肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件

1、肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件肺血管疾病肺血管疾病肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件 前言前言 肺血管疾病是嚴(yán)重危脅人類健康的一類疾病，主肺血管疾病是嚴(yán)重危脅人類健康的一類疾病，主要包括肺栓塞和各類肺動(dòng)脈高壓要包括肺栓塞和各類肺動(dòng)脈高壓. .由于發(fā)病率、致殘由于發(fā)病率、致殘率及病死率均較高，此病的防治已成為全球性衛(wèi)生率及病死率均較高，此病的防治已成為全球性衛(wèi)生保健問(wèn)題保健問(wèn)題. . 近年美國(guó)和歐洲依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)先后制定了肺近年美國(guó)和歐洲依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)先后制定了肺栓塞和各類肺動(dòng)脈高壓診斷治療指南栓塞和各類肺動(dòng)脈高壓診斷治療指南. . 特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓在美國(guó)發(fā)病率大約為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓在美國(guó)發(fā)病率大約為1-2/1-2

2、/百萬(wàn)百萬(wàn)，按各類型肺動(dòng)脈高壓計(jì)發(fā)病率超過(guò)按各類型肺動(dòng)脈高壓計(jì)發(fā)病率超過(guò)30-50/30-50/百萬(wàn)百萬(wàn). . 目前目前, , 我國(guó)肺血管疾病的誤診率和漏診率高我國(guó)肺血管疾病的誤診率和漏診率高, ,如肺如肺栓塞誤診率高達(dá)栓塞誤診率高達(dá)70%70%, ,主要是診斷程序不清楚主要是診斷程序不清楚, ,且治療且治療混亂混亂. .肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件 肺血管疾病包括肺血管疾病包括 肺動(dòng)脈高壓肺動(dòng)脈高壓 肺栓塞肺栓塞 深靜脈血栓深靜脈血栓肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件肺動(dòng)脈高壓診斷和治療肺動(dòng)脈高壓診斷和治療（一）（一）肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件 肺動(dòng)脈高壓定義肺動(dòng)脈高壓定義肺血管床結(jié)構(gòu)性改變導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力肺

3、血管床結(jié)構(gòu)性改變導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力 增加增加,致右室擴(kuò)張致右室擴(kuò)張,引起心力衰竭及死亡引起心力衰竭及死亡低氧血癥導(dǎo)致進(jìn)行性、嚴(yán)重的殘疾低氧血癥導(dǎo)致進(jìn)行性、嚴(yán)重的殘疾右心導(dǎo)管測(cè)量靜息肺動(dòng)脈壓力大于右心導(dǎo)管測(cè)量靜息肺動(dòng)脈壓力大于25mmHg，運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下大于狀態(tài)下大于30mmHg肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件 肺動(dòng)脈高壓的分類肺動(dòng)脈高壓的分類20032003年年WHOWHO（威尼斯召開）制定肺動(dòng)脈高壓內(nèi)威尼斯召開）制定肺動(dòng)脈高壓內(nèi)科治療指南，很多概念發(fā)生了變化科治療指南，很多概念發(fā)生了變化. .分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了部分修訂行了部分修訂1.1.停止使用原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的診斷名稱停止使用原發(fā)性肺

4、動(dòng)脈高壓的診斷名稱, ,停止停止 使用繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的診斷名稱使用繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的診斷名稱2.2.增加遺傳學(xué)分類（家族性肺動(dòng)脈高壓，增加遺傳學(xué)分類（家族性肺動(dòng)脈高壓，F(xiàn)PAHFPAH）3.3.對(duì)肺靜脈閉塞病和肺多發(fā)性毛細(xì)血管瘤重新分類對(duì)肺靜脈閉塞病和肺多發(fā)性毛細(xì)血管瘤重新分類4.4.重新確定危險(xiǎn)因素和相關(guān)因素重新確定危險(xiǎn)因素和相關(guān)因素5.5.對(duì)先天心重新分類對(duì)先天心重新分類肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件20032003年年WHOWHO（威尼斯召開）制定肺動(dòng)脈高壓內(nèi)科治療指南威尼斯召開）制定肺動(dòng)脈高壓內(nèi)科治療指南1.1.肺動(dòng)脈高壓肺動(dòng)脈高壓: : 1 1特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓 ( (idio

5、pathic pulmonary artery hypertensionidiopathic pulmonary artery hypertension，IPAHIPAH) ) 2 2家族性肺動(dòng)脈高壓家族性肺動(dòng)脈高壓(FPAH)(FPAH) 3 3相關(guān)因素所致：相關(guān)因素所致： 膠原性血管病膠原性血管病- -BMPR-IIBMPR-II；分流性先心；門靜脈高壓分流性先心；門靜脈高壓; ; HIV HIV感染；藥物感染；藥物/ /毒性物質(zhì)（食欲抑制劑；毒性物質(zhì)（食欲抑制劑；BMPR-IIBMPR-II） 其他：其他：I I型糖原過(guò)多癥；高型糖原過(guò)多癥；高- -雪氏?。患谞钕偌膊?；雪氏病；甲狀腺疾病

6、； 遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥；血紅蛋白病遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥；血紅蛋白病; ; 骨髓異常增殖癥骨髓異常增殖癥; ;脾切除脾切除 4 4新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓 5 5因肺靜脈和因肺靜脈和/ /或毛細(xì)血管病變所導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓：或毛細(xì)血管病變所導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓： 肺靜脈閉塞??；肺毛細(xì)血管瘤肺靜脈閉塞??；肺毛細(xì)血管瘤肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件2.2.肺靜脈高壓肺靜脈高壓: : 主要累及左房或左室的心臟病主要累及左房或左室的心臟病 二尖瓣或主動(dòng)脈瓣疾病二尖瓣或主動(dòng)脈瓣疾病3.3.與呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓與呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓: : 慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞

7、性肺疾病 間質(zhì)性肺疾病間質(zhì)性肺疾病 睡眠呼吸障礙睡眠呼吸障礙 肺泡低通氣綜合征肺泡低通氣綜合征 慢性高原病慢性高原病 新生兒肺病新生兒肺病 肺泡肺泡- -毛細(xì)血管發(fā)育不良毛細(xì)血管發(fā)育不良肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件4.4.慢性血栓和慢性血栓和/ /或栓塞性肺動(dòng)脈高壓或栓塞性肺動(dòng)脈高壓: : 血栓栓塞近端血栓栓塞近端/ /遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈 遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈梗阻遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈梗阻: : 肺栓塞肺栓塞( (血栓血栓, ,腫瘤腫瘤, ,蟲卵和蟲卵和/ /或寄生蟲或寄生蟲, , 外源性物質(zhì)外源性物質(zhì)) ) 原位血栓形成原位血栓形成5.5.混合性肺動(dòng)脈高壓混合性肺動(dòng)脈高壓: : 類肉瘤樣病類肉瘤樣病; ; 組織細(xì)胞增多

8、癥組織細(xì)胞增多癥; ; 纖維素性縱隔炎纖維素性縱隔炎; ; 淋巴結(jié)增大淋巴結(jié)增大/ /腫瘤腫瘤; ; 淋巴管瘤病淋巴管瘤病肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件20012001年發(fā)現(xiàn)骨形成蛋白年發(fā)現(xiàn)骨形成蛋白型受體型受體（bone morphogenetic protein receptor- bone morphogenetic protein receptor- ，BMPR -BMPR -), ),目前證實(shí)目前證實(shí)BMPRBMPR2 2基因突變是大部分家基因突變是大部分家族性肺動(dòng)脈高壓和部分特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的重族性肺動(dòng)脈高壓和部分特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的重要病因要病因. .另外少數(shù)食欲抑制劑引起的肺動(dòng)脈高壓及肺靜

9、另外少數(shù)食欲抑制劑引起的肺動(dòng)脈高壓及肺靜脈閉塞性肺動(dòng)脈高壓也發(fā)現(xiàn)脈閉塞性肺動(dòng)脈高壓也發(fā)現(xiàn)BMPRBMPR2 2基因突變基因突變. .遺傳學(xué)研究證實(shí)遺傳學(xué)研究證實(shí), ,不到不到20%20%的的BMPRBMPR2 2攜帶者出現(xiàn)肺攜帶者出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的臨床癥狀動(dòng)脈高壓的臨床癥狀. .這也表明其他遺傳因素及這也表明其他遺傳因素及環(huán)境因素對(duì)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病也起到重要作用環(huán)境因素對(duì)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病也起到重要作用肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件 肺循環(huán)高壓的病理生理肺循環(huán)高壓的病理生理遺傳學(xué)因素遺傳學(xué)因素 炎癥炎癥 過(guò)度循環(huán)的剪切應(yīng)力 (原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓) (膠原血管炎膠原血管炎) (分流、心衰）分流、

10、心衰） 阻塞阻塞 低氧 （血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓）（血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓） （COPD） 血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管內(nèi)皮細(xì)胞的 中心作用中心作用 重塑重塑 血管收縮血管收縮 血栓形成血栓形成肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件 肺動(dòng)脈高壓預(yù)后 生存中位數(shù)生存中位數(shù) 1年年 2年年 3年年 5年年 10年年NIH 2.8年年 68% 48% 34%印度印度 22月月 48% 32% 12%艾森曼格艾森曼格 97% 89% 77%特發(fā)性特發(fā)性PH 77% 69% 35%華法林治療華法林治療 91% 62% 47%無(wú)治療無(wú)治療 52% 31% 31%原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓診斷后的中位生存時(shí)間原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓診斷

11、后的中位生存時(shí)間2.8-4年年;5年生存率為年生存率為24%;心性水腫生存時(shí)間小于心性水腫生存時(shí)間小于2年年肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件 特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓診斷特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓診斷 IPAH IPAH是單獨(dú)累及肺小動(dòng)脈的一類肺動(dòng)脈高壓是單獨(dú)累及肺小動(dòng)脈的一類肺動(dòng)脈高壓. . 經(jīng)檢查排經(jīng)檢查排除其他系統(tǒng)疾病和相關(guān)線索引起的肺動(dòng)脈高壓除其他系統(tǒng)疾病和相關(guān)線索引起的肺動(dòng)脈高壓, ,必須作右心必須作右心導(dǎo)管若肺毛細(xì)血管嵌壓導(dǎo)管若肺毛細(xì)血管嵌壓20mmHg,25mmHgMPAP25mmHg 或在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下或在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下MPAP35mmHgMPAP35mmHg, ,可診斷肺動(dòng)脈高壓可診斷肺動(dòng)脈高壓. .將肺動(dòng)脈壓分

12、為輕、中、重的分級(jí)沒(méi)有公認(rèn)的方法將肺動(dòng)脈壓分為輕、中、重的分級(jí)沒(méi)有公認(rèn)的方法靜息狀態(tài)下輕度肺動(dòng)脈高壓靜息狀態(tài)下輕度肺動(dòng)脈高壓MPAP26-30mmHgMPAP26-30mmHg 中度肺動(dòng)脈高壓中度肺動(dòng)脈高壓MPAP36-45mmHgMPAP36-45mmHg 重度肺動(dòng)脈高壓重度肺動(dòng)脈高壓MPAP45mmHgMPAP45mmHg 或用肺動(dòng)脈收縮壓來(lái)分級(jí)或用肺動(dòng)脈收縮壓來(lái)分級(jí) 輕度肺動(dòng)脈高壓輕度肺動(dòng)脈高壓40 - 55 40 - 55 mmHgmmHg 中度肺動(dòng)脈高壓中度肺動(dòng)脈高壓 55 75 55 75 mmHgmmHg 重度肺動(dòng)脈高壓重度肺動(dòng)脈高壓大于大于 75 75 mmHgmmHg 肺動(dòng)脈

13、高壓孫家珍課件WHOWHO采用紐約心功能分級(jí)系統(tǒng)采用紐約心功能分級(jí)系統(tǒng)（NYHANYHA）對(duì)肺動(dòng)脈對(duì)肺動(dòng)脈壓進(jìn)行功能分級(jí)壓進(jìn)行功能分級(jí)有肺動(dòng)脈高壓，體力活動(dòng)不受限制日?；顒?dòng)不有肺動(dòng)脈高壓，體力活動(dòng)不受限制日常活動(dòng)不會(huì)引起呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥等會(huì)引起呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥等有肺動(dòng)脈高壓，體力活動(dòng)輕度受限日?；顒?dòng)能有肺動(dòng)脈高壓，體力活動(dòng)輕度受限日?；顒?dòng)能引起呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥等引起呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥等有肺動(dòng)脈高壓，體力活動(dòng)明顯受限休息時(shí)沒(méi)有有肺動(dòng)脈高壓，體力活動(dòng)明顯受限休息時(shí)沒(méi)有癥狀，低于日?；顒?dòng)的運(yùn)動(dòng)量能引起呼吸困難、癥狀，低于日?；顒?dòng)的運(yùn)動(dòng)量能引起呼吸困難、疲乏、胸痛

14、或暈厥等疲乏、胸痛或暈厥等有肺動(dòng)脈高壓，不能進(jìn)行任何體力活動(dòng)有右心有肺動(dòng)脈高壓，不能進(jìn)行任何體力活動(dòng)有右心衰體征，休息時(shí)有呼吸困難和衰體征，休息時(shí)有呼吸困難和/ /或乏力、輕微活動(dòng)或乏力、輕微活動(dòng)即可引起上述癥狀即可引起上述癥狀肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件肺動(dòng)脈高壓治療肺動(dòng)脈高壓治療常規(guī)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案常規(guī)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案：利尿劑、地高辛、吸氧、：利尿劑、地高辛、吸氧、 華法林華法林血管擴(kuò)張劑血管擴(kuò)張劑：鈣離子拮抗劑、前列環(huán)素及其類似物、：鈣離子拮抗劑、前列環(huán)素及其類似物、 內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制 劑劑、 NONO和和L- L-精氨酸、腺苷精氨酸、腺苷其他藥物其他

15、藥物： 1 1- -腎上腺受體拮抗藥、鉀通道開放藥、腎上腺受體拮抗藥、鉀通道開放藥、 鎂離子、鎂離子、5-5-羥色胺受體阻滯劑、羥色胺受體阻滯劑、ACEIACEI、 ATIRA ATIRA基因治療基因治療介人治療介人治療肺移植肺移植肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件利尿劑：治療合并右心衰者，但避免快速和過(guò)度利尿，因可引起低血壓、腎衰、暈厥吸氧：低氧是強(qiáng)烈的肺血管收縮因子，血氧飽和度始終維持90%以上對(duì)病人很重要，但已有肺部疾病和右向左分流心臟病難達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)艾森存曼格綜合征者氧療是否有益仍存在爭(zhēng)議地高辛：可治療右心衰和/或房性心律失常華法林：IPAH患者肺動(dòng)脈在顯微鏡下見(jiàn)血管內(nèi)原位血栓形成.用華法林治療

16、INR目標(biāo)值約1.5-2.5.繼發(fā)其他疾病的肺動(dòng)脈高壓,是否抗凝治療存在爭(zhēng)議肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件基因治療基因治療 20002000年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn)50%50%家族性家族性PHPH患者存在染色體患者存在染色體 2 2q33q33上的編碼骨形成蛋白上的編碼骨形成蛋白型受體型受體 BMPR- BMPR- 基因基因突變突變. . 25%-30% 25%-30%散發(fā)性散發(fā)性PHPH也有也有BMPR- BMPR- 基因突變基因突變. . 有希望成為將來(lái)治療有希望成為將來(lái)治療PHPH的一個(gè)重要手段的一個(gè)重要手段. .肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件介人治療介人治療- -經(jīng)皮球囊房間隔造口術(shù)經(jīng)皮球囊房間隔造口術(shù)1983198

17、3年年RichRich等報(bào)道用此方法治療難治性等報(bào)道用此方法治療難治性PPHPPH. .適應(yīng)證適應(yīng)證: :重度肺動(dòng)脈高壓重度肺動(dòng)脈高壓( (PASP70mmHg)PASP70mmHg) 經(jīng)充分內(nèi)科治療仍反復(fù)暈厥和經(jīng)充分內(nèi)科治療仍反復(fù)暈厥和/ /或或 右心衰右心衰 靜息狀態(tài)動(dòng)脈氧飽和度靜息狀態(tài)動(dòng)脈氧飽和度 80%,80%,紅細(xì)紅細(xì) 胞壓積胞壓積35% (35% (確保術(shù)后維持足夠的確保術(shù)后維持足夠的 血氧運(yùn)輸血氧運(yùn)輸) )肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件肺移植肺移植器官移植是治療晚期肺動(dòng)脈高壓的最后措施器官移植是治療晚期肺動(dòng)脈高壓的最后措施. .19811981年年首次以心肺聯(lián)合移植治療肺動(dòng)脈高壓首次以心肺

18、聯(lián)合移植治療肺動(dòng)脈高壓, , 明顯延長(zhǎng)生存期明顯延長(zhǎng)生存期. .2020世紀(jì)世紀(jì)9090年代以單肺或雙肺年代以單肺或雙肺 移植替代了心肺聯(lián)合移植移植替代了心肺聯(lián)合移植. . 術(shù)后術(shù)后1 1年生存率年生存率60-80%60-80%, 4, 4年生存率年生存率44-72%44-72% 影響長(zhǎng)期生存率與排斥反應(yīng)、條件致病細(xì)菌影響長(zhǎng)期生存率與排斥反應(yīng)、條件致病細(xì)菌 感染及閉塞性細(xì)支氣管炎發(fā)生率高有關(guān)感染及閉塞性細(xì)支氣管炎發(fā)生率高有關(guān)肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件血管擴(kuò)張劑血管擴(kuò)張劑鈣離子拮抗劑（鈣離子拮抗劑（CCBCCB）前列環(huán)素（前列環(huán)素（PGIPGI2 2）及類似物及類似物內(nèi)皮素受體拮抗劑（內(nèi)皮素受體拮抗劑

19、（ET-IET-I）磷酸二酯酶抑制劑（磷酸二酯酶抑制劑（PDE-IPDE-I）NO NO 及及L- L-精氨酸精氨酸腺苷腺苷用血管擴(kuò)張劑前均應(yīng)進(jìn)行用血管擴(kuò)張劑前均應(yīng)進(jìn)行急性血管反應(yīng)試驗(yàn)急性血管反應(yīng)試驗(yàn)，根據(jù)結(jié)果，根據(jù)結(jié)果指導(dǎo)用藥指導(dǎo)用藥. .試驗(yàn)常選用作用強(qiáng)、半衰期短的藥物，如試驗(yàn)常選用作用強(qiáng)、半衰期短的藥物，如NONO、 PGIPGI2 2、腺苷腺苷. .目前血管反應(yīng)試驗(yàn)公認(rèn)的理想藥物為依前列醇或一氧化目前血管反應(yīng)試驗(yàn)公認(rèn)的理想藥物為依前列醇或一氧化氮氮. .試驗(yàn)過(guò)程中每試驗(yàn)過(guò)程中每10-1510-15分鐘監(jiān)測(cè)一次血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)分鐘監(jiān)測(cè)一次血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓處

20、理程序原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓處理程序急性血管反應(yīng)試驗(yàn)急性血管反應(yīng)試驗(yàn)吸入吸入NOPAP PAP NYHA 口服口服BeraprostBeraprostPVRPVR PVR PVR - 口服口服bosentan bosentan 無(wú)明顯變化無(wú)明顯變化口服口服CCB NYHA NYHA 持續(xù)靜脈點(diǎn)滴持續(xù)靜脈點(diǎn)滴PGIPGI2 2 NYHA 口服口服bosentan bosentan 吸入伊洛前列素吸入伊洛前列素 房間隔造口術(shù)房間隔造口術(shù)oror 口服口服Beraprost(Beraprost(貝前列環(huán)素）貝前列環(huán)素） 肺移植肺移植 皮下注射皮下注射TreprostinilTreprostinil（曲前列

21、環(huán)素）曲前列環(huán)素） 肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件急性血管反應(yīng)試驗(yàn)主要的適應(yīng)證急性血管反應(yīng)試驗(yàn)主要的適應(yīng)證: : 特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓, ,兒科患者敏感率更高兒科患者敏感率更高. . 結(jié)締組織病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓結(jié)締組織病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓, ,敏感率較低敏感率較低. . 如果特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者病情不穩(wěn)定或合并嚴(yán)如果特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者病情不穩(wěn)定或合并嚴(yán) 重右心功能衰竭重右心功能衰竭, ,無(wú)法接受鈣通道拮抗劑治療無(wú)法接受鈣通道拮抗劑治療, ,不必進(jìn)不必進(jìn) 行血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)行血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn) 20042004年年ACCPACCP肺動(dòng)脈高壓內(nèi)科治療指南明肺動(dòng)脈高壓內(nèi)科治療指南明 確指出確指出, ,對(duì)肺動(dòng)

22、脈脈高壓患者用鈣通道拮抗對(duì)肺動(dòng)脈脈高壓患者用鈣通道拮抗 劑治療前劑治療前, ,必須進(jìn)行血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)必須進(jìn)行血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn), ,不能根據(jù)不能根據(jù) 經(jīng)驗(yàn)用鈣通道拮抗劑經(jīng)驗(yàn)用鈣通道拮抗劑, ,以免加重病情以免加重病情. .此點(diǎn)對(duì)此點(diǎn)對(duì) 我國(guó)盲目用鈣通道拮抗劑有十分重要意義我國(guó)盲目用鈣通道拮抗劑有十分重要意義肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件急性血管反應(yīng)試驗(yàn)判斷標(biāo)準(zhǔn)急性血管反應(yīng)試驗(yàn)判斷標(biāo)準(zhǔn)（尚無(wú)公認(rèn)）（尚無(wú)公認(rèn)）1. . PAPPAP和和PVRPVR下降下降20%20%2. 2. 心排血量增加或不變心排血量增加或不變3. 3. 體循環(huán)血壓和血氧飽合度無(wú)明顯變化體循環(huán)血壓和血氧飽合度無(wú)明顯變化最近歐洲心血管協(xié)會(huì)意見(jiàn)：反

23、應(yīng)敏感性的陽(yáng)性判最近歐洲心血管協(xié)會(huì)意見(jiàn)：反應(yīng)敏感性的陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)斷標(biāo)準(zhǔn): : PAPPAP下降下降10-3510-35mmHg,mmHg,伴心輸出量不變或伴心輸出量不變或增加增加. .WHOWHO指南標(biāo)準(zhǔn)指南標(biāo)準(zhǔn)PAPPAP至少下降至少下降10-10-40mmHg40mmHg也有用肺血管阻力下降或兩者聯(lián)合進(jìn)行評(píng)價(jià)也有用肺血管阻力下降或兩者聯(lián)合進(jìn)行評(píng)價(jià). .肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件鈣離子拮抗劑（鈣離子拮抗劑（CCBsCCBs）8080年代開始應(yīng)用年代開始應(yīng)用CCBsCCBs治療特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓治療特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓. .機(jī)制機(jī)制: :抑制血管平滑肌抑制血管平滑肌L- L-型電壓門控型鈣通道型電壓門控型

24、鈣通道, ,減少減少 鈣離子內(nèi)流鈣離子內(nèi)流, ,使血管平滑肌舒張使血管平滑肌舒張. .應(yīng)用方法應(yīng)用方法: :用導(dǎo)管監(jiān)測(cè)對(duì)短效血管擴(kuò)張劑的反應(yīng)用導(dǎo)管監(jiān)測(cè)對(duì)短效血管擴(kuò)張劑的反應(yīng), ,如如 有反應(yīng)有反應(yīng), ,用用CCBCCB常常有效常常有效, ,但但CCBsCCBs約對(duì)約對(duì)2020- -25%25% (10%15%) (10%15%)的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓有效的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓有效. .繼發(fā)性肺繼發(fā)性肺 動(dòng)脈高壓作用慎微動(dòng)脈高壓作用慎微. .大劑量大劑量CCBsCCBs口服口服, ,硝苯地平硝苯地平2020mgmg, ,或地爾硫卓或地爾硫卓6060mm每小時(shí)增量直致每小時(shí)增量直致PAPPAP及及PVRP

25、VR下降下降20%20%的有效劑量的有效劑量, ,取半量每取半量每6-86-8小時(shí)一次小時(shí)一次. .肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件前列環(huán)素及其類似物前列環(huán)素及其類似物前列環(huán)素（前列環(huán)素（PGIPGI2 2）： PGIPGI2 2 是花生四烯酸的代謝是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)動(dòng)、靜脈產(chǎn)物，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)動(dòng)、靜脈有強(qiáng)大的舒張作用有強(qiáng)大的舒張作用; ;抑制血小板聚集作用抑制血小板聚集作用; ;抗炎作抗炎作用用; ;抗增生和抗纖維化作用抗增生和抗纖維化作用目前臨床應(yīng)用的制劑：目前臨床應(yīng)用的制劑： PGIPGI2 2 是不穩(wěn)定化合物是不穩(wěn)定化合物, ,半衰期在半衰期在3737o

26、 oCC、PH 7.4PH 7.4條條件下件下3200200ng/kg/min,ng/kg/min,停止泵入停止泵入3030分鐘作用全部分鐘作用全部消失消失副作用副作用: :面紅、頭痛、頜骨疼痛、腿痛、腹瀉、惡面紅、頭痛、頜骨疼痛、腿痛、腹瀉、惡心及靜脈注射的相關(guān)感染心及靜脈注射的相關(guān)感染, ,敗血癥和血栓形成敗血癥和血栓形成肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件在肺動(dòng)脈高壓中使用在肺動(dòng)脈高壓中使用靜脈注射前列環(huán)素的原理靜脈注射前列環(huán)素的原理細(xì)胞機(jī)制細(xì)胞機(jī)制:血管擴(kuò)張、血小板抑制、抗增殖、細(xì)胞保護(hù)、減血管擴(kuò)張、血小板抑制、抗增殖、細(xì)胞保護(hù)、減少少ET1的生成的生成使用之后使用之后NYHA 心功能分級(jí)、心功能分級(jí)

27、、6分鐘步行距離以分鐘步行距離以及長(zhǎng)期生存率改善，證明有效及長(zhǎng)期生存率改善，證明有效但是，與給藥相關(guān)的副作用限制了藥物使用。但是，與給藥相關(guān)的副作用限制了藥物使用。Barst et al, N Engl J Med 1196334(5): 296-302.肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件伊洛前列環(huán)素伊洛前列環(huán)素( (Iloprost, Ventavis ) Iloprost, Ventavis ) 給藥途徑包括給藥途徑包括靜脈、口服、靜脈、口服、 吸入制劑吸入制劑. .半衰期半衰期20-3020-30分分. .吸入技術(shù)要求霧化顆粒平均直徑吸入技術(shù)要求霧化顆粒平均直徑3.03.0- -5.05.0 mm,

28、,以保證能夠在肺泡內(nèi)沉積以保證能夠在肺泡內(nèi)沉積,6-12,6-12次次/ /日日. . HoeperHoeper等等治療治療 24 24列列 PPHPPH每日每日吸入吸入100-150100-150 g g，一年后一年后6 6分鐘步行距離、分鐘步行距離、PAPPAP、CoCo均明顯改善均明顯改善. . OlschewskiOlschewski等等 治療治療 203203列列 PHPH病人病人 每次每次吸入吸入2.52.5或或5.05.0 g g , ,6 6次或次或9 9次次/ /日日, ,1212周后周后6 6分鐘步行距離、分鐘步行距離、心功能、呼吸困難及生活質(zhì)量有明顯改善心功能、呼吸困難及

29、生活質(zhì)量有明顯改善推薦用于重度推薦用于重度PHPH肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件前列環(huán)素前列環(huán)素/ Iloprost 在肺動(dòng)脈高壓中的藥理作用在肺動(dòng)脈高壓中的藥理作用- 強(qiáng)大的血管舒張作用強(qiáng)大的血管舒張作用 (IP-受體, cAMP, K+-通道開放, 內(nèi)皮素拮抗)- 抗栓作用抗栓作用 (抑制和分散血小板的聚集)- 抗炎作用抗炎作用 (抑制炎癥因子，抑制白細(xì)胞的粘附和激活，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移）,- 抗增生和抗纖維化作用抗增生和抗纖維化作用 (cAMP-依賴的抗增殖進(jìn)程，減少纖維蛋白因子)臨床證明對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者有益臨床證明對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者有益肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件霧化伊洛普利（霧化伊洛普利（Ilopro

30、st）隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研）隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究究 (AIR) 37 個(gè)歐洲專業(yè)中心 203 例嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓患者, NYHA class III and IV 12 周吸入iloprost vs. 安慰劑 + 4 周觀察期 根據(jù)疾病和NYHA心功能分級(jí)肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件AIR-Study終點(diǎn)終點(diǎn)初級(jí)終點(diǎn) 聯(lián)合臨床終點(diǎn): NYHA 分級(jí)改善 6分鐘行走距離至少增加10 % 無(wú)病情惡化 無(wú)死亡次級(jí)終點(diǎn) 病情惡化或死亡的規(guī)定標(biāo)準(zhǔn) 6分鐘行走距離 NYHA 分級(jí) Mahler 呼吸困難指數(shù) 血流動(dòng)力學(xué) 生活質(zhì)量全部全部 4條標(biāo)準(zhǔn)必須均具備條標(biāo)準(zhǔn)必須均具備!肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件 原發(fā)性肺高壓（PPH）

31、 肺動(dòng)脈高壓（PAH ）和慢性血栓栓塞性肺高壓（CTEPH）的選擇類型 與膠原蛋白血管病有關(guān)的肺高壓（PH） 與服用減肥藥有關(guān)的肺高壓（PH） 無(wú)手術(shù)條件的慢性血栓栓塞性肺高壓 (CTEPH) NYHA 分級(jí) III or IV 6分鐘行走距離 50-500 米AIR-Study 入選標(biāo)準(zhǔn)肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件*AIR-Study 初級(jí)終點(diǎn)P = 0,032P = 0,007肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件AIR-Study 6分鐘行走距離變化p 0.001mMean diff.: 36 mPPH: 59 mNPPH:12 m肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件AIR studyMahler 呼吸困難轉(zhuǎn)

32、歸指數(shù)00,511,52IloprostPlaceboAfter 12 weeks therapyp = 0.003 (treatment effect)肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件AIR 研究研究歐洲生活質(zhì)量(EuroQol)目測(cè)量表4044485256baseline12 weeksIloprostPlacebop = 0.016 (treatment effect)肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件-0,75-0,5-0,2500,250,50,75PlaceboIloprost preIloprost post CO, L/minp 0.001 vs baselinep 0.05 vs baselineAI

33、R 研究研究治療12周的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件-300-200-1000100200PlaceboIloprost preIloprost post AIR Study12周血流動(dòng)力學(xué)改變PVR, dynes s cm-5p 0.001 vs baselinep 0.05 vs placebo p 0.05 vs baseline肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件AIR Study嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件 AIR Study結(jié)論結(jié)論 對(duì)嚴(yán)重對(duì)嚴(yán)重PH有效有效: 初級(jí)終點(diǎn)初級(jí)終點(diǎn): 獲益獲益iloprost (p=0.007)次級(jí)終點(diǎn)次級(jí)終點(diǎn): 改善改善NYHA

34、分級(jí)分級(jí) (p0.05) 改善行走距離改善行走距離 (36 m, p=0.001) 改善生活質(zhì)量改善生活質(zhì)量 (p0.05) 改善血流動(dòng)力學(xué)改善血流動(dòng)力學(xué) 安全性安全性 無(wú)導(dǎo)管并發(fā)癥，無(wú)毒性（肝無(wú)導(dǎo)管并發(fā)癥，無(wú)毒性（肝/肺肺/腎）腎） 耐受性好耐受性好 霧化伊洛普利（霧化伊洛普利（Iloprost）隨機(jī)研究證明）隨機(jī)研究證明肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件結(jié)論結(jié)論 吸入吸入Iloprost (Ventavis TM) 是有效、安全、并有很好是有效、安全、并有很好的耐受性的耐受性 已被許多國(guó)家批準(zhǔn)應(yīng)用于治療嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓已被許多國(guó)家批準(zhǔn)應(yīng)用于治療嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓 (PAH, CTEPH) 吸入吸入ilopro

35、st的缺點(diǎn)的缺點(diǎn): 每天吸入每天吸入6 -9 次次 (每次每次 4 10 min) 半衰期短半衰期短 未來(lái)發(fā)展方向未來(lái)發(fā)展方向 與磷酸二酯酶抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑合用與磷酸二酯酶抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑合用 控釋劑型控釋劑型 (脂質(zhì)體脂質(zhì)體, 納米顆粒納米顆粒)肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件6分鐘步行距離是原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病情嚴(yán)分鐘步行距離是原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病情嚴(yán)重程度的標(biāo)記物重程度的標(biāo)記物美國(guó)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓研究小組 (NEJM 1996): 6分鐘步行距離、心功能和血流動(dòng)力學(xué)與生存率相關(guān)Hoeper et al (NEJM 2000): 6分鐘步行距離和血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)Miyamoto et al

36、(AJRCCM 2000):6分鐘步行距離與生存率相關(guān)Sitbon et al. (JACC 2002):對(duì)于使用靜脈注射前列環(huán)素的患者6分鐘步行距離與生存率相關(guān)Miyamoto et al Am J Respir Crit Care Med 2000;161:487-492Sitbon et al. JACC 2002; 40:780-8肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件 采用采用NYHA心功能分級(jí)和心功能分級(jí)和6分鐘步行距離進(jìn)行性分鐘步行距離進(jìn)行性評(píng)估肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度，對(duì)于選擇理想的治評(píng)估肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度，對(duì)于選擇理想的治療，確定增加劑量的時(shí)機(jī)或者是否進(jìn)行聯(lián)合治療療，確定增加劑量的時(shí)機(jī)或者是否進(jìn)

37、行聯(lián)合治療是至關(guān)重要的。是至關(guān)重要的。肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件SummaryAIR研究研究在所有患者中主要終點(diǎn)是陽(yáng)在所有患者中主要終點(diǎn)是陽(yáng)性的性的治療后治療后6分鐘步行距離改善非分鐘步行距離改善非常明顯的和已經(jīng)批準(zhǔn)的治療常明顯的和已經(jīng)批準(zhǔn)的治療方法的療效一致方法的療效一致病情不穩(wěn)定需要靜脈注射前病情不穩(wěn)定需要靜脈注射前列環(huán)素的心功能為列環(huán)素的心功能為NYHA IV排除在外排除在外 (安慰劑安慰劑!)對(duì)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和對(duì)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和所有患者的作用所有患者的作用臨床效果和生活質(zhì)量均良好臨床效果和生活質(zhì)量均良好肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件內(nèi)皮素內(nèi)皮素( (E T)E T)受體拮抗劑受體拮抗劑：內(nèi)皮素是內(nèi)

38、源性血管收縮和促平滑肌細(xì)胞分裂劑，可能是引內(nèi)皮素是內(nèi)源性血管收縮和促平滑肌細(xì)胞分裂劑，可能是引起起PHPH的原因的原因. .內(nèi)皮素雙重受體拮抗劑內(nèi)皮素雙重受體拮抗劑波生坦波生坦( (Bosentan,Tracleer)Bosentan,Tracleer)為非選為非選擇性口服藥擇性口服藥. .FDAFDA批準(zhǔn)用于批準(zhǔn)用于PHPH治療治療. .但但FDAFDA警告警告, ,TracleerTracleer 可可引起嚴(yán)重的肝毒性、可導(dǎo)致出生缺陷引起嚴(yán)重的肝毒性、可導(dǎo)致出生缺陷. .改善改善PHPH能力不如前列能力不如前列環(huán)素環(huán)素. .服用方法服用方法, 62.5-125, 62.5-125mg 2m

39、g 2次次/ /d d. . 20022002年年RubinRubin報(bào)道報(bào)道 213 213例例PH PH 治療治療1616周后周后6 6分鐘步行、血流分鐘步行、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、呼吸困難指標(biāo)、心功能均有改善動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、呼吸困難指標(biāo)、心功能均有改善. .美國(guó)政府批準(zhǔn)上市美國(guó)政府批準(zhǔn)上市. .目前推薦治療中度目前推薦治療中度PH.PH.ETAETA受體拮抗受體拮抗 SitaxsentanSitaxsentan是口服、長(zhǎng)效強(qiáng)效劑是口服、長(zhǎng)效強(qiáng)效劑肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件磷酸二酯酶（磷酸二酯酶（PDEPDE）抑制劑抑制劑：西地那非（西地那非（SildenafilSildenafil，ViagraViag

40、ra）是一種強(qiáng)力的是一種強(qiáng)力的PDEPDE5 5選擇性抑制劑選擇性抑制劑. .通過(guò)西地那非抑制通過(guò)西地那非抑制PDEPDE5 5降解環(huán)磷酸降解環(huán)磷酸鳥苷（鳥苷（cGMPcGMP), ),提高肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中提高肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中cGMPcGMP濃濃度也增加度也增加cAMPcAMP濃度使肺動(dòng)脈擴(kuò)張濃度使肺動(dòng)脈擴(kuò)張. .西地那非吸收迅速西地那非吸收迅速, ,絕對(duì)生物利用度約絕對(duì)生物利用度約40%40%, ,半衰期半衰期約約4 4小時(shí)小時(shí), ,空服給予空服給予25-10025-100mgmg, ,約約1 1小時(shí)內(nèi)達(dá)最大血漿小時(shí)內(nèi)達(dá)最大血漿濃度濃度. .不良反應(yīng)不良反應(yīng), ,頭痛、面紅、消化不良、視

41、覺(jué)異常、通頭痛、面紅、消化不良、視覺(jué)異常、通常短而輕微常短而輕微. .由于西地那非同時(shí)有抑制由于西地那非同時(shí)有抑制PDEPDE6 6作用，作用，可能造成不可逆的腎損害，是否長(zhǎng)期使用目前仍可能造成不可逆的腎損害，是否長(zhǎng)期使用目前仍有爭(zhēng)議有爭(zhēng)議肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件西地那非的嚴(yán)格禁忌證西地那非的嚴(yán)格禁忌證：低血壓（低血壓（90/5090/50mmHgmmHg）和反復(fù)用硝酸酯類或和反復(fù)用硝酸酯類或提供硝酸根的藥物提供硝酸根的藥物西地那非對(duì)血壓的最大作用發(fā)生在給藥后西地那非對(duì)血壓的最大作用發(fā)生在給藥后1 1小小時(shí)，與藥物血漿峰值一致時(shí)，與藥物血漿峰值一致. .引起低血壓反應(yīng)輕引起低血壓反應(yīng)輕而短暫（一般

42、而短暫（一般4 4小時(shí)內(nèi)血壓回到基線）小時(shí)內(nèi)血壓回到基線）西地那非和硝酸酯類的相互作用可產(chǎn)生明顯西地那非和硝酸酯類的相互作用可產(chǎn)生明顯的和更長(zhǎng)時(shí)間的血壓降低的和更長(zhǎng)時(shí)間的血壓降低. .AHA and ACCAHA and ACC推薦推薦 2424小時(shí)內(nèi)用過(guò)硝酸酯類藥物者不宜用西地那小時(shí)內(nèi)用過(guò)硝酸酯類藥物者不宜用西地那非非肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件一些試驗(yàn)證實(shí)西地那非對(duì)一些試驗(yàn)證實(shí)西地那非對(duì)PPHPPH的長(zhǎng)期療效的長(zhǎng)期療效, ,和吸入前列環(huán)素、和吸入前列環(huán)素、NONO同時(shí)使用時(shí)可以增加同時(shí)使用時(shí)可以增加它們的血流動(dòng)力學(xué)效果它們的血流動(dòng)力學(xué)效果. .LeporeLepore等觀察等觀察 該藥對(duì)該藥對(duì) 2

43、222列列 PH PH 病人（病人（PAP PAP 4949 2mmHg2mmHg）可使可使PVRPVR和和PAPPAP明顯下降，明顯下降，效力與效力與NONO相似相似. .肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件-50-40-30-20-100PVR (% of baseline)03060900306090120 150 180NOIloprostSildenafil 50.0 mgIloprostTime (min)n=8吸入伊洛普利吸入伊洛普利(iloprost) 和和 西地那非西地那非(sildenafil)的協(xié)同作用的協(xié)同作用Ghofrani et al. Ann. Intern. Med. 2002

44、; 136: 515-522肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件Ghofrani et al., JACC 20031802002202402602803003203403603804006 min walk distance (m)inhalediloprost+ oral sildenafiltreatment interval18+/-4 monthsBaselineIlo3 mon.Pre-SilSil-Ilo3 mon.Sil-Ilo6 mon.+p=0.002+p=0.014+p=0.002Sil-Ilo9-12 mon.iloprost 和和sildenafil聯(lián)合治療的長(zhǎng)期作用聯(lián)合治療的長(zhǎng)期作

45、用肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件Ghofrani et al., JACC 200301234567891011121314patient countsBaselineIlo3 mon.Pre-SilSil-Ilo3 mon.treatmentinterval18+/-4 mon.NYHA IINYHA IIINYHA IVSil-Ilo6 mon.Sil-Ilo9-12 mon.iloprost 和和sildenafil聯(lián)合治療的長(zhǎng)期作用聯(lián)合治療的長(zhǎng)期作用肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件分類和治療之間的關(guān)聯(lián)Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 5S-12S.

46、肺動(dòng)脈高壓肺動(dòng)脈高壓散發(fā)家族性與危險(xiǎn)因素相關(guān)肺靜脈閉塞癥 和肺毛細(xì)血管瘤相關(guān)*前列環(huán)素前列環(huán)素, 內(nèi)皮素受體拮抗劑內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶磷酸二酯酶5抑制劑抑制劑*使用時(shí)要十分小心使用時(shí)要十分小心與左心疾病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓左心疾病左側(cè)血管疾病ACEI, 受體受體阻滯劑阻滯劑其它其它與肺疾病或缺氧相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓與肺疾病或缺氧相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓長(zhǎng)期氧療長(zhǎng)期氧療慢性血栓栓塞引起的肺動(dòng)脈高壓慢性血栓栓塞引起的肺動(dòng)脈高壓近端阻塞遠(yuǎn)端阻塞血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)與肺動(dòng)脈高壓相同？與肺動(dòng)脈高壓相同？混合性混合性無(wú)建議無(wú)建議分類分類治療治療肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件WHO(Venice, 2003) 總結(jié)治療

47、流程 對(duì)于對(duì)于NYHA III 患者一線治療包括患者一線治療包括 ：前列環(huán)素: 吸入吸入iloprost, 或者皮下注射或者皮下注射 treprostinil, 或者口服或者口服 beraprost,或者靜脈或者靜脈注射注射 前列環(huán)素前列環(huán)素, 或者使用或者使用內(nèi)皮素受體拮抗劑對(duì)于心功能對(duì)于心功能NYHA IV 患者患者病情不穩(wěn)定的患者，多數(shù)專家主張采用靜脈注射前列環(huán)素病情不穩(wěn)定的患者，多數(shù)專家主張采用靜脈注射前列環(huán)素 (epoprostenol, iloprost) ，因?yàn)槭澜绶秶鷥?nèi)的經(jīng)驗(yàn)證實(shí)使用它可以快速因?yàn)槭澜绶秶鷥?nèi)的經(jīng)驗(yàn)證實(shí)使用它可以快速起效，起效， 提高生存率提高生存率病情穩(wěn)定的患者

48、可以選擇前列環(huán)素類似物或者內(nèi)皮素受體拮抗劑治療病情穩(wěn)定的患者可以選擇前列環(huán)素類似物或者內(nèi)皮素受體拮抗劑治療Galie N, Seeger W, Naeije R, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43(12, Suppl. 1):S81-S88.Humbert M, Sitbon O, SimonneauG, NEJM 2004: 351;1425-36 對(duì)于那些不適用于已經(jīng)證實(shí)的治療方法或者對(duì)這些治療無(wú)效的患者應(yīng)該考慮對(duì)于那些不適用于已經(jīng)證實(shí)的治療方法或者對(duì)這些治療無(wú)效的患者應(yīng)該考慮使用磷使用磷 酸二酯酶酸二酯酶-5抑制劑抑制劑 (PDE5)肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件前

49、景前景: 聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用Sildenafil + 吸入吸入Iloprost曲線下面積表示肺血管阻力下降程度，聯(lián)合治療組比任一單獨(dú)用藥組，肺血管阻力下降明顯。 50 mg Sildenafil 合用吸入Iloprost 的血管擴(kuò)張作用可持續(xù)3個(gè)小時(shí)以上，但是全身血壓、動(dòng)脈氧合作用均維持正常水平。聯(lián)合用藥期間未發(fā)生副反應(yīng)Ghofrani et al, Ann Intern Med 2002; 135: 515-522肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用: Bosentan +前列環(huán)素前列環(huán)素N=20 穩(wěn)定患者(9 吸入 iloprost, 11 口服 beraprost) 6分鐘步行距離30%3

50、0%或低于或低于8585mmHgmmHg HR HR超過(guò)超過(guò)40%40%或大于或大于100100次次/ /分分 HR60HR60次次/ /分分并出現(xiàn)低血壓癥狀并出現(xiàn)低血壓癥狀 出現(xiàn)不能耐受的頭痛、頭暈、惡心出現(xiàn)不能耐受的頭痛、頭暈、惡心 等反應(yīng)等反應(yīng) 肺動(dòng)脈壓下降達(dá)到目標(biāo)值肺動(dòng)脈壓下降達(dá)到目標(biāo)值 血管擴(kuò)張劑已用到最大劑量血管擴(kuò)張劑已用到最大劑量 肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件 導(dǎo)管并發(fā)癥導(dǎo)管并發(fā)癥 敗血癥敗血癥 不連續(xù)性不連續(xù)性 全身副反應(yīng)全身副反應(yīng) 下頜疼痛下頜疼痛, 下肢疼痛下肢疼痛, 頭痛頭痛 低血壓低血壓 通氣通氣/灌注失調(diào)灌注失調(diào) 快速抗藥快速抗藥 -每每2-4周增加劑量周增加劑量 治療費(fèi)用治

51、療費(fèi)用靜脈應(yīng)用前列環(huán)素的問(wèn)題靜脈應(yīng)用前列環(huán)素的問(wèn)題肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件前列環(huán)素前列環(huán)素/ Iloprost 在肺動(dòng)脈高壓中的藥理作用在肺動(dòng)脈高壓中的藥理作用- 強(qiáng)大的血管舒張作用強(qiáng)大的血管舒張作用 (IP-受體, cAMP, K+-通道開放, 內(nèi)皮素拮抗)- 抗栓作用抗栓作用 (抑制和分散血小板的聚集)- 抗炎作用抗炎作用 (抑制炎癥因子，抑制白細(xì)胞的粘附和激活，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移）,- 抗增生和抗纖維化作用抗增生和抗纖維化作用 (cAMP-依賴的抗增殖進(jìn)程，減少纖維蛋白因子)臨床證明對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者有益臨床證明對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者有益肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件 導(dǎo)管并發(fā)癥 敗血癥 不連續(xù)性 全身副反

52、應(yīng) 下頜疼痛, 下肢疼痛, 頭痛 低血壓 通氣/灌注失調(diào) 快速抗藥 -每2-4周增加劑量 治療費(fèi)用靜脈應(yīng)用前列環(huán)素的問(wèn)題靜脈應(yīng)用前列環(huán)素的問(wèn)題無(wú)肺選擇性無(wú)肺內(nèi)選擇性肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件AIR Study通過(guò) HaloLite 噴霧器的Iloprost 劑量 6 * 2.5 g (15 g) 9 * 2.5 g (22,5 g) 6* 5.0 g (30 g) 9* 5.0 g (45.0 g)8 天滴定確定最大耐受劑量吸入頻率: 7.5 1.5 /day每次吸入劑量: 5g (91% of patients)每日劑量: 37.5 g /day = 0.37 ng/kg/mi

53、n 肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件AIR-Study 病人一般情況肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件AIR-Study 疾病嚴(yán)重程度疾病嚴(yán)重程度肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件AIR-Study 基線血流動(dòng)力學(xué)肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件0%10%20%30%40%PPH IIIPPH IVPPHallNPPHIIINPPHIVNPPHallIloprostPlaceboAIR Study 聯(lián)合臨床終點(diǎn)聯(lián)合臨床終點(diǎn) 分層肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件0,60,70,80,91,00102030405060708090dayspatients remaining in the studyp=0.024AIR-Study 提早終止病例Iloprost

54、PlaceboDeath until day 90:Iloprost: n=1Placebo: n=4肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件AIR 研究研究Mahler 轉(zhuǎn)換指數(shù) 分層效應(yīng)Treatment effect Wilcoxon test p = 0.015 肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件吸入吸入Iloprost的長(zhǎng)期療效的長(zhǎng)期療效Hoeper et al. (2000) NEJM 342: 1866-1870肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件AIR-2 Study霧化伊洛普利（Iloprost）隨機(jī)試驗(yàn) 吸入iloprost的長(zhǎng)期生存研究 德國(guó)多中心研究 隨機(jī)對(duì)照治療(3 months) 開放性治療2年 63 例嚴(yán)重肺動(dòng)脈

55、高壓患者, 2/3 原發(fā)性PH, 1/3 非原發(fā)性 PH 52 例患者進(jìn)入2年的開放性治療研究肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件AIR-2 Study2年內(nèi)6分鐘行走距離改變n=31n=31n=31Change in 6-min-walk020406080100120140mHodges Lehman Estimate (95% CI) 52-125 m肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件AIR-2 StudyKaplan-Meier 生存預(yù)測(cè)； all PPH (n=39) with dAlonzo 肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件PAH, Class III/IVClass IVEpoprostenol (I A)Bosentan

56、 (IIa B)Treprostinil (IIa B) Iloprost iv (IIa C)內(nèi)皮素內(nèi)皮素 R 拮抗劑拮抗劑 Bosentan (I A)or 前列環(huán)素類似物前列環(huán)素類似物 Iloprost inh (IIa B), Treprostinil (II B), Beraprost (IIb B), orEpoprostenol (A)or磷酸二脂酶磷酸二脂酶-5 抑制劑抑制劑Sildenafil (I A) NYHA Class III口服鈣離子拮口服鈣離子拮抗劑抗劑 (C)繼續(xù)鈣離子拮繼續(xù)鈣離子拮抗劑抗劑(20mmHg,CO20mmHg,CO2.0L/min)慎用慎用CCB.

57、CCB. 2 2. .需要需要血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè). . 3 3. .對(duì)對(duì)COPDCOPD的肺動(dòng)脈高壓療效的肺動(dòng)脈高壓療效不確切、繼發(fā)性卵園孔開放不確切、繼發(fā)性卵園孔開放R-LR-L分流、常導(dǎo)至通分流、常導(dǎo)至通氣氣/ /血流比例失調(diào)血流比例失調(diào). .肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件 前列腺素前列腺素( (prostaglandin,PG)prostaglandin,PG)由一個(gè)五圓環(huán)和兩條側(cè)鏈構(gòu)成的由一個(gè)五圓環(huán)和兩條側(cè)鏈構(gòu)成的2020碳不飽合脂肪酸碳不飽合脂肪酸. .按五圓環(huán)結(jié)構(gòu)不同按五圓環(huán)結(jié)構(gòu)不同, ,PGPG分為分為A A、B B、CC、D D、E E、F F、GG、H H、I I等型，各型又

58、有多種亞型，較復(fù)雜等型，各型又有多種亞型，較復(fù)雜. . PGIPGI2 2結(jié)構(gòu)特結(jié)構(gòu)特殊性殊性, ,不被肺不被肺1515羥羥- -前列腺素脫氫酶前列腺素脫氫酶( (1515- -OH-PGDH)OH-PGDH)降降解解, ,PGEPGE、PGFPGF通過(guò)肺循環(huán)后，通過(guò)肺循環(huán)后，9090% %被降解被降解. .后期研究后期研究 PGEPGE也有擴(kuò)肺血管作用也有擴(kuò)肺血管作用. .肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件報(bào)道：Barst R J et alBarst R J et al. . 8181例例PPHPPH ，依前列醇治療依前列醇治療1212周后，周后，6 6分分鐘步行由鐘步行由315315米增至米增至362

59、362米，對(duì)照組由米，對(duì)照組由270270米降至米降至204204米，米，PVRPVR治療組下降治療組下降2121% %，對(duì)照組增加，對(duì)照組增加9 9% %，1212 周治療組周治療組無(wú)死亡病例，對(duì)照組死亡無(wú)死亡病例，對(duì)照組死亡8 8例例 McLaughlin V et alMcLaughlin V et al. 27. 27例例PPH PPH 觀察平均觀察平均16.716.7個(gè)月個(gè)月, ,PVRPVR下降下降53%,53%,PAPPAP下降下降20%20% Shapiro S M et alShapiro S M et al. . 依前列醇治療后依前列醇治療后1 1、2 2、3 3年生存率，

60、年生存率，分別為分別為80%80%、76%76%、49%49% Badesch D et alBadesch D et al. 111. 111例硬皮病的例硬皮病的PH,PH,依前列醇治療依前列醇治療1212周后周后6 6分鐘步行由分鐘步行由270270米增至米增至316316米，對(duì)照組由米，對(duì)照組由240240米米降至降至192192米米, , PVRPVR下降下降, ,PAPPAP下降下降. .肺動(dòng)脈高壓孫家珍課件FlolanFlolan評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)： 急性試驗(yàn)急性試驗(yàn) PAP6-45%PAP6-45%（20.6%20.6%）,PVR23-58%,PVR23-58% （40%40%），），CO