批準(zhǔn)后，驗證實施前，依據(jù)驗證小組通

29、過的方案，對參加驗證的人員進行培訓(xùn)，明確分工及具體實施方法。培訓(xùn)記錄：培訓(xùn)內(nèi)容日 期培訓(xùn)人接受培訓(xùn)人無菌培養(yǎng)基灌裝試驗驗證方案結(jié)論： 確認人： 確認日期：復(fù)核人： 復(fù)核日期：5 驗證實施及結(jié)果5.1 驗證實施時間： 年 月 日 至 年 月 日5.2 驗證結(jié)果：5.2.1前提條件檢查5.2.1.1 廠房和空調(diào)系統(tǒng)驗證情況檢查結(jié)果驗證項目驗證方案編號驗證報告編號驗證結(jié)果驗證有效期小容量注射劑車間清潔驗證小容容量注射劑車間空調(diào)系統(tǒng)微生物檢測室清潔驗證微生物檢測室空調(diào)系統(tǒng)結(jié)論： 檢查人： 檢查日期：復(fù)核人： 復(fù)核日期：5.2.1.2設(shè)備和公用系統(tǒng)確認情況檢查結(jié)果設(shè)備名稱確認方案編號確認報告編號確認結(jié)果

30、確認有效期純化水系統(tǒng)注射用水系統(tǒng)空壓系統(tǒng)洗瓶機隧道烘箱灌裝機配液系統(tǒng)脈動滅菌柜水浴滅菌柜結(jié)論： 檢查人： 檢查日期：復(fù)核人： 復(fù)核日期：5.2.1.3人員和物料情況檢查結(jié)果（1）人員情況檢查結(jié)果人員姓名檢查項目檢查結(jié)果有效期資料情況健康檔案有 無合格 不合格培訓(xùn)檔案有 無合格 不合格健康檔案有 無合格 不合格培訓(xùn)檔案有 無合格 不合格健康檔案有 無合格 不合格培訓(xùn)檔案有 無合格 不合格健康檔案有 無合格 不合格培訓(xùn)檔案有 無合格 不合格健康檔案有 無合格 不合格培訓(xùn)檔案有 無合格 不合格健康檔案有 無合格 不合格培訓(xùn)檔案有 無合格 不合格健康檔案有 無合格 不合格培訓(xùn)檔案有 無合格 不合格健康

31、檔案有 無合格 不合格培訓(xùn)檔案有 無合格 不合格健康檔案有 無合格 不合格培訓(xùn)檔案有 無合格 不合格健康檔案有 無合格 不合格培訓(xùn)檔案有 無合格 不合格結(jié)論： 檢查人： 檢查日期：復(fù)核人： 復(fù)核日期：(2)物料情況檢查結(jié)果物料名稱生產(chǎn)廠家檢驗報告/適用性檢查報告批 號有效期胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基有 無低硼硅玻璃安瓿有 無純化水有 無注射用水有 無結(jié)論： 檢查人： 檢查日期：復(fù)核人： 復(fù)核日期：5.2.1.4檢驗用儀器確認情況檢查結(jié)果儀器名稱確認方案編號確認報告編號確認結(jié)果確認有效期激光塵埃粒子計數(shù)器生化培養(yǎng)箱立式壓力蒸汽滅菌器生物安全柜凈化工作臺藥品穩(wěn)定性試驗箱結(jié)論： 檢查人： 檢查日期：復(fù)核人

32、： 復(fù)核日期：5.2.1.5環(huán)境監(jiān)測情況檢查結(jié)果監(jiān)測項目監(jiān)測結(jié)果監(jiān)測日期溫度合格 不合格相對濕度合格 不合格懸浮粒子合格 不合格沉降菌合格 不合格風(fēng)速合格 不合格換氣次數(shù)合格 不合格壓差合格 不合格結(jié)論： 檢查人： 檢查日期：復(fù)核人： 復(fù)核日期：5.2.2培養(yǎng)基適用性檢查5.2.2.1無菌性檢查結(jié)果：培養(yǎng)時間培養(yǎng)數(shù)量12345678910培養(yǎng)條件：23257天，30357天。1d2d3d4d5d6d7d8d9d10d11d12d13d14d合格標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)無菌生長。結(jié)論： 檢查人： 檢查日期：復(fù)核人： 復(fù)核日期：5.2.2.2靈敏度檢查結(jié)果：項目名稱培養(yǎng)溫度及時間培養(yǎng)結(jié)果合格標(biāo)準(zhǔn)接種金黃色葡萄球菌管3035，3天接菌管應(yīng)菌生長良好，空白對照管應(yīng)無菌生長。接種銅綠假單胞菌管接種枯草芽孢桿菌管接種生孢梭菌管空白對照管接種白色念珠菌管2328，5天接管黑曲霉管空白對照管結(jié)論： 檢查人： 檢查日期：復(fù)核人： 復(fù)核日期：5.2.3灌裝監(jiān)測結(jié)果：5.2.3.1安瓿瓶無菌檢查：灌裝批號灌裝日期安瓿瓶