抗菌藥物與腫瘤治療藥物監(jiān)測

1、LOGO 抗菌藥物與腫瘤治療藥物監(jiān)測抗菌藥物與腫瘤治療藥物監(jiān)測 LOGO 一、一、抗菌藥物的治療監(jiān)測抗菌藥物的治療監(jiān)測 LOGO 治療指數(shù)小、安全范圍 窄、毒副作用大的藥物, 如氨基糖苷類抗生素及 萬古霉素/ 去甲萬古霉 素等。此類藥物在應(yīng)用 時既要確保療效又要盡 可能減少不良反應(yīng)的發(fā) 生率 有臟器功能損害的 患者。肝、腎功能 減退可影響藥物的 代謝和排泄。尤其 腎功能減退時, 氟 胞嘧啶、磺胺藥、 磺胺增效劑等也應(yīng) 常規(guī)作TDM。 有效血藥濃度在患 者中存在明顯個體 差異, 同時藥價昂 貴, 不宜給予所有 患者較大劑量的抗 菌藥物,如替考拉 寧 抗菌藥物抗菌藥物TDMTDM的指征的指征 某些

2、特殊部位的感 染, 如中樞神經(jīng)系 統(tǒng)感染、腦脊液中 青霉素濃度的監(jiān)測, 可以確定感染部位 是否已達(dá)到有效濃 度, 或者是否濃度 過高而可能引起 “青霉素腦病”. LOGO 抗菌藥物TDM 氨基糖苷類（慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星，鏈氨基糖苷類（慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星，鏈 霉素、卡那霉素等）霉素、卡那霉素等） 萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧 氯霉素（新生兒期使用易發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)者）氯霉素（新生兒期使用易發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)者） 氟胞嘧啶、氟胞嘧啶、SMZ 、TMP（腎功能減退時易發(fā)生毒性反應(yīng)者）（腎功能減退時易發(fā)生毒性反應(yīng)者） 青霉素腦脊

3、液濃度青霉素腦脊液濃度(確定感染部位有效藥物濃度，防止?jié)舛冗^確定感染部位有效藥物濃度，防止?jié)舛冗^ 高有可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)）高有可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)） LOGO v TDM TDM 實際應(yīng)用最廣泛的抗菌藥物為實際應(yīng)用最廣泛的抗菌藥物為 v氨基糖苷類和多肽類抗生素氨基糖苷類和多肽類抗生素 v在腎功能減退的患者中更被列為常規(guī)。對這兩在腎功能減退的患者中更被列為常規(guī)。對這兩 類藥物的研究也相對較多。類藥物的研究也相對較多。 v 兩者的藥代動力學(xué)特點決定了其兩者的藥代動力學(xué)特點決定了其 TDM的必要性。在我國頒布的的必要性。在我國頒布的 抗菌藥物臨床應(yīng)用指抗菌藥物臨床應(yīng)用指 導(dǎo)原則導(dǎo)原

4、則中明確規(guī)定了要對腎功能不全患中明確規(guī)定了要對腎功能不全患 者、老人者、老人 以及新生兒在使用氨基糖苷類和萬古霉素以及去甲萬古以及新生兒在使用氨基糖苷類和萬古霉素以及去甲萬古 霉素時進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。霉素時進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。 LOGO 背景資料TDM組非TDM組 臨床療效 慶大霉素治療G_菌 伏立康唑治療真菌感染 TDM隨機對照研究 89%* 81% 43%* 57% 安全性 治療劑量 慶大霉素治療G_菌 氨基糖苷類 （慶大、妥布） 個體化給藥 腎毒性0.75% 耳毒性0% 個體化 常規(guī)劑量 腎毒性約10% 耳毒性3% 未個體化 P0.0001 療程 住院天數(shù) 氨基糖苷類 氨基糖苷類 5.9天

5、 8.4天 10.3天P 卡那霉素 鏈霉素 奈替米星、 阿米卡星、慶大霉素妥布霉素。 LOGO 耳蝸聽神經(jīng)損傷表現(xiàn)為耳蝸聽神經(jīng)損傷表現(xiàn)為 耳鳴、聽力減退和永久性耳聾，其發(fā)生率依次為新霉素 卡那霉素 阿米卡星 西索米星 慶大霉素鏈霉素。 其耳毒性直接與其在內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度較高有關(guān)，可損害內(nèi)耳 柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞的能量產(chǎn)生及利用，引起細(xì)胞膜上Na+，K+- ATP酶功能障礙，造成毛細(xì)胞損傷。 臨床上應(yīng)避免與高效利尿藥或順鉑等其他有耳毒性的藥物合用。 不良反應(yīng)不良反應(yīng) LOGO 腎毒性腎毒性 v 腎毒性通常表現(xiàn)為:蛋白尿、管型尿、血尿等，嚴(yán)重時可 產(chǎn)生氮質(zhì)血癥和導(dǎo)致腎功能降低。 v 腎功能減退可

6、使氨基糖苷類抗生素血漿濃度升高，這又 進(jìn)一步加重腎功能損傷和耳毒性。 v 原因 v 氨基糖苷類抗生素主要以原形由腎臟排泄，并可通過細(xì)胞膜吞飲作氨基糖苷類抗生素主要以原形由腎臟排泄，并可通過細(xì)胞膜吞飲作 用使藥物大量蓄積在腎皮質(zhì)，故可引起腎毒性。輕則引起腎小管腫用使藥物大量蓄積在腎皮質(zhì)，故可引起腎毒性。輕則引起腎小管腫 脹，重則產(chǎn)生腎小管急性壞死，但一般不損傷腎小球。脹，重則產(chǎn)生腎小管急性壞死，但一般不損傷腎小球。 不良反應(yīng)不良反應(yīng) LOGO 注意事項注意事項 v 1.對氨基糖苷類過敏的患者禁用。 v 2.氨基糖苷類的任何品種均具腎毒性、耳毒性（耳蝸、前庭）和神 經(jīng)肌肉阻滯作用，因此用藥期間應(yīng)監(jiān)

7、測腎功能（尿常規(guī)、血尿素氮 、血肌酐），嚴(yán)密觀察患者聽力及前庭功能，注意觀察神經(jīng)肌肉阻 滯癥狀。一旦出現(xiàn)上述不良反應(yīng)先兆時，須及時停藥。需注意局部 用藥時亦有可能發(fā)生上述不良反應(yīng)。 v 3.氨基糖苷類抗菌藥物對社區(qū)獲得上、下呼吸道感染的主要病原菌 肺炎鏈球菌、A 組溶血性鏈球菌抗菌作用差，又有明顯的耳、腎毒 性，因此對門急診中常見的上、下呼吸道細(xì)菌性感染不宜選用本類 藥物治療。 v 由于其耳、腎毒性反應(yīng)，本類藥物也不宜用于單純性上、下尿路感 染初發(fā)病例的治療。 LOGO 注意事項注意事項 v 4.腎功能減退患者應(yīng)用本類藥物時，需根據(jù)其腎功能減退程度減量給 藥，并應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，調(diào)整給藥方案

8、，實現(xiàn)個體化給藥。 v 5.新生兒應(yīng)盡量避免使用本類藥物。確有應(yīng)用指征時，應(yīng)進(jìn)行血藥濃 度監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥方案。嬰幼兒、老年患者應(yīng)慎用該類 藥物，如確有應(yīng)用指征，有條件亦應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。 v 6.妊娠期患者應(yīng)避免使用。哺乳期患者應(yīng)避免使用或用藥期間停止哺 乳。 v 7.本類藥物不宜與其他腎毒性藥物、耳毒性藥物、神經(jīng)肌肉阻滯劑或 強利尿劑同用。與注射用第一代頭孢菌素類合用時可能增加腎毒性。 v 8.本類藥物不可用于眼內(nèi)或結(jié)膜下給藥，因可能引起黃斑壞死。 v 9、本類藥物很容易出現(xiàn)耐藥性，一般不建議單一或長期用藥。、本類藥物很容易出現(xiàn)耐藥性，一般不建議單一或長期用藥。 LOGO 氨基

9、糖苷的毒性監(jiān)測氨基糖苷的毒性監(jiān)測 v 1. 腎毒性：腎毒性：每兩天就應(yīng)該測量血肌酐值，如果肌酐增幅為 0.5 mg/dl 或者30% 的基準(zhǔn)，則需使用特殊劑量。 v 測定氨基糖苷的血藥濃度。一些資料提示，當(dāng)氨基糖苷的給藥時間 在日?；顒又虚g（比如 13:30）腎臟毒性的發(fā)生率最低，因此建議 中午以后給藥更好。 v 2. 耳毒性：耳毒性：建議每兩周檢查耳毒性的臨床癥狀。使用 Snellen口袋 卡檢查視覺敏感度。為了檢查耳毒性，建議患者搖頭后再重復(fù)讀卡 。如果患者視敏度下降 2 線（E 字表提高兩行），則應(yīng)考慮耳毒性 增加，需進(jìn)行正式的聽覺實驗?；蛘呗?lián)系聽覺實驗專家來幫助實驗 耳毒性。 LOGO

10、 v 氨基糖苷類抗生素是氨基糖苷類抗生素是濃度依賴性濃度依賴性的的, , 要求較高的要求較高的C Cmax max以提高抗菌活性 以提高抗菌活性, , 較低的較低的 谷濃度以減少毒性。谷濃度以減少毒性。 v 血藥峰濃度和最小抑菌濃度的比值（CPMIC）是殺菌療效的指標(biāo)，其比值 應(yīng)超過12。 v 早在早在4040年代慶大霉素的年代慶大霉素的C Cmax max4mg/L 4mg/L被認(rèn)為對銅綠假單胞菌感染的治療是有效的。被認(rèn)為對銅綠假單胞菌感染的治療是有效的。 v 接著接著8080年代年代BettinoBettino等提出了慶大霉素臨床效應(yīng)與等提出了慶大霉素臨床效應(yīng)與C Cmax max和 和C

11、 Cmax max /MIC /MIC之間的關(guān)系之間的關(guān)系, , 指出當(dāng)指出當(dāng)C Cmax max7mg/L 7mg/L時時, ,對對G G- -桿菌所致肺炎療效顯著高于濃度桿菌所致肺炎療效顯著高于濃度6mg/L8-10 /MIC8-10時時, ,殺菌效果更好殺菌效果更好, ,但當(dāng)谷濃度但當(dāng)谷濃度2mg/L2mg/L時時, ,腎腎 臟近曲小管上皮細(xì)胞對藥物重吸收增強臟近曲小管上皮細(xì)胞對藥物重吸收增強, ,細(xì)胞損傷或死亡細(xì)胞損傷或死亡, ,相應(yīng)的血肌酐值升相應(yīng)的血肌酐值升 高。高。 最近一項氨基糖苷類的隨機對照薈萃分析顯示，持續(xù)靜脈滴注可以使患者得到最最近一項氨基糖苷類的隨機對照薈萃分析顯示，持

12、續(xù)靜脈滴注可以使患者得到最 佳的臨床效果佳的臨床效果 LOGO 血藥濃度監(jiān)測血藥濃度監(jiān)測 v 測定氨基糖苷類藥物的方法主要有微生物法、免疫分析 法、色譜法等。 v 微生物法是 20 世紀(jì) 80年代以前的主要測定方法, 它最大的優(yōu)點是 能用于各種抗生素的分析, 方法簡便, 操作容易, 樣品用量少, 無需 繁瑣的樣品處理, 其靈敏度雖然不高( 約為1mg/L), 但亦能滿足臨床 常規(guī)血藥濃度的要求。 v 主要缺點是特異性不強, 受同時使用的其他抗生素的干擾, 也不能同 時測定有藥理活性的代謝產(chǎn)物的濃度, 測定周期較長, 許多因素會影 響測定結(jié)果, 如培養(yǎng)基的酸堿度, 瓊脂的離子濃度, 所用細(xì)菌的種

13、屬, 溫育時間及濃度等, 因此準(zhǔn)確度較差。 LOGO v高效液相色譜法( HPLC) v 與微生物法相比, HPLC 靈敏度高、特異性強且快速, 但樣品預(yù)處理 較為復(fù)雜。且常需進(jìn)行衍生化后才能測定, 操作繁瑣, 不適于其體內(nèi) 藥物濃度的常規(guī)檢測。此外, 有HPLC-IDP 法的報道 , HPLC- IDP 法是在流動相中添加具有檢測響應(yīng)的檢測劑來完成響應(yīng)低或無響應(yīng) 化合物分離檢測的一種有效方法, 它以煙酰胺為檢測劑, 庚烷磺酸鈉 為反離子, 測定血清中硫酸奈替米星的含量。 LOGO v 目前應(yīng)用較多的為熒光偏振免疫法(FPIA) v 其具有HPLC 法的優(yōu)點且樣品不需特殊處理, v 儀器(TD

14、x)較為昂貴, 試劑有效期短, 如標(biāo)本量少, 為降低成本, 難以 隨時測定。 LOGO 熒光偏振酶免疫法熒光偏振酶免疫法 v按按TDxTDx儀器和氨基糖苷類藥物的試劑盒常規(guī)儀器和氨基糖苷類藥物的試劑盒常規(guī) 操作。操作。 申請申請取樣取樣 數(shù)據(jù)數(shù)據(jù) 處理處理 測定測定 結(jié)果的結(jié)果的 解釋解釋 LOGO 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測萬古霉素血藥濃度監(jiān)測 LOGO v 萬古霉素作為首個糖肽類抗菌藥物,具有三重殺菌機制的殺菌劑: 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性以及阻止細(xì)菌胞漿 內(nèi)RNA的合成而殺滅細(xì)菌, 是治療 MRSA感染的首選藥物之一 v 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 嚴(yán)重陽性球菌感染嚴(yán)重陽性球菌感染

15、對其它抗生素耐藥對其它抗生素耐藥, ,諸如諸如MRSAMRSA 對氨芐西林耐藥腸球菌對氨芐西林耐藥腸球菌 對青霉素過敏患者敏感陽性球菌感染對青霉素過敏患者敏感陽性球菌感染。 LOGO MRSA/MRSE LOGO 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA） （MRSA）已成為醫(yī)院感染最常見的致病菌。 對所有內(nèi)酰胺類抗生素耐藥 對多數(shù)氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮 類及其 它抗生素耐藥 細(xì)菌藥敏試驗常規(guī)首選抗生素為苯唑西林和青霉素； 通過藥敏試驗可篩選出耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)， 該菌株耐所有青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯類和 -內(nèi)酰胺藥、-內(nèi)酰胺酶抑制劑類抗生素，同時 對氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類和

16、四環(huán)素類抗生素也耐 藥。 LOGO v 藥效學(xué)特征藥效學(xué)特征 時間依賴性（其殺菌效應(yīng)與其血藥濃度超過時間依賴性（其殺菌效應(yīng)與其血藥濃度超過MICMIC的的 時間及抗生素后效應(yīng)時間及抗生素后效應(yīng)(PAE)(PAE)有關(guān)）有關(guān)） 對部分腸球菌對部分腸球菌MICMIC值較高值較高, ,表現(xiàn)為抑菌作用表現(xiàn)為抑菌作用 LOGO 萬古霉素藥動學(xué)特征萬古霉素藥動學(xué)特征 1.1吸收: 腹腔給藥生物利用度為:38%60%，滴眼給藥:可在前房達(dá)到有效治療濃度 ; 口服: 口服基本不吸收,生物利用度低于5%。 1.2分布 蛋白結(jié)合率:18%(終末期腎病 )至 55%(正常腎功能),低蛋白血癥患者 (燒 傷、終 末期

17、腎病等患者 )為 19%29%。 腎功能正常者萬古霉素表觀分布容積見表 LOGO 萬古霉素藥動學(xué)特征萬古霉素藥動學(xué)特征 1.3代謝 無明顯代謝。 1.4排泄 1.4.1腎臟清除率: 成人:0.048L/ kg/h;早產(chǎn)新生兒: 0.31.7ml/kg/min 1.4.2腎臟排泄率:靜脈途徑:40%100% ,約 80%90%萬古霉素給藥后 24h經(jīng)尿 排泄 ; 口服途徑: 低于0.76% 。 1.4.3血漿清除半衰期: 正常成人血漿清除半衰期為 47h,65歲以上老年人可延長 至 12.1h LOGO 2.2給藥劑量 靜脈給藥途徑 成人:500mg q6h或者1gq12h(正常腎功能),腎功能

18、受損患者則根據(jù)其腎功能進(jìn)行劑量調(diào)整。 兒童: 常規(guī)給藥劑量為 10mg/kg q6h。輕中度感染:40mg/kg/d.分 34次給藥.嚴(yán)重感染 :4060mg/kg/d,分4次給藥。腦膜炎:60mg/kg/d,每6h給藥1次 ,最大劑量為 2g。 新生兒: 患兒年齡小于1周 ,首劑 15mg/kg,15mg/kg q24h(1.2kg);1015mg/kg q1218h(1.22kg);1015mg/kg.q812h(2kg)。 患兒年齡 1周 1月,首劑15mg/kg,15mg/kg q24h( 1.2kg);1015mg/kg q812h(1.22kg); 1015mg/kg q68h(2

19、kg) LOGO 3、靜脈配置與相容性 3.1靜脈配置 :先加1020ml滅菌注射用水溶解,然后加入相應(yīng)體積 的溶媒,稀釋至濃度不高于5mg/ml的輸液供靜脈滴注。 3.2輸注 :輸注濃度應(yīng)不高于5mg/ml,最大輸注速度不超過 10mg/min,滴注時間不低于1h, 輸注時間見表。 如患者不能耐受,可適當(dāng)延長輸注時間 LOGO 3.3溶媒相容性 萬古霉素可以與以下溶媒配伍穩(wěn)定: 0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、乳酸林 格氏液、5%葡萄糖氯化鈉注射液。 萬古霉素與以下溶媒配伍時易產(chǎn)生變化,應(yīng)謹(jǐn)慎使用:腹膜透析液 、枸 櫞酸鈉 LOGO 萬古霉素常見的不良反應(yīng)萬古霉素

20、常見的不良反應(yīng) v中性白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、粒細(xì)胞缺中性白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、粒細(xì)胞缺 乏癥、血栓性靜脈炎乏癥、血栓性靜脈炎 v潮紅、紅斑、蕁麻疹、瘙癢潮紅、紅斑、蕁麻疹、瘙癢 v紅人綜合癥紅人綜合癥 v腎毒性腎毒性 v低血壓、心跳驟停低血壓、心跳驟停 LOGO 萬古霉素紅人綜合癥萬古霉素紅人綜合癥 v 癥狀：癥狀： 突發(fā)重度血壓下降突發(fā)重度血壓下降 喘息、呼吸困難喘息、呼吸困難 蕁麻疹、瘙癢蕁麻疹、瘙癢 潮紅，主要發(fā)生軀體上半部潮紅，主要發(fā)生軀體上半部 v 發(fā)生時間：可發(fā)生于輸注開始后數(shù)分鐘內(nèi)，也可發(fā)生發(fā)生時間：可發(fā)生于輸注開始后數(shù)分鐘內(nèi)，也可發(fā)生 于輸注結(jié)束時于輸注結(jié)束時 LO

21、GO v 毒性及不良反應(yīng)毒性及不良反應(yīng) 與輸注速率相關(guān)不良反應(yīng)與輸注速率相關(guān)不良反應(yīng) 輸注速度輸注速度304000HZ)4000HZ)喪失及會話聽力下降、頭痛、眼球震顫、平衡與共濟喪失及會話聽力下降、頭痛、眼球震顫、平衡與共濟 失調(diào)等癥狀與體癥失調(diào)等癥狀與體癥 腎毒性腎毒性 對腎臟具明顯毒性峰濃度為對腎臟具明顯毒性峰濃度為30 4030 40ug/mlug/ml, , 谷濃度谷濃度 為為510510ug/mlug/ml 谷濃度谷濃度15ug/ml15ug/ml腎損害發(fā)生率增高，但在評價患者腎損害原因腎損害發(fā)生率增高，但在評價患者腎損害原因 時需除外低血壓及其它藥物腎損害時需除外低血壓及其它藥物

22、腎損害 與耳毒性不同，萬古霉素腎毒性為可逆性，通常為一過性增高與耳毒性不同，萬古霉素腎毒性為可逆性，通常為一過性增高 血清肌酐值血清肌酐值0.5-2.0mg/dl0.5-2.0mg/dl 與氨基糖苷腎毒性相比與氨基糖苷腎毒性相比, ,萬古霉素腎毒性潛在可能性較低萬古霉素腎毒性潛在可能性較低 LOGO v治療血藥濃度治療血藥濃度 v 由于本品為時間依賴性殺菌劑，故臨床治愈率與峰濃關(guān)連性較低，結(jié)由于本品為時間依賴性殺菌劑，故臨床治愈率與峰濃關(guān)連性較低，結(jié) 合峰濃度與耳毒關(guān)系一般將峰濃度定在合峰濃度與耳毒關(guān)系一般將峰濃度定在20-40ug/ml20-40ug/ml 最佳殺菌效應(yīng)為最佳殺菌效應(yīng)為MIC

23、3-5MIC3-5倍，本品對金葡與表皮葡平均倍，本品對金葡與表皮葡平均MICMIC約約 為為1-2ug/ml1-2ug/ml 由于本品為時間依賴性殺菌劑，故臨床效應(yīng)通常與谷濃度相由于本品為時間依賴性殺菌劑，故臨床效應(yīng)通常與谷濃度相 關(guān)（指再次用藥前關(guān)（指再次用藥前3030分時濃度）分時濃度） 將效應(yīng)、腎毒聯(lián)合判斷一般選定穩(wěn)態(tài)谷濃控制在將效應(yīng)、腎毒聯(lián)合判斷一般選定穩(wěn)態(tài)谷濃控制在10-15ug/ml10-15ug/ml LOGO 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測人群萬古霉素血藥濃度監(jiān)測人群 20世紀(jì)60年代萬古霉素純度較低 ,上市初期臨床需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測 (Therapeutic Drug monitor

24、ing,TDM)。 但隨著萬古霉素的純度提高,現(xiàn)在萬古霉素劑量與血藥濃度的線性關(guān)系基 本明確,腎功能正常的患者不需要常規(guī)進(jìn)行TDM,但對于某些特殊人群, 有必要時應(yīng)進(jìn)行 TDM。 LOGO 美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會推美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會推 薦常規(guī)作薦常規(guī)作 TDM適適 應(yīng)證患者為應(yīng)證患者為: 應(yīng)用大劑量萬古霉素并且使用療程較長的患者應(yīng)用大劑量萬古霉素并且使用療程較長的患者; 腎功能不穩(wěn)定腎功能不穩(wěn)定 (如明顯惡化或明顯改善如明顯惡化或明顯改善)的的 患者患者; 聯(lián)合使用其它聯(lián)合使用其它 耳、腎毒性藥物的患者耳、腎毒性藥物的患者,另萬古霉素另萬古霉素FDA批準(zhǔn)說明書上亦批準(zhǔn)說明書上亦 建議建議; 兒

25、童兒童; 新生兒需要進(jìn)行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測新生兒需要進(jìn)行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測,萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共 識亦建議識亦建議; 老人。老人。 LOGO 中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南解讀解讀 LOGO 符合符合以下以下就應(yīng)考慮測定谷濃度：就應(yīng)考慮測定谷濃度： v 給予大劑量（1500mg q12h或者q8h的給藥間隔； v 嚴(yán)重感染如腦膜炎、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、MRSA 肺炎； v 腎功能不穩(wěn)定（SCr 改變?yōu)?.5 mg/dl 或大于基準(zhǔn)值50%或者透析； 同時使用其他腎毒性藥物（如氨基糖苷、多粘菌素、兩性霉素 B） ； v 長程治療（ 5

26、天）。 v 萬古霉素谷濃度的常規(guī)監(jiān)測：建議已經(jīng)處于期望谷濃度值的腎功能 穩(wěn)定患者每周監(jiān)測。血流動力學(xué)不穩(wěn)定和/或腎功能變化的患者應(yīng)增 加監(jiān)測的頻次。 LOGO 期望的萬古霉素谷濃度：期望的萬古霉素谷濃度： v 肺炎、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥：15-20ug/mlug/ml；CNS 感染：20ug/mlug/ml v 中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)的感染：10-15ug/mlug/ml 為了避免誘導(dǎo)耐藥，最低血清谷濃度應(yīng)始終維持10ug/mlug/ml v 萬古霉素的毒性監(jiān)測： v 初始血清肌酐應(yīng)每至少每兩天測定一次，如患者后續(xù)腎功能保持穩(wěn)定則一周 測一次；有限的資料表明腎毒性和較高的血清

27、谷濃度（15-20ug/mlug/ml）直接關(guān) 聯(lián)，因此需要監(jiān)測萬古霉素谷濃度；使用萬古霉素的患者通常不建議進(jìn)行正 式的聽力測試，除非有耳毒性的癥狀和體征出現(xiàn)。 LOGO 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測萬古霉素血藥濃度監(jiān)測 峰濃度的監(jiān)測 常規(guī)不監(jiān)測峰濃度,因為萬古霉素作為時間依賴型抗菌藥物,監(jiān)測峰濃度對療效的 監(jiān)測意義不大;并且萬古霉素的組織再次分布速度緩慢,導(dǎo)致峰濃度難以監(jiān)測。 除非有以下特殊情況:動力學(xué)的改變、腦膜炎,治療后無臨床應(yīng)答患者等。 谷濃度的監(jiān)測 起始谷濃度的監(jiān)測: 為確保萬古霉素達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,其谷濃度應(yīng)在第4劑給藥 前的 30min進(jìn)行監(jiān)測 。 對于重癥患者,如需要在達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度前

28、進(jìn)行評估,則可在開始治療后的4872 h 內(nèi)進(jìn)行檢測以及評估, LOGO 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測萬古霉素血藥濃度監(jiān)測 v 后續(xù)谷濃度的監(jiān)測 調(diào)整劑量后需要再次檢測谷濃度,直至患者在新的劑量方案中達(dá)到穩(wěn) 態(tài)血藥濃度 (至少在第 4劑時進(jìn)行測定 )。 一旦患者達(dá)到目標(biāo)谷濃度時,除非患者臨床指標(biāo)發(fā)生急劇變化 (如 :腎 功能的急劇改變等),至少 1周測定1次谷濃度。 漏掉的谷濃度 在下一劑給藥前 30min重新檢測。 v 慢性腎功能衰竭和血液透析的患者,血透前的早晨應(yīng)進(jìn)行常規(guī)靜脈 穿刺采樣后給予監(jiān)測，如果血透前無法采樣，那么血透后的水平應(yīng) 至少在透析后 6 小時以后測定。 LOGO 萬古霉素血藥濃度監(jiān)

29、測萬古霉素血藥濃度監(jiān)測 萬古霉素標(biāo)本采集注意事項 取血時間 谷濃度:第 4劑給藥前30min; 峰濃度:靜脈滴注結(jié)束后 0.51h 取血量 抽血 23ml.靜脈滴注給藥時,不能從留置針采血,應(yīng)從對側(cè)靜脈采血。 樣品采集 血樣置于干燥試管或抗凝試管中。分離血清。 血清標(biāo)本用熒光偏振免疫分析儀( TDx;美國Abbott公司)對萬古霉素谷濃度和峰 濃度進(jìn)行測定。 v 測定方法的標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍為0-100ug/mlug/ml , 檢測靈敏度為2ug/mlug/ml。 LOGO 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測原則萬古霉素血藥濃度監(jiān)測原則 成 人患者 成人患者應(yīng)用萬古霉素治療時,建議起始劑量為15mg/kg/次,谷

30、濃度常規(guī)推 薦1015ug/ml,若患者為重癥感染等,可將谷濃度適當(dāng)提升到 1520ug/ml。當(dāng)谷濃度大于 20ug/ml時 ,患者容易發(fā)生不良反應(yīng)。 如果患者應(yīng)用更高的起始劑量,則需要反復(fù)多次測定谷濃度,以確保達(dá)穩(wěn)態(tài) 所需要的合適劑量,成人患者萬古霉素推薦給藥間隔詳見表 。 LOGO 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測原則萬古霉素血藥濃度監(jiān)測原則 兒童患者： 兒童應(yīng)用萬古霉素治療時,常規(guī)推薦起始劑量為 40mg/kg/d,常規(guī)推薦峰濃度為 2540ug/ml,谷濃度為1015ug/ml; 若患者為重癥感染等,可應(yīng)用較高的起始劑量:60mg/kg/d,目標(biāo)峰濃度推薦為 3540ug/ml,目標(biāo)谷濃度推薦為

31、1015ug/ml ;當(dāng)峰濃度大于80ug/ml或谷濃 度大于20ug/ml時 ,患兒更容易發(fā)生不良反應(yīng)。 谷濃度在1520ug/ml可用于嚴(yán)重感染的兒童患者,但需要避免與其它有腎毒性 的藥物聯(lián)用以及需要密切監(jiān)測患兒的腎功能; 谷濃度 15ug/ml發(fā)生腎損害是谷濃度10mg/L10mg/L是腎毒性發(fā)生率上升的危險因素之一。是腎毒性發(fā)生率上升的危險因素之一。 LOGO 影響血清萬古霉素濃度的因素影響血清萬古霉素濃度的因素 v 腎功能下降腎功能下降 v 腎功能對萬古霉素的體內(nèi)代謝影響顯著。由于萬古霉素經(jīng)腎臟清 除,腎功能不全時,萬古霉素清除率下降,半衰期延長,血藥濃度升高。 v 因此臨床在應(yīng)用萬

32、古霉素時,應(yīng)根據(jù)患者的腎功能狀態(tài)嚴(yán)格調(diào)整用 藥劑量和給藥的間隔時間,并同時監(jiān)測腎功能變化。 LOGO 首次監(jiān)測萬古霉素血藥谷濃度的時間首次監(jiān)測萬古霉素血藥谷濃度的時間 對于腎功能正常的患者，建議第 3天(首次給藥 48h后)開始監(jiān)測萬古霉素血藥谷濃度。 對于腎功能不全的患者，推薦首次給藥 72 h后開始監(jiān)測萬古霉素血藥谷濃度。 證據(jù) 腎功能正常的患者首次給藥后48 h和72 h的谷濃度值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，腎功能不全 的患者首次給藥后48 h和72 h 的谷濃度值差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 解釋說明 谷濃度應(yīng)該在達(dá)到穩(wěn)態(tài)時監(jiān)測。腎功能正常的患者萬古霉素半衰期為 6 12h，按照藥 代動力學(xué)理論，一般在

33、4 5 個半衰期達(dá)穩(wěn)，也就是24 48h達(dá)穩(wěn)，因此，腎功能 正常的患者在第 3 天(首次給藥后48 h)開始監(jiān)測谷濃度。對于腎功能不全的患者， 其萬古霉素半衰期延長，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間也延長，證據(jù)也顯示在腎功能不 全的患者中，首次給藥后 48 h 和 72 h 的谷濃度值差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，腎功 能不全的患者在首次給藥 72 h 后開始監(jiān)測萬古霉素谷濃度。 中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南解讀 LOGO 給予首劑負(fù)荷劑量的重要性給予首劑負(fù)荷劑量的重要性 對于嚴(yán)重 MRSA 感染的成人患者，建議給予首劑負(fù)荷劑量。 證據(jù) 與首劑未給予負(fù)荷劑量相比，首劑給予負(fù)荷劑量并沒有顯著改變感染治療有效 率

34、、腎毒性發(fā)生率和目標(biāo)濃度達(dá)標(biāo)率。 解釋說明 盡管首劑給予負(fù)荷劑量沒有顯著提高感染治療有效率和目標(biāo)濃度達(dá)標(biāo)率，但從 藥代動力學(xué)理論來看，首劑給予負(fù)荷劑量可以快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，可 能有助于控制嚴(yán)重感染。因此,對于成人嚴(yán)重MRSA感染患者，建議給予首 劑負(fù)荷劑量以幫助控制感染癥狀。 中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南解讀 LOGO 萬古霉素劑量調(diào)整原則 標(biāo)準(zhǔn)給藥間隔為:q8h、 q12h、 q24h、 q36h、 q48h。 例如:患者的給藥頻次為q12h,增加1個給藥間隔則變?yōu)?q24h,反之,減少1個給藥間隔則為q8h。 LOGO 萬古霉素劑量調(diào)整原則萬古霉素劑量調(diào)整原則 v 谷濃度設(shè)定在 101

35、5ug/ml劑量調(diào)整原則,詳見表 9。 v v 谷濃度設(shè)定在1520ug/ml劑量調(diào)整原則,詳見表 10 LOGO 抗腫瘤藥物血藥濃度監(jiān)測抗腫瘤藥物血藥濃度監(jiān)測 LOGO 惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，已惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，已 經(jīng)成為人類死亡的第一或第二位原因，每年全世界約經(jīng)成為人類死亡的第一或第二位原因，每年全世界約 有有700萬人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。萬人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。 惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學(xué)急迫要求解決的問題，惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學(xué)急迫要求解決的問題， 也是生物科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)主要研究的課題之一。也是生物科學(xué)領(lǐng)域

36、內(nèi)主要研究的課題之一。 一、概況一、概況 LOGO 惡性腫瘤惡性腫瘤-類型類型 根據(jù)惡性腫瘤的細(xì)胞類型，分為根據(jù)惡性腫瘤的細(xì)胞類型，分為癌癌和和肉瘤肉瘤兩大類。兩大類。 癌癌:粘膜或上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤稱為癌。粘膜或上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤稱為癌。 1.鱗狀上皮癌發(fā)生于鱗狀上皮癌發(fā)生于皮膚皮膚、食管食管、肺、子宮頸、陰道、肺、子宮頸、陰道、 外陰、陰莖等部位。外陰、陰莖等部位。 2.腺癌發(fā)生于消化管、肺、腺癌發(fā)生于消化管、肺、子宮子宮體、乳腺、卵巢、前列體、乳腺、卵巢、前列 腺、腺、甲狀腺甲狀腺、肝、腎、胰腺、膽囊等部位。、肝、腎、胰腺、膽囊等部位。 3.未分化癌是分化程度很低的一類癌。未分化

37、癌是分化程度很低的一類癌。 肉瘤是上皮細(xì)胞以外的細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤。肉瘤是上皮細(xì)胞以外的細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤。 LOGO 發(fā)病因素包括內(nèi)源性與外源性兩類。發(fā)病因素包括內(nèi)源性與外源性兩類。 v外源性因素外源性因素來自外界環(huán)境，與自然環(huán)境和生活來自外界環(huán)境，與自然環(huán)境和生活 條件密切相關(guān)，包括化學(xué)因素、物理因素、致條件密切相關(guān)，包括化學(xué)因素、物理因素、致 瘤性病毒、霉菌因素等；瘤性病毒、霉菌因素等； v內(nèi)源性因素內(nèi)源性因素則包括機體的免疫狀態(tài)、遺傳素質(zhì)、則包括機體的免疫狀態(tài)、遺傳素質(zhì)、 激素水平以及激素水平以及DNA損傷修復(fù)能力等損傷修復(fù)能力等。 LOGO 目前惡性腫瘤尚無滿意的防治措施，其治療仍為

38、手術(shù)切目前惡性腫瘤尚無滿意的防治措施，其治療仍為手術(shù)切 除、放射治療和化學(xué)治療等方法相結(jié)合的綜合治療。除、放射治療和化學(xué)治療等方法相結(jié)合的綜合治療。 手術(shù)切除和放射治療都是屬于局部治療措施，目的在于手術(shù)切除和放射治療都是屬于局部治療措施，目的在于 清除或摧毀惡性腫瘤病灶。清除或摧毀惡性腫瘤病灶。 化學(xué)藥物治療是主要全身的系統(tǒng)治療方法?；瘜W(xué)藥物治療是主要全身的系統(tǒng)治療方法。 二、治療方法二、治療方法 LOGO 抗腫瘤藥物的基本情況抗腫瘤藥物的基本情況 抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物: :化療藥物，中藥，生物治療藥物，靶向治療藥物化療藥物，中藥，生物治療藥物，靶向治療藥物 化療藥物（細(xì)胞毒藥物）已進(jìn)入一個瓶

39、頸階段，近年來無重大突破化療藥物（細(xì)胞毒藥物）已進(jìn)入一個瓶頸階段，近年來無重大突破 新品種增加不多，如培美曲塞，雷替曲塞，奧沙利鉑，洛鉑等新品種增加不多，如培美曲塞，雷替曲塞，奧沙利鉑，洛鉑等 有效率在有效率在15%15%40%40%，未有大的提高，未有大的提高 選擇性差，毒副反應(yīng)多，易產(chǎn)生耐藥性選擇性差，毒副反應(yīng)多，易產(chǎn)生耐藥性 中藥經(jīng)驗有效，但延長生存的證據(jù)不足，正在被引起重視中藥經(jīng)驗有效，但延長生存的證據(jù)不足，正在被引起重視 生物治療作為腫瘤的輔助治療方法，有一定效果，但亦無延長生存證據(jù)生物治療作為腫瘤的輔助治療方法，有一定效果，但亦無延長生存證據(jù) 分子靶向藥物研究方興未艾，如火如荼分子

40、靶向藥物研究方興未艾，如火如荼 目前有目前有2020余種藥物已上市余種藥物已上市 LOGO 抗腫瘤作用的生化機制抗腫瘤作用的生化機制 1.1.干擾核酸的生物合成：干擾核酸的生物合成：通過阻止通過阻止DNADNA合成，合成， 抑制細(xì)胞分裂增殖，而使腫瘤細(xì)胞死亡。抑制細(xì)胞分裂增殖，而使腫瘤細(xì)胞死亡。 2.2.直接影響直接影響DNADNA的結(jié)構(gòu)與功能：的結(jié)構(gòu)與功能：通過破壞通過破壞DNADNA結(jié)構(gòu)或抑制拓結(jié)構(gòu)或抑制拓 撲異構(gòu)酶活性，影響撲異構(gòu)酶活性，影響DNADNA的復(fù)制和修復(fù)功能。的復(fù)制和修復(fù)功能。 3.3.干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNARNA合成的藥物：合成的藥物： 藥物可嵌入藥物可

41、嵌入DNADNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNAmRNA的的 形成形成 LOGO 4.4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能：干擾蛋白質(zhì)合成與功能： 藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾核蛋白體功能，藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾核蛋白體功能， 影響氨基酸供應(yīng)。影響氨基酸供應(yīng)。 5.5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡：調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡： 藥物可通過補充或拮抗藥物可通過補充或拮抗調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡 ，從而抑制，從而抑制 某些激素依賴性腫瘤。某些激素依賴性腫瘤。 LOGO v 大多數(shù)抗腫瘤藥物具有治療指數(shù)低、毒性大的特點大多數(shù)抗腫瘤藥物具有治療指數(shù)低、毒性大的特點, ,

42、 體內(nèi)吸收、體內(nèi)吸收、 分布、代謝、排泄過程存在廣泛的差異分布、代謝、排泄過程存在廣泛的差異; ; v 腫瘤病人中肝、腎損害也很常見腫瘤病人中肝、腎損害也很常見, , 即使給予相同劑量的抗癌藥即使給予相同劑量的抗癌藥, , 血藥濃度可相差血藥濃度可相差3 31010倍倍; ; v 同時由于抗腫瘤藥物作用的滯后性同時由于抗腫瘤藥物作用的滯后性, , 理論上抗腫瘤藥物是進(jìn)行治理論上抗腫瘤藥物是進(jìn)行治 療藥物監(jiān)測的合適藥物。療藥物監(jiān)測的合適藥物。 LOGO 治療藥物監(jiān)測存在的困難治療藥物監(jiān)測存在的困難 1、 一些抗癌藥是前體藥物一些抗癌藥是前體藥物, , 需要在作用部位轉(zhuǎn)化為活性代謝物才能需要在作用

43、部位轉(zhuǎn)化為活性代謝物才能 發(fā)揮作用發(fā)揮作用, , 而活性代謝物在血液中不易檢測而活性代謝物在血液中不易檢測; ; 另外由于藥物作用部位遠(yuǎn)離血管、實體腫瘤具有獨特的血供另外由于藥物作用部位遠(yuǎn)離血管、實體腫瘤具有獨特的血供, , 因此因此 需測量腫瘤組織的原藥或活性代謝物的濃度需測量腫瘤組織的原藥或活性代謝物的濃度, , 在通常情況下由于在通常情況下由于 取樣困難而難以做到。取樣困難而難以做到。 2 2、 在腫瘤藥物監(jiān)測和療效評價間存在相當(dāng)長的時間間隔在腫瘤藥物監(jiān)測和療效評價間存在相當(dāng)長的時間間隔, ,用治愈率用治愈率 作為療效標(biāo)準(zhǔn)作為療效標(biāo)準(zhǔn), , 需要多年隨訪才能對治療結(jié)果作出可靠評價。需要多

44、年隨訪才能對治療結(jié)果作出可靠評價。 3 3、 腫瘤病人多用藥物聯(lián)合化療腫瘤病人多用藥物聯(lián)合化療, , 難以確定單藥的療效或毒性。難以確定單藥的療效或毒性。 4 4、 化療藥常常是間隙給藥化療藥常常是間隙給藥, , 難以達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。難以達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。 這些因素增加了預(yù)測療效和毒性的困難。這些因素增加了預(yù)測療效和毒性的困難。 LOGO 血藥濃度測定的方法血藥濃度測定的方法 v 分光光度法、熒光法分光光度法、熒光法： v 操作簡便操作簡便, , 但代謝產(chǎn)物往往有干擾但代謝產(chǎn)物往往有干擾, ,只能用在臨床常規(guī)分析中只能用在臨床常規(guī)分析中, ,以觀察以觀察 血濃度的相對高低變化血濃度的相對高低變化,

45、,監(jiān)測臨床藥效。監(jiān)測臨床藥效。 v 放射免疫法以及酶免疫法：放射免疫法以及酶免疫法： v 特異性較好特異性較好, , 可直接檢測血清中的原藥而不必分離代謝產(chǎn)物可直接檢測血清中的原藥而不必分離代謝產(chǎn)物, ,但有時但有時 需孵化分離等步驟需孵化分離等步驟, , 操作并不簡便操作并不簡便, ,其特點是采血樣少其特點是采血樣少, ,可同時進(jìn)行許可同時進(jìn)行許 多血樣的測定。多血樣的測定。 v 氣相色譜法、氣相色譜法、高效液相色譜法、高效液相色譜法、薄層掃描法：薄層掃描法： v 由于靈敏度高由于靈敏度高, ,對各種代謝產(chǎn)物分離效果好對各種代謝產(chǎn)物分離效果好, , 操作簡便快捷操作簡便快捷, ,已成為最已成

46、為最 廣泛的使用方法廣泛的使用方法, , 可用以研究藥物動力學(xué)參數(shù)及血濃度測定。可用以研究藥物動力學(xué)參數(shù)及血濃度測定。 LOGO 藥物的主要代謝產(chǎn)物藥物的主要代謝產(chǎn)物 v 藥物的主要代謝產(chǎn)物及其藥理活性大多數(shù)藥物進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)代謝酶藥物的主要代謝產(chǎn)物及其藥理活性大多數(shù)藥物進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)代謝酶 系統(tǒng)的催化產(chǎn)生氧化、還原、水解或結(jié)合等代謝反應(yīng)。系統(tǒng)的催化產(chǎn)生氧化、還原、水解或結(jié)合等代謝反應(yīng)。 v 有的代謝產(chǎn)物有藥理活性有的代謝產(chǎn)物有藥理活性, , 有的則無活性有的則無活性, , 而使原藥的藥效增強而使原藥的藥效增強 或降低。因此或降低。因此, , 了解藥物的主要代謝物及其活性程度了解藥物的主要代謝物及其活

47、性程度, , 對指導(dǎo)臨對指導(dǎo)臨 床合理用藥有重要意義。床合理用藥有重要意義。 LOGO 抗腫瘤藥物的主要代謝物及其活性 LOGO 抗腫瘤藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)及血濃度測定方法 LOGO 幾種抗腫瘤藥物血濃度測定的高效液相色譜法 LOGO 臨床常見藥物的治療監(jiān)測臨床常見藥物的治療監(jiān)測 v 一些抗腫瘤藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系已基本明確一些抗腫瘤藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系已基本明確, , 其藥動學(xué)參其藥動學(xué)參 數(shù)可以指導(dǎo)臨床個體化給藥。臨床治療藥物監(jiān)測比較成熟數(shù)可以指導(dǎo)臨床個體化給藥。臨床治療藥物監(jiān)測比較成熟, , 這些這些 藥物主要有藥物主要有 v 氨甲蝶呤氨甲蝶呤(MTX) (MTX) v 5 5氟

48、尿嘧啶氟尿嘧啶( 5-FU) ( 5-FU) v 紫杉醇紫杉醇( Paclitaxel)( Paclitaxel)等。等。 LOGO 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ） q藥理作用：藥理作用： 又名氨甲蝶呤（amethopterin）, 化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似 ，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四 氫葉酸。 細(xì)胞周期主要作用于S期。 亦可抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成，延緩G1-S期，將細(xì) 胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。 不易通過血腦屏障。 血藥濃度與骨髓毒性密切相關(guān)，可據(jù)其監(jiān)測毒性。 LOGO q臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用： 急性白血?。?.1mg/kg/日，口服、肌注或靜注給藥 絨癌、惡性葡萄胎： 10-30mg/日5日，口服或肌注 骨肉瘤、軟組織肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌： 頭頸部腫瘤：大劑量（3-15g/m2）靜注，q6h3日，加 用醛氫葉酸（救援療法） 其他：鞘內(nèi)注射 LOGO q不良反應(yīng)：不良反應(yīng)： 消化道癥狀 骨髓抑制 肝、腎功能損害 生殖功能減退（少數(shù)） 色素沉著、脫發(fā)、皮疹及剝脫性皮炎（偶見） 局限性肺炎、骨質(zhì)疏松性骨折（偶見） LOGO 甲氨蝶呤藥物濃度監(jiān)測的必要性甲氨蝶呤藥物濃度監(jiān)測的必要性 大劑量使用容易導(dǎo)致MTX過量中毒，且其在體內(nèi)