力樸素抗癌藥理藥效及其合成

1、認識實習報告學院生物與制藥工程學院專業(yè)制藥工程班級制藥1 10 1姓名黃國權起訖日期2013.11.17-2013.12.72013年11 月力樸素抗癌藥理藥效及其合成摘要：力樸素作為國際上唯一一種已上市的脂質體劑型的紫杉醇，對晚期卵巢癌、轉移性乳腺癌和非細胞性肺癌等多種癌癥有顯著療效，與傳統(tǒng)紫杉醇抗癌藥物相比療效更好、毒副作用小。本文綜述了力樸素（紫杉醇脂質體）的藥理藥效及目前紫杉醇的合成工藝。關鍵詞：力樸素（紫杉醇脂質體）、脂質體、紫杉醇合成Abstract:Paclitaxel liposome has obvious curative effect on adva need ovari

2、a n cancer，metastatic breast cancer and non small lung cancer .Compared with paclitaxel , Paclitaxel liposome showed good efficacy accompa nied by less side effects .This article con cludes about the pharmacology and drug efficacy and syn thesis process of paclitaxel liposome.Key words:Paclitaxel li

3、posome ,liposome,s yn thesis process of paclitaxel一、前言1 、公司簡介南京綠葉思科藥業(yè)有限公司是綠葉綠葉制藥集團有限公司旗下全資子公司是致力于腫 瘤等領域藥品的研發(fā)、生產和銷售為一體的國家級高新技術制藥企業(yè)。公司現(xiàn)有自主研發(fā)生產的藥品包括“力撲素”（注射用紫杉醇脂質體）、“天地欣”（注射用香菇多糖）、“天地達” （注射用氨磷汀）等。其中，“力撲素”的研發(fā)技術水平達到了國內、國際領先水平，是國際上唯一一個已上市的脂質體劑型的紫杉醇，獲得了國家六部委“優(yōu)秀新產品”、中國藥學會科學技術一等獎、江蘇省科技成果轉化優(yōu)秀項目獎等系列獎項。2 、力樸素簡介

4、力撲素（注射用紫杉醇脂質體）主要成分為紫杉醇，輔料為 ：卵磷脂、膽固醇、蘇氨酸、 葡萄糖。化學名稱：5 3 ,20-環(huán)氧-1,2 a ,4 a ,7 3, 103, 13 a -六輕基紫杉烷-11-烯-9-酮 -4, 10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13 （2'R, 3'S） -N-苯甲酞-3-苯基異絲氨酸酷化學結構式：力樸素是細胞毒類抗腫瘤藥，用于卵巢癌的一線化療及以后卵巢轉移性癌的治療。本品也可以與順鉑聯(lián)合應用于不能手術或放療的非小細胞肺癌患者的一線化療，也可用于曾用過含阿毒素標準化療的乳腺癌患者的后續(xù)治療或復發(fā)患者的治療。二、力樸素藥理藥效1 、力樸素作用機制力樸素主要成分

5、紫杉醇（Paclitaxel ，商品名為Taxol），是從紫杉樹皮中分離提取到 的天然抗腫瘤物質，對非小細胞肺癌、 乳腺癌有較高的療效，是世界醫(yī)藥史上開發(fā)最成功的一種植物抗癌藥產品。紫杉醇有著獨特的抗癌活性機制1，它作用于細胞骨架的微管系統(tǒng)，與3 -微管蛋白N-端第31位氨基酸和第217231位氨基酸位點結合，結合后可促進微管蛋白聚合并穩(wěn)定微管結構， 抑制其解聚， 進而影響微管聚合與解聚的動態(tài)平衡， 導致細胞周期 阻斷于 G2/M 期。因此，其不但能抑制細胞的有絲分裂、紡錘體和紡錘絲的形成，從而阻止 癌細胞的繁殖， 而且能通過誘導和促進微管蛋白的聚合和裝配， 阻止微管發(fā)生解聚， 使微管 穩(wěn)定。

6、2、力樸素與傳統(tǒng)紫杉醇抗癌藥物比較相比于傳統(tǒng)的紫杉醇抗癌藥物， 力樸素作為紫杉醇脂質體， 有著更良好的醫(yī)療效果。 傳統(tǒng)的紫杉醇抗癌藥物因紫衫醇難溶于水， 需要溶于聚氧乙基蓖麻油， 然而， 聚氧乙基蓖麻油 在體內降解時釋放組胺，會產生變態(tài)反應，引發(fā)過敏反應2 。新劑型紫杉醇脂質體 （力樸素 ）是用天然卵磷脂為主要輔料， 將紫杉醇包封在脂質體雙分 子層中，避免了變態(tài)反應的發(fā)生 3 、4、5。由于脂質體有避免細胞的耐藥性、降低藥物的毒性作用， 增強藥理作用、改變藥物動力學性質和組織分布、 減少藥物的消除速度，延長藥物作 用時間等特點 6 ，使力樸素相比于傳統(tǒng)的紫杉醇抗癌藥物，不僅保留了紫杉醇注射液的

7、抗腫 瘤活性，而且亦有了一定的靶向性，提高了療效，減弱藥物毒性，減輕過敏反應的發(fā)生 7 ， 還明顯延長血清清除半衰期。 紫杉醇脂質體進入人體后激活機體的自身免疫功能， 使紫杉醇 主要聚集在肝、 脾及骨骼等組織器官，提高治療效果，減少治療劑量及降低毒副反應。力樸 素其半衰期長達 30 余小時，明顯高于傳統(tǒng)紫杉醇注射液，且在肝臟、肺及淋巴結的分布濃度明顯高于傳統(tǒng)紫杉醇注射液，表現(xiàn)出脂質體特有的藥代動力學特征，同時，激素用量少，臨床應用更加安全8、9、 10。3 、力樸素的不良反應 25,710在對力樸素治療晚期非小細胞肺癌患者、 乳腺癌患者的研究中， 可明顯看出， 力樸素的 主要不良反應為血液學毒

8、性， 以白細胞和粒細胞的減少最明顯， 其它非血液學毒性主要為惡 心嘔吐，脫發(fā)，疲勞、肌肉關節(jié)痛、皮摩、腹瀉、便秘、呼吸困難。但相比于傳統(tǒng)的紫衫醇 看癌藥物，毒副反應較輕，且無過敏反應。三、紫杉醇的制備已成為危害人們生命的一大殺手。紫杉醇就當今社會而言，癌癥發(fā)病率高，治愈率低，作為世界公認的首選抗癌藥物， 有著巨大的社會效益、 經濟效益。 近年來全球紫杉醇制劑總 銷售額始終保持在 50億美元 /年，但國際市場上，紫杉醇原料藥銷售額僅2億美元 /年11 ?？梢娮仙即荚纤幗浖庸こ芍苿┖笥兄薮蟮慕洕б?。在紫杉醇抗癌藥物的巨大市場下，紫杉醇的制備明顯不足， 制約了紫杉醇抗癌藥物的發(fā)展。 目前，世界

9、上紫杉醇的制備方法 1121主要有：1 、天然紅豆杉植物提取 紫杉醇最直接的來源就是對天然天然植物紅豆杉屬種的提取。 然而， 一般的紅豆杉屬植 物中， 紫杉醇的含量低， 且盡在樹皮上含有紫杉醇， 生長周期長， 不宜作為大量生產。 因此， 主要通過雜交的方法，獲得生長周期短、含量高的紅豆杉新品種，并與直接提取法相結合， 分離提取紫杉醇。另外，由于曼地亞紅豆杉，不僅樹皮中含有紫杉醇，且 4 5 年生植物的 葉子中紫杉醇的含量與生長 7080 年天然紅豆杉樹皮含量相當枝葉萌發(fā)力強， 生物量大， 曼 地壓紅豆杉已成為關注熱點 15 。2 、全合成法 目前，國外研究人員至少發(fā)明了 3 中紫杉醇全合成的工

10、藝。 但是，由于紫杉醇結構復雜， 母核有 9 個手性中心，側鏈有 2 個手性中心，因此應有 2048 個非對映異構體，使它的合成 過程十分復雜，合成難度較大，合成步驟繁瑣，收率低下。另外，排放的廢水也會嚴重污染 環(huán)境，因此要真正用于工業(yè)生產紫杉醇還有一定的距離。3 、半合成法利用在植物中含量較大的紫杉醇前體物（PRECUTSOR通過化學轉化的方法，將其轉化成紫杉醇。 從紅豆杉的針葉中可提取紫杉醇的前體化合物： 10 一去乙酞白卡亭一 III ，以此為 原料半合成了紫杉醇。由于 Baccatin III 和 10-Deacetyl baccatinIII在植物中的含量相對較高，因而半合成的研究工

11、作主要集中在對這兩種物質的研究上。紅豆杉針葉資源豐富， 再生能力強， 半合成法能更大限度的利用植物資源， 因此半合成被認為是擴大紫杉醇來源的 有效途徑，也是目前市場上紫杉醇類物質的主要來源。4、植物細胞培養(yǎng)法因紫杉醇是紅豆杉植物產生的二菇類次生代謝產物， 根據細胞全能性的觀點， 可以通過 細胞培養(yǎng)方式培養(yǎng)紅豆杉植物細胞， 大量生產紫杉醇。 由于細胞培養(yǎng)有培養(yǎng)速度快、 培養(yǎng)條 件易優(yōu)化、 培養(yǎng)過程易人工控制、不受時間、 地域等因素的限制等特點，從長遠來看培養(yǎng)紅 豆杉植物細胞是解決紫杉醇來源的一條最佳途徑。 目前，通過細胞培養(yǎng)獲得紫杉醇的研究已 取得一定的成果。在細胞培養(yǎng)的過程中，可以加入一些誘導

12、因子 1618 ，使紅豆杉細胞產生抗 逆反應，啟動次生代謝途徑，提高紫杉醇的產量。同時，通過對紫杉醇生物合成的研究，了 解相關的酶，可以通過基因操作，提高關鍵酶的表達量，從而提高紫杉醇生物合成的水平。 然而， 紫杉醇生物合成的詳細過程、 反應機明還沒完全闡明， 近一半的相關酶基因還沒有得 到克隆與表達， 限制了細胞培養(yǎng)生產紫杉醇的發(fā)展。 因此， 對紅豆杉植物細胞培養(yǎng)已成為了 一個研究熱點。5、微生物發(fā)酵法 1921由于微生物生長速率快、 生長周期短、易培養(yǎng)的特點，利用微生物培養(yǎng)發(fā)酵，同樣能大 規(guī)模生產紫杉醇。由于其具有環(huán)境友好、 工藝簡單、成本低廉的優(yōu)勢， 被認為是解決紫杉醇 生產原料來源危機

13、的良好方法。 但目前而言， 由于沒找到合適的產紫杉醇菌， 使得單位發(fā)酵 液中紫杉醇產量太低， 紫杉醇微生物發(fā)酵的產量仍然遠低于商業(yè)化生產的要求。 由于產紫杉 醇菌大多數(shù)為植物內生菌， 在發(fā)酵培養(yǎng)中生長狀況不理想， 構建高產的產紫杉醇菌成了微生 物發(fā)酵法生產紫杉醇的關鍵和突破點。四、總結與展望自 1992 年被美國食品與藥物管理局 （FDA） 批準作為抗晚期癌癥的新藥上市， 紫杉醇因其 獨特的作用機制， 對晚期卵巢癌、 轉移性乳腺癌和非細胞性肺癌等多種癌癥有顯著療效， 成 為繼阿霉素和順鉑后最熱點的抗癌新藥。 而力樸素 （紫杉醇脂質體） 利用天然卵磷脂包裹紫 杉醇， 形成紫杉醇脂質體，使得其抗癌

14、療效更明顯，具有一定的靶向性，而且避免了溶媒的 變態(tài)反應，降低其毒副作用。在當今癌癥橫行的社會，力樸素（紫杉醇脂質體）有著廣闊的 社會經濟市場。 然而， 因紫杉醇制取問題， 紫杉醇的來源不足， 限制了紫杉醇脂質體的發(fā)展。 在各種紫杉醇合成方法中， 目前， 半合成法能夠更好的利用有限的紅豆杉植物資源， 是擴大 紫杉醇來源的有效方法。 而紅豆杉植物細胞培養(yǎng)法及微生物發(fā)酵法則擁有著巨大的潛力，但因對其研究不足， 現(xiàn)在仍不能大規(guī)模的利用植物細胞培養(yǎng)法和微生物發(fā)酵法生產紫杉醇。對植物細胞培養(yǎng)法和微生物發(fā)酵法生產紫杉醇的研究可能有效的大幅度提高紫杉醇的產量，擴大紫杉醇來源。1 彭瑋丹、張杰、王成濟 紫杉醇

15、誘導的細胞凋亡信號轉導 生命的化學 1998 年 18 卷6期2 劉玉芳、梁英梅、李倩、何會娜、王紅茜、張曉靜 紫杉醇脂質體治療腫瘤的護理體會 實用臨床醫(yī)藥雜志( Journal of Clinical Medicine in Practice ) 2011 年第 15 卷 第4期3 鄭軍、王麗君、陳婷 力樸素聯(lián)合卡鉑治療晚期非小細胞肺癌患者的療效觀察及護理 護理實踐與研究 2011年第 8卷第21期(上半月版 )4 錢生勇、馮平、徐艷艷 某院 24 例紫杉醇脂質體不良反應分析 (江蘇省南通市腫瘤 醫(yī)院，江蘇南通 226361)5 閏偉 紫杉醇脂質體輔助治療乳腺癌的安全性和有效性 Strait

16、 Pharmaceutical Journal Vol 25 No. 2 20136 孫淑英、顧學裘 脂質體作為抗癌抗生素載體的研究概況 沈陽藥學院學報 1989 年 第 6 卷第 1 期7 陳穎波、陳嘉、 張莉莉、朱梁軍、潘良熹 國產紫杉醇脂質體治療非小細胞肺癌和乳腺癌的 III 期臨床試驗報告MODERN ONCOLOGY, May. 2007, VOI. 15, NO.58 劉澈 紫杉醇脂質體與傳統(tǒng)紫杉醇治療卵巢癌的療效分析腫瘤專題治療2011年6月第 18 卷第 17 期9 王星星、朱維培 卵巢癌患者術后力樸素與順鉑聯(lián)合靜脈化療的療效觀察中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志 2011 年11月第 13卷第

17、11 期10 徐冶、高穎、委閣 力樸素與奈達伯聯(lián)合先期化療對晚期卵巢上皮性癌的臨床觀察 實用腫瘤學雜志 2008 年第 2 卷第 6 期兌第 9 期11 徐錚奎 國內外紫杉醇原料藥生產現(xiàn)狀及前景分析中國制藥信息 2011 年第 27卷第10期12 唐培、王鋒鵬 近年來紫杉醇的合成研究進展 有機化學 DOI: 10.6023/cjoc20120903313 王正平 天然抗癌藥物一一紫杉醇 應用科技第 31 卷第 1 期 2004 年 1 月14 應站明、 李媛、李振宇 紫杉醇合成和應用研究進展 萍鄉(xiāng)高等專科學校學報 - 抗癌藥 物 2006 年第 6 期15 黃慶柏，韓凌，周雪梅 曼地亞紅豆杉葉中紫杉醇提取工藝研究 吉林醫(yī)藥學院學報 第 29 卷第 3 期 2008 年 06 月16 羅文，郭志剛, ，劉瑞芝 ,，都軍 紫杉醇生物合成與營養(yǎng)物質消耗的相關性清華大學學報 ( 自然科學版 ) 2002 年 第 42 卷 第 12 期17 苗志奇、 未作君、元英進 花生四烯酸在紫杉醇生物合成途徑上作用位點的研究中草藥 Chinese Traditional and Herbal Drubs 2000年第 31 卷第 6 期1