ACI商業(yè)計劃書0510

1、hiaci 商業(yè)計劃書 一、aci自體軟骨細胞移植 aci 是autologous chondrocyte implantation 的縮寫意為“自體軟骨細胞移植”是利用組織工程科技手段進行軟骨細胞移植的技術(shù)。 關(guān)節(jié)軟骨主要是由少量的軟骨細胞和細胞外基質(zhì)組成的無血管組織軟骨損傷后自我修復(fù)能力很弱當關(guān)節(jié)軟骨缺損超過一定面積2cm2、大于4mm 的全層軟骨缺損通常不能自行修復(fù)持續(xù)發(fā)展會導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎給病人帶來很大痛苦。關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)問題是目前骨科醫(yī)生面臨的一大挑戰(zhàn)自體軟骨細胞移植是近年來出現(xiàn)的一種新的治療手段1987 年瑞典醫(yī)學(xué)家peterson 等首次對兔子實施自體軟骨細胞移植術(shù)成功1994 年自

2、體軟骨細胞移植aci首次應(yīng)用于臨床。aci 是目前全世界最新、最好的治療關(guān)節(jié)軟骨缺損的技術(shù)。 二、aci 項目背景 膝關(guān)節(jié)與軟骨損傷及市場分析 膝關(guān)節(jié)是人體最大且構(gòu)造最復(fù)雜損傷機會亦較多的關(guān)節(jié)。膝關(guān)節(jié)主要由三塊骨骼四條主要韌帶群和兩種不同的軟骨構(gòu)成。 骨骼 膝關(guān)節(jié)由股骨下端、脛骨上端和髕骨構(gòu)成。其中股骨是大腿骨脛骨是最大的小腿骨與腓骨形成關(guān)節(jié)連接髕骨也被稱作膝蓋骨是位于膝關(guān)節(jié)前部的小骨頭。股骨的下端有兩個“u”型結(jié)構(gòu)也被稱作股骨內(nèi)外側(cè)髁與脛骨平臺脛骨上端相互接觸。 韌帶 膝關(guān)節(jié)內(nèi)的韌帶像堅韌的繩索一樣連接關(guān)節(jié)內(nèi)的骨骼同時保持關(guān)節(jié)的靈活性。膝關(guān)節(jié)內(nèi)有四條主要的韌帶分別是位于關(guān)節(jié)外部的內(nèi)外側(cè)副韌帶

3、和位于關(guān)節(jié)內(nèi)部的前、后交叉韌帶還有其他小韌帶把髕骨固定在關(guān)節(jié)內(nèi)的合適位置。 軟骨 膝關(guān)節(jié)內(nèi)有兩種主要的軟骨分別是關(guān)節(jié)軟骨和半月板。 關(guān)節(jié)軟骨 關(guān)節(jié)軟骨是在關(guān)節(jié)內(nèi)覆蓋骨與骨之間相符接觸區(qū)域的一種光滑、堅韌和有彈力的一種物質(zhì)。在膝關(guān)節(jié)內(nèi)關(guān)節(jié)軟骨覆蓋在股骨下端、脛骨上段和髕骨的下面。膝關(guān)節(jié)軟骨可以在膝關(guān)節(jié)彎曲、伸直和扭轉(zhuǎn)時使骨骼之間互相滑動自如充當“沖擊緩沖器”的作用。膝交叉韌帶前、后交叉韌帶和內(nèi)、外側(cè)半月板是膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)的輔助結(jié)構(gòu)。 半月板軟骨 在股骨和脛骨之間還有兩塊“c”型的結(jié)構(gòu)被稱作半月板這種結(jié)構(gòu)也是由纖維軟骨構(gòu)成充當“緩沖墊”的作用。半月板有分別位于中間和側(cè)面兩種為膝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定和靈活提供幫助

4、。 軟骨損傷 完好的關(guān)節(jié)軟骨是骨關(guān)節(jié)行使正常功能的基礎(chǔ)光滑而富有彈性的軟骨能夠使關(guān)節(jié)能夠輕松自如的運動?？墒侨祟愡\動、受到外傷乃至日?；顒佣伎赡軐?dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨損傷加速關(guān)節(jié)面的磨損。 關(guān)節(jié)軟骨損傷同時往往伴隨膝關(guān)節(jié)其它部位受傷比如前交叉韌帶或半月板。同樣半月板軟骨損傷也可以在每天的日?；顒又邪l(fā)生或者是來源于運動損傷。這種軟骨損傷一旦發(fā)生就會造成關(guān)節(jié)疼痛和腫脹膝關(guān)節(jié)時不時地被“鎖住”和僵直半月板的撕裂會使體重分配失衡一段時間后導(dǎo)致退行性關(guān)節(jié)病變。病人關(guān)節(jié)不適和疼痛感往往與關(guān)節(jié)軟骨損傷的面積大小有關(guān)與小面積損傷相比大面積的軟骨損傷病人就會更疼痛活動就更受限嚴重影響生活質(zhì)量。 關(guān)節(jié)軟骨如此易受損傷的原因

5、主要是關(guān)節(jié)軟骨本身極其脆弱、自身修復(fù)能力低下軟骨組織沒有血液供應(yīng)營養(yǎng)主要來源于周圍關(guān)節(jié)滑液的滋潤一旦出現(xiàn)病損或者缺損如果不經(jīng)治療長期慢性刺激下就將逐步惡化發(fā)生進一步退行性病變最終導(dǎo)致運動功能障礙出現(xiàn)更嚴重情況關(guān)節(jié)炎。導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的主要原因就是關(guān)節(jié)軟骨的損傷及炎癥。 市場分析 有資料顯示全球目前約有 4 億人患有各種骨關(guān)節(jié)疾病中國骨關(guān)節(jié)炎患者占1/3超過1 億人。資料也表明目前全球每年進行的人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)約180200 萬例在西方發(fā)達國家人工關(guān)節(jié)的置換率為千分之一即1000 人中就有1 人置換過人工關(guān)節(jié)我國由于思維觀念、經(jīng)濟因素和醫(yī)療條件所限人工關(guān)節(jié)置換的比率和絕對值都比較低。 我國每年人工關(guān)

6、節(jié)置換手術(shù)適應(yīng)癥在 300 萬例左右但是實際手術(shù)數(shù)卻相差甚遠每年大約完成關(guān)節(jié)置換手術(shù)8 萬例左右其中4 萬例是膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)這其中又有約2 萬例膝關(guān)節(jié)置換術(shù)是可以在早期通過aci自體軟骨細胞移植治療關(guān)節(jié)軟骨得以避免關(guān)節(jié)置換術(shù)。 近幾年進行關(guān)節(jié)置換手術(shù)人數(shù)的增長率很高基本以每年10 個百分點增長我們認為隨著國民經(jīng)濟的發(fā)展、人們觀念的進步和醫(yī)療體制的改革我國進行人工關(guān)節(jié)置換人數(shù)的增長速度會越來越快有關(guān)部門估計未來我國關(guān)節(jié)置換例數(shù)會以約1520/年的比例遞增這樣我們按照其中50的膝關(guān)節(jié)置換病人、其中50需要軟骨修復(fù)治療術(shù)計算3 年后相關(guān)病人每年可以達到3.5 萬例5 年后達到5 萬例以每例治療費用5

7、 萬計算行業(yè)直接產(chǎn)值約為15 億25 億因此可見國內(nèi)關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)治療aci的市場潛力非常大。 國內(nèi)細胞移植治療現(xiàn)狀與衛(wèi)生部對細胞移植治療的意見 國內(nèi)干細胞治療可謂百花齊放以北科生物為首的生物公司們在全國近百家醫(yī)院開展有關(guān)神經(jīng)干細胞、間充質(zhì)干細胞、造血干細胞和胚胎干細胞等移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病、肝病、心臟病等幾年來已經(jīng)開展了幾萬例手術(shù)同樣cik 細胞移植治療腫瘤也已經(jīng)在全國百余家醫(yī)院紛紛開展2002 年由“中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會中國抗癌協(xié)會”組織四十幾家醫(yī)學(xué)院校和研究所共同制定了“cik 治療常規(guī)”但是目前行業(yè)內(nèi)還沒有出現(xiàn)cik 細胞治療腫瘤的行業(yè)領(lǐng)軍企業(yè)及醫(yī)院。 針對國內(nèi)細胞移植治療的現(xiàn)狀

8、2009 年3 月2 日衛(wèi)生部頒布了醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法于2009 年5 月1 日正式生效。 該管理辦法將醫(yī)療技術(shù)分為三類管理第一類醫(yī)療技術(shù)為安全性、有效性確切醫(yī)療機構(gòu)通過常規(guī)管理在臨床應(yīng)用中能確保其安全性、有效性的技術(shù)第二類醫(yī)療技術(shù)為安全性、有效性確切涉及一定倫理問題或者風(fēng)險較高衛(wèi)生行政部門應(yīng)當加以控制管理的醫(yī)療技術(shù)第三類醫(yī)療技術(shù)具有高風(fēng)險、涉及重大倫理問題安全性、有效性尚需經(jīng)規(guī)范的臨床試驗研究進一步驗證需要使用稀缺資源需要衛(wèi)生行政部門加以嚴格控制管理的醫(yī)療技術(shù)而衛(wèi)生部直接負責(zé)第三類醫(yī)療技術(shù)的臨床應(yīng)用管理工作。 管理辦法將自體干細胞和 cik免疫細胞治療等細胞移植治療技術(shù)納入第三類醫(yī)療技

9、術(shù)管理。 三、aci 項目進展 usa: carticel?-genzyme carticel?是美國genzyme biosurgery健贊公司治療及修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷的產(chǎn)品通用名是自體軟骨細胞移植autologous chondrocyte implantation or acicarticel?的治療分為兩步第一步是取活體組織外科醫(yī)生在關(guān)節(jié)鏡下對病人的軟骨損傷進行評估并且在非承重部位取少量的健康軟骨組織立即送到健贊公司的生物中心進行儲存或者擴增通過一系列復(fù)雜的細胞培養(yǎng)過程大約需要3-5 周的時間使病人的軟骨細胞數(shù)目被擴增到大約1200 萬個時此時被稱作carticelcarticel 被送

10、回到外科中心準備下一步手術(shù)。carticel?治療第二步是外科醫(yī)生手術(shù)打開病人的膝關(guān)節(jié)移除受損及壞死的軟骨組織暴露出正常健康軟骨組織同時外科醫(yī)生取病人的部分脛骨骨膜將其縫合在病人軟骨損傷缺損處形成一個“補丁”取病人被擴增好的軟骨細胞懸液carticel將其注射入“補丁”內(nèi)?！把a丁”內(nèi)的軟骨細胞將會生長為新的類似于病人原來的軟骨組織的透明樣軟骨完成修復(fù)過程減少病人的疼痛和提高運動功能。 第一步取活檢 第二步移植 取脛骨骨膜 縫合“補丁” 完成 aci 治療后大約8-9 周可以離杖行走12 周后可以步行1-2 公里或騎車30 分鐘6 個月后可以游泳、溜冰、騎腳踏車8-9 個月可以跑步12-18 個

11、月恢復(fù)正常。 carticel?是美國fda 批準的第一個也是唯一一個自體軟骨細胞移植產(chǎn)品carticel?自從1995 年問世以來在美國已經(jīng)治療了幾萬例病人屬于第一代aci 產(chǎn)品。 europe: maci-genzyme cares?-arthro kinetics macimatrix-induced autologous chondrocyte implantation基質(zhì)誘導(dǎo)的自體軟骨細胞移植技術(shù)也是首先取病人的健康軟骨細胞約鉛筆末端橡皮頭大小立即送往實驗室擴增由最初的幾百或幾千個軟骨細胞培養(yǎng)為一千萬個左右擴增后這些細胞像種子一樣被種植在一種生物膜來源于豬的/型膠原上外科醫(yī)生再將種植

12、了軟骨細胞的生物膜縫合或通過纖維蛋白膠直接貼附于準備修復(fù)的軟骨缺損區(qū)域過幾個月后這些軟骨細胞就形成了新的軟骨組織這種手術(shù)治療方法比傳統(tǒng)的aci 治療軟骨損傷的方法更為優(yōu)越。 maci 是成立于1999 年的德國verigen ag 公司的旗艦產(chǎn)品2005 年genzyme健贊公司以5000 萬美元將其收購納入麾下。maci 被認為是第二代aci 技術(shù)截止到2005 年在歐洲和澳大利亞已經(jīng)治愈了近萬例病人。目前除歐洲外業(yè)務(wù)已經(jīng)擴展到澳大利亞、香港、新加坡、馬來西亞等地。 cares?是英國arthro kinetics 公司的aci 產(chǎn)品來源于德國弗勞恩霍夫研究院成果。與maci 基本相似不同的

13、是maci 采用的是豬的/型膠原作為軟骨細胞載體cares?采用鼠尾的型膠原。 arthro kinetics 公司目前就cares?項目在中國天津成立關(guān)節(jié)動力安達天津生物科技有限公司已經(jīng)開始cares?項目在中國的申報工作。 korea: chondrontm-cellontech chondrontm 是位于韓國sewon 的cellontech 公司商業(yè)化產(chǎn)品韓國食品藥品監(jiān)督管理局kfda 于2001 年批準是韓國第一個生物技術(shù)產(chǎn)品目前與澳大利亞與印度開展商務(wù)合作。 cellontech 公司認為chondrontm 屬于第三代aci 技術(shù)取病人軟骨細胞在實驗室進行培養(yǎng)擴增至一千萬個左右

14、在病人軟骨缺損處清創(chuàng)處理后縫合移植的自體骨膜作為“補丁”在“補丁”內(nèi)注入軟骨細胞與凝膠混合物其中凝膠含動物膠原、透明質(zhì)酸和纖維蛋白該細胞與凝膠混合物在移植后1-5 分鐘在“補丁”內(nèi)凝結(jié)成膠凍狀充填缺損為軟骨細胞生長提供空間結(jié)構(gòu)支架待軟骨細胞生長攀附完成軟骨修復(fù)。 國內(nèi)醫(yī)院 武警總隊醫(yī)院張仲文教授率先與 verigengenzyme澳大利亞公司合作引進maci技術(shù)治療關(guān)節(jié)軟骨缺損。在關(guān)節(jié)鏡下采集患者關(guān)節(jié)非負重區(qū)少量軟骨以緩沖液保存用特殊容器寄送到verigen 澳大利亞公司進行軟骨細胞分離、培養(yǎng)及增殖然后制備成供移植用的maci?裝置再寄回國內(nèi)移植到患者關(guān)節(jié)軟骨缺損區(qū)目前已經(jīng)應(yīng)用數(shù)例病人。 北京

15、積水潭醫(yī)院骨庫與骨組織再生實驗室于 04 年在美國著名生物醫(yī)學(xué)工程專家peter ilelkes 教授的指導(dǎo)下開始進行相關(guān)研究采取獨特的技術(shù)路線制備了可以用于軟骨細胞移植的新型載體該載體具有更好的誘導(dǎo)性/安全性以及有效性并且可以與關(guān)節(jié)鏡技術(shù)相結(jié)合減輕了患者的痛苦。另外該實驗室還跟意大利rizzoli 骨科學(xué)院合作使該技術(shù)有了更好的進步。 四、hiacihigher intensity autologous chondrocyte implantation項目技術(shù)原理 “高強度自體軟骨組織細胞移植技術(shù)”以下簡稱為hiaci適用于治療急性或慢性膝關(guān)節(jié)軟骨缺損疾病其技術(shù)原理為 針對軟骨缺損相關(guān)疾病將

16、體外培養(yǎng)的組織細胞擴增后吸附于采集于病患自體的真皮基質(zhì)作為軟骨細胞載體形成細胞載體復(fù)合物。 該載體因為來源于自體真皮基質(zhì)通過脫細胞、結(jié)構(gòu)改建和表面修飾等技術(shù)構(gòu)建具備高強度而且生物相溶性極好可以被逐漸吸收。 細胞載體復(fù)合物能夠為軟骨細胞提供一個生存的三維空間有利于細胞獲得足夠的營養(yǎng)物質(zhì)進行氣體交換、排泄廢物使細胞能按照預(yù)制設(shè)計的三維形態(tài)支架生長。 細胞載體復(fù)合物植入機體內(nèi)的組織病損部位種植的細胞在生物支架逐漸吸收的過程中能夠繼續(xù)增殖并分泌基質(zhì)形成新的具有原位組織細胞特殊形態(tài)和功能的相應(yīng)組織達到軟骨修復(fù)和重造功能的目的。 技術(shù)路線 取同種異體皮膚組織去除表皮脫細胞改變基質(zhì)的孔隙率以特定參數(shù)凍干獲得

17、適當孔隙的海綿狀真皮基質(zhì)。特定方法修飾載體提高載體的細胞貼付率。自體軟骨細胞與載體構(gòu)建組織工程化軟骨hiaci。植入修復(fù)軟骨缺損。 五、hiaci 技術(shù)的科學(xué)性和先進性 科學(xué)性 膝關(guān)節(jié)軟骨缺損的有效治療在全世界醫(yī)療領(lǐng)域都是個大難題治療方法主要有關(guān)節(jié)成型術(shù)、軟骨膜移植手術(shù)、合成物充填手術(shù)以及骨軟骨組織移植術(shù)但是上述的手術(shù)方法均有其各自的缺陷都不是特別有效的治療方法。 關(guān)節(jié)成型術(shù)在術(shù)后 1 年內(nèi)以復(fù)發(fā)軟骨膜移植手術(shù)后頻繁出現(xiàn)很難以骨膜覆蓋的大病變并在長期追蹤觀察時發(fā)現(xiàn)移植軟骨內(nèi)出現(xiàn)骨化現(xiàn)象合成物充填手術(shù)頻繁產(chǎn)生組織纖維和滑膜炎的發(fā)病可能性骨軟骨組織移植術(shù)則很難確保組織的新鮮若沒有移植新鮮的軟骨會發(fā)

18、生頻繁的組織骨疽并且?guī)в袀鞑ゼ膊〉奈ｋU。高強度軟骨細胞移植技術(shù)hiaci則沒有上述手術(shù)的缺陷而且形成透明、永久性的再生軟骨可以說hiaci 是治療軟骨損傷非常有效的方法。 hiaci 采用生物組織工程技術(shù)治療軟骨相關(guān)缺損疾病是屬于當代最前沿科學(xué)該技術(shù)的臨床應(yīng)用可明顯改善軟骨缺損患者的生活質(zhì)量并可避免或延緩膝關(guān)節(jié)置換的需要。 先進性 實驗證明 hiaci 與其它自體軟骨細胞移植技術(shù) carticel? 、maci 以及chondrontm 相比更具先進性。 第一代 aci-carticel?genzyme 公司的缺點是以骨膜做支架時切口大、細胞容易流失軟骨再生效率不高也容易造成因骨膜增生而引起的

19、軟骨骨化和過度生長甚至移植的骨膜發(fā)生異位化骨而且單純的軟骨細胞植入體內(nèi)缺損部位后由于不能固定在缺損部位會游離到關(guān)節(jié)液中無法起到修復(fù)治療的作用第二代macigenzyme 公司的缺點是載體容易脫落第三代chondrontm韓國cellontech 公司由于應(yīng)用了三維載體又復(fù)合了誘導(dǎo)細胞形成軟骨的一些基質(zhì)提高了軟骨再生效率但依然存在較高的載體脫落率。而且這三代技術(shù)均因載體強度低、細胞在載體上附著強度差無法滿足在關(guān)節(jié)鏡下流動的液體沖刷均需要打開膝關(guān)節(jié)進行開放式手術(shù)對患者造成的損傷比較大。 傳統(tǒng)act 技術(shù)、maci 及chondrontm 治療關(guān)節(jié)軟骨缺損一般包括下列步驟 在關(guān)節(jié)鏡下/切開手術(shù)采集軟骨樣本 在高級別潔凈實驗室培養(yǎng)軟骨細胞并擴增 移植軟骨細胞。先把骨膜片或者膠原膜縫合到軟骨缺損邊緣上再將軟骨細胞懸液注射到缺損陷窩封閉移植進去的軟骨細胞?；蛘邔⒎N植了軟骨細胞的生物膜縫合于準備修復(fù)的軟骨缺損區(qū)域。 hiaci 技術(shù)相對于以上軟骨細胞移植技術(shù)優(yōu)點在于 專門開發(fā)的載體材料傳統(tǒng) aci 及maci 技術(shù)存