兒童非酒精性脂肪肝與脂肪細(xì)胞因子

1、兒童非酒精性脂肪肝與脂肪細(xì)胞因子 11-05-20 16:46:00 作者：海俊 徐軼群 馬軍編輯：studa20【關(guān)鍵詞】 兒童 非酒精性脂肪肝 脂肪細(xì)胞因子非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種無過量飲酒史，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積的慢性肝臟疾病，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎和肝纖維化或肝硬化三種類型1。隨著人們生活水平提高，生活方式和飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，體力活動減少，NAFLD發(fā)病率呈不斷增高趨勢，且發(fā)病年齡趨向年輕化。自1983年首次報道兒童NAFLD后，出現(xiàn)大量的病例及其臨床特征的報道，年齡最小的僅2.5歲。國外研究顯示

2、，在兒童人群中NAFLD的患病率為2.6 %9.6 %，該差異與診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷方法的不同有關(guān)2。我國兒童NAFLD的確切患病率還不清楚，多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)我國肥胖兒童的NAFLD檢出率高于30 %，估計我國兒童非酒精性脂肪肝為3 %5 %。因此，兒童非酒精性脂肪肝已經(jīng)成為重要的兒少衛(wèi)生問題之一。非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制尚未明確，占主導(dǎo)地位的觀點(diǎn)為1998年Day等3提出非酒精性脂肪肝發(fā)病的“二次打擊”假說：第一次打擊是肝細(xì)胞脂肪變性，即肝臟內(nèi)脂肪的積聚，尤其是脂肪酸和甘油三酯(triglyceride,TG)。肝臟脂肪的動態(tài)平衡被破壞，游離脂肪酸(free fatty acits,FFA)被不斷地

3、運(yùn)送到肝臟內(nèi);而肝臟對脂肪酸的氧化能力下降，同時伴有合成或分泌極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)的能力下降。胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變和脂肪代謝的失衡是脂肪肝形成的主要啟動因素，胰島素抵抗是第一次打擊的重要原因。第二次打擊是氧化應(yīng)激，由于脂肪變性的肝細(xì)胞活力下降，產(chǎn)生的氧化代謝產(chǎn)物增多引發(fā)氧化應(yīng)激，使得脂肪變性的肝細(xì)胞發(fā)生炎癥、壞死甚至纖維化4。兒童非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制可能不同于成人，主要是NAFLD兒童正處在快速生長發(fā)育階段2。脂肪組織不僅是能量儲存器官，還是通過分泌各種細(xì)胞因子參與能量代謝及肥胖相關(guān)疾病發(fā)生的內(nèi)分泌器官5。肥胖者脂肪組織增多，

4、其內(nèi)分泌功能可能改變，一些脂肪細(xì)胞因子的表達(dá)或功能異常,影響胰島素敏感性、內(nèi)皮功能、纖溶活動及炎癥反應(yīng)，可能在非酒精性脂肪肝發(fā)病的“二次打擊”中都發(fā)揮重要作用6,7。近年來，國內(nèi)外一些研究分析兒童非酒精性脂肪肝與脂肪組織分泌的一些脂肪細(xì)胞因子的關(guān)系，包括瘦素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子、抵抗素等。一、瘦素瘦素(leptin)是于1994年發(fā)現(xiàn)的肥胖基因表達(dá)產(chǎn)物，是主要由脂肪細(xì)胞分泌的分子量為16kD的多肽，以游離或結(jié)合形式存在于血漿中。在生理情況下，瘦素可抑制胰島素分泌，同時具有抗脂肪變性作用。非酒精性脂肪肝患者會出現(xiàn)高瘦素血癥8,引起瘦素抵抗，減弱對胰島素分泌的抑制作用，出現(xiàn)高胰島素血癥;高胰島素

5、血癥又可增加脂肪組織瘦素基因表達(dá)，加速胰島素抵抗。高瘦素血癥還可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子、白介素-6和白介素-12等細(xì)胞因子，激活肝星狀細(xì)胞，也可以使肝臟Kupper細(xì)胞及竇內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激，并且可能激活JAK-STAT信號通路，刺激肝臟星狀細(xì)胞活化，促進(jìn)肝纖維化發(fā)展。故瘦素不僅能引起肝的脂肪變性,且可促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展1。Quirs-Tejeira 等9研究發(fā)現(xiàn)，西班牙BMI第95百分位數(shù)的肥胖伴有轉(zhuǎn)氨酶升高的兒童的血清瘦素水平顯著高于轉(zhuǎn)氨酶正常的肥胖兒童。Manco等10研究發(fā)現(xiàn)，兒童瘦素水平與NAFLD評分(NAS)密切相關(guān)，可以預(yù)測發(fā)生兒童脂肪性肝炎(NAS5)的危險性

6、。黃賽玉等11研究也發(fā)現(xiàn)，我國NAFLD青少年的瘦素水平高于沒有NAFLD的青少年，分別為5.23、3.51 g/L(P=0.0394)。二、脂聯(lián)素脂聯(lián)素(adiponectin)是主要由脂肪組織分泌的重要激素，通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK) 途徑影響糖脂代謝。動物實(shí)驗(yàn)證明脂聯(lián)素表達(dá)缺失時,肌肉中脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(FATP-1)的mRNA水平降低，胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)減弱,從而導(dǎo)致嚴(yán)重的胰島素抵抗;脂聯(lián)素表達(dá)增加時,可促進(jìn)脂肪酸氧化酶、解偶聯(lián)蛋白2 (UCP-2)和解偶聯(lián)蛋白3 (UCP-3) 的表達(dá)而改善胰島素抵抗及2型糖尿病胰島細(xì)胞脫顆?，F(xiàn)象,所以脂聯(lián)素不僅可通過AMPK直接增強(qiáng)激素敏感

7、脂肪酶(HSL)活性,而且很可能通過與過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARG)的聯(lián)系參與肝內(nèi)脂質(zhì)代謝,從而兼有調(diào)節(jié)脂代謝和提高胰島素敏感性的雙重作用12。NAFLD 成人患者脂聯(lián)素水平降低13, 且與肝組織脂肪變性程度呈負(fù)相關(guān)14。Quirs-Tejeira 等9研究發(fā)現(xiàn)，肥胖伴有轉(zhuǎn)氨酶升高的419歲兒童血清脂聯(lián)素水平低于轉(zhuǎn)氨酶正常的肥胖兒童。德國Imhof等15選擇378名1220歲青少年研究脂聯(lián)素與超重、NAFLD的關(guān)系,結(jié)果顯示超重(BMI第90百分位數(shù))青少年血清脂聯(lián)素水平低于正常體重者，超重合并NAFLD的血清脂聯(lián)素水平低于超重不合并NAFLD者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。國內(nèi)

8、也有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童血清脂聯(lián)素水平明顯低于正常體重組,分別為3.63、5.79 mg/mL(P0.001)，肥胖合并NAFLD兒童的血清脂聯(lián)素水平低于肥胖不合并NAFLD者(P0.05)?？梢?，脂聯(lián)素可能是肥胖兒童發(fā)生NAFLD的保護(hù)因素16。三、腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子(TNF-)是一個功能多樣的促炎細(xì)胞因子，在脂類代謝、凝血、胰島素抵抗及血管內(nèi)皮等諸方面有著重要的作用。TNF-除了可由炎癥細(xì)胞產(chǎn)生之外，脂肪組織也是其重要來源。肝臟是TNF-重要的靶器官,它是眾多介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷的脂源性炎癥因子中最重要的物質(zhì)之一。TNF-既能直接損傷肝細(xì)胞,與肝細(xì)胞膜上的受體結(jié)合,誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡,又能增

9、加肝內(nèi)活性氧(ROS) 產(chǎn)生,通過誘生炎癥介質(zhì)激活中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生間接毒性作用,加重肝細(xì)胞的炎癥、損傷12。Manco等10研究發(fā)現(xiàn)，兒童TNF-水平也與NAFLD評分(NAS)密切相關(guān)，單獨(dú)TNF-或與瘦素結(jié)合均可以預(yù)測發(fā)生脂肪性肝炎(NAS5)的危險性，提示TNF-可以作為預(yù)測兒童脂肪性肝炎的血清學(xué)標(biāo)志物。黃賽玉等11研究也發(fā)現(xiàn)，我國NAFLD青少年的TNF-水平高于沒有NAFLD的青少年，分別為3.98、2.21 pg/mL (P=0.0073)。四、抵抗素抵抗素(resistin)最先在小鼠脂肪細(xì)胞發(fā)現(xiàn),因具有直接對抗胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取作用而得名。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,抵抗素可抑制前體

10、脂肪細(xì)胞系3T3L1向成熟脂肪細(xì)胞的分化,提示抵抗素是一種抑制脂肪組織形成的反饋信號。肝臟是抵抗素最重要的靶器官,動物實(shí)驗(yàn)表明抵抗素與肝臟的糖脂代謝、肥胖、IR有關(guān)。多數(shù)研究認(rèn)為抵抗素是一種潛在的致炎因子,借助于不良的生活模式所導(dǎo)致的其他炎性因子白介素-6、TNF-和某些肝細(xì)胞因子的作用，參與NAFLD發(fā)病12。成人NAFLD患者脂肪組織的抵抗素mRNA水平高于無NAFLD者17。黃賽玉等11研究發(fā)現(xiàn)，我國NAFLD青少年的抵抗素水平高于沒有NAFLD的青少年，分別為12.15、8.13 g/L(P=0.0006)。但是，國內(nèi)另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，血清抵抗素水平在正常體重組、肥胖不合并NAFLD、肥

11、胖合并NAFLD，3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.876)16。五、其他因子動物實(shí)驗(yàn)、體外功能研究提示，其他一些脂肪細(xì)胞因子可能在非酒精性脂肪肝發(fā)病中也有重要作用，主要有白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、血漿纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)、內(nèi)肥素(Visfatin)、視黃醇結(jié)合蛋白-4(RBP-4)。其中，IL-6、IL-8和PAI-1是炎癥因子，內(nèi)肥素和RBP-4是最近發(fā)現(xiàn)的脂肪分泌的蛋白。國內(nèi)外多項(xiàng)成人NAFLD的臨床研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者血清IL-6、IL-8、PAI-1、內(nèi)肥素、RBP-4水平明顯高于對照組1821。但是，關(guān)于兒童NAFLD與脂肪細(xì)胞因子IL-6、IL-8關(guān)系的研究很少。美國Louthan等22比較12名正常體重、11名超重兒童和7名可能的NAFLD病