讓驗證更優(yōu)秀

1、諾華疫苗黃佳2015.01.23Excellence Adds up for Validation讓驗證變得優(yōu)秀讓驗證變得優(yōu)秀Section 1 驗證影響每個人Section 2 設(shè)備驗證之路 整合調(diào)試與確認(ICQ)Section 3 工藝驗證之路 質(zhì)量源于設(shè)計(QbD)Section 4 培養(yǎng)基灌裝無菌模擬驗證目錄2簡介3A pharmaceutical company must have :一個制藥企業(yè)必須要有：nstandards for QA. QA標(biāo)準(zhǔn)nstandards for GMP. GMP的標(biāo)準(zhǔn)nstandards for QC. QC的標(biāo)準(zhǔn)How do we know i

2、f they are effective? 我們怎么知道它們是有效的呢？AnswerThe standards must be checked and tested這些標(biāo)準(zhǔn)必須經(jīng)過檢驗和測試！Another word for this isVALIDATION換而言之，這就是驗證！換而言之，這就是驗證！4驗證的定義5“Establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeti

3、ng its predetermined specifications and quality attributes”建立存檔的文件依據(jù)，來保證某個明確的工藝過程中，產(chǎn)品不僅達到了預(yù)定的規(guī)范要求，符合其質(zhì)量屬性，而且穩(wěn)定可靠。FDA - Guideline on the General Principles of Process Validation FDA-工藝驗證的基本準(zhǔn)則驗證的定義“Establishing Action of proving, in accordance with the principles of Good Manufacturing Practice, that a

4、ny procedure, process, equipment, material activity or system actually leads to the expected results.”根據(jù)GMP的要求，（即任何規(guī)程，工藝，設(shè)備，火星原料或是體系都是為了實現(xiàn)預(yù)期值） 而進行校驗，確認。EC Guide to GMP for Medicinal Products EC 成品藥GMP指南6驗證和GMP的關(guān)系7GMPValidation 驗證驗證的類別8驗證-行業(yè)規(guī)范和指南9PICS PHARMACEUTICAL INSPECTION CO-OPERATION SCHEME 藥檢合

5、作計劃藥檢合作計劃EMEA EUROPEAN MEDICINES EVALUATION AGENCYMCA MEDICINES CONTROL AGENCYFDA FOOD & DRUG ADMINISTRATION 食品食品/藥物管理藥物管理 GAMP GOOD AUTOMATED MANUFACTURING PRACTICEOECD ORGANISATION FOR ECONOMIC CO-OPERATION & DEVELOPMENT 經(jīng)濟合作發(fā)展委員會經(jīng)濟合作發(fā)展委員會PDA PARENTAL DRUG ADMINISTRATION 注射藥物管理注射藥物管理APIC ACTIVE PH

6、ARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE活性藥物成物管理活性藥物成物管理ISO INTERNATIONAL STANDARDS ORGANISATION 國際標(biāo)準(zhǔn)組織國際標(biāo)準(zhǔn)組織ICH INTERNATIONAL CONFERENCE FOR HARMONISATION驗證的影響10 Cost 成本 Compliance 合規(guī) Schedule 時間 Supply 供應(yīng)過高的資本開支人員成本增加額外的驗證維護成本驗證批的成本(loss)不良質(zhì)量成本CFDA / FDA 警告信法規(guī)審計的整改活動內(nèi)部審計缺陷偏差基建工程項目延期商業(yè)項目延期新的或改造項目無法按時完成產(chǎn)品

7、簽發(fā)延誤穩(wěn)定供應(yīng)的問題產(chǎn)品無法按時配送 不確定的生產(chǎn)計劃成本，合規(guī)，供應(yīng)鏈，項目進度Section 2 設(shè)備驗證之路Integrated Commissioning and Qualification (ICQ)整合調(diào)試與確認驗證生命周期-V模型USERREQUIREMENTSSPECIFICATIONS用戶使用要求用戶使用要求DESIGNSPECIFICATION設(shè)計說明設(shè)計說明DESIGNQUALIFICATION 設(shè)計確認設(shè)計確認SYSTEM BUILD系統(tǒng)安裝系統(tǒng)安裝INSTALLATIONQUALIFICATION安裝確認安裝確認OPERATIONALQUALIFICATION運行確

8、認運行確認PROCESSVALIDATION工藝驗證工藝驗證PERFORMANCEQUALIFICATION性能確認性能確認VALIDATION MASTER PLAN驗證總體規(guī)劃驗證總體規(guī)劃SYSTEM ADMINISTRATION系統(tǒng)管理系統(tǒng)管理12VP or QPIf neededQualification, Validation & Engineering 13確認，驗證和工程Q1：Is qualification and validation a separate exercise in addition to all the engineering tasks?確認和驗證，是否為區(qū)

9、別于工程活動的其它活動？GEP & GMP14Risk Management 風(fēng)險管理Design Review 設(shè)計審核Change Management 變更管理Product Knowledge生產(chǎn)知識Regulatory法規(guī) Company Quality公司質(zhì)量Process Knowledge工藝知識Good Engineering Practice良好工程規(guī)范Requirements需求Specification & Design規(guī)格與設(shè)計Verification證實Acceptance & Release驗收與放行Operations & CI運行及持續(xù)改進ASTM E2500

10、-07: Standards for Specification, Design & Verification of Pharmaceutical & Biopharmaceutical Manufacturing Systems & EquipmentQualification, Validation & Engineering 15確認，驗證和工程It should be handled as an integral part of the overall engineering process, thus eliminating duplication of effort, saving

11、 time and money.應(yīng)整合為工程活動的一部分，避免重復(fù)行動、省錢、省時。Qualification, Validation & Engineering 16確認，驗證和工程Q2： What are the steps in an engineering project and where does qualification and validation come in?在哪些工程的哪個階段、何時，確認和驗證活動會發(fā)生？典型的項目周期17Typical Project LifecycleOption Identification and AssessmentProject Exec

12、ution PlanProject Scope and ObjectivesProject DefinitionImplementatione.g. Detail Design, Procure, ConstructAcceptanceCommissioningProject CloseoutOperationsAuditsCompletion & HandoverValidation InvolvementProject OpportunityProject DefinitionProject ImplementationProject Benefit驗證與工程時間18Integrated

13、Validation/Engineering TimelineR&D Concept DesignBasic DesignDetailed DesignConstruction & Start-upValidation OperationDesign QualificationValidation PlanEngineering Design ReviewIQ/OQ/PQ Protocol DevelopmentFATSATIQ ExecutionOQ ExecutionPQ ExecutionIQ/OQ/PQ Summary ReportsChange Control In PlaceURS

14、整合驗證與調(diào)試 ICQ19專題討論如需要20HVAC 驗證專題濕熱滅菌驗證專題計算機系統(tǒng)驗證專題Section 3 工藝驗證之路Quality by Design (QbD)質(zhì)量源于設(shè)計什么是PV？22 PV is about making 3 successful consecutive batches.right?工藝驗證就是能成功工藝驗證就是能成功地生產(chǎn)連續(xù)地生產(chǎn)連續(xù)3 3個批次，個批次，對嗎？對嗎？工藝驗證生命周期232011 FDA: 從工藝設(shè)計階段到商業(yè)生產(chǎn)整個過程中對數(shù)據(jù)進行收集和評價，以建立科學(xué)證據(jù)證明工藝能夠始終如一的交付優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。The collection and eva

15、luation of data, from the process design stage through commercial production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality product FDA 2011EMA: 工藝驗證是指在建立的參數(shù)范圍內(nèi)運行的工藝能重復(fù)有效地生產(chǎn)出符合其預(yù)確定標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品的書面憑證。The documented evidence that the process operated w

16、ithin established parameters can perform effectively and reproducibly to produce a product meeting its pre-determined specifications and quality attributes EMAICH: Q8 Pharmaceutical Development 藥物開發(fā) Q9 Risk management 風(fēng)險管理 Q10 Quality Management 質(zhì)量管理FDA工藝驗證24Process Design and control工藝設(shè)計和工藝設(shè)計和控制控制F

17、acility Readiness廠房設(shè)施準(zhǔn)備就緒Equipment Readiness設(shè)備準(zhǔn)備就緒Analytical Method Readiness分析方法準(zhǔn)備就緒Scientific rationales科學(xué)的科學(xué)的原理原理Statistical Statistical analysesanalyses統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析Knowledge Management知識及技能的知識及技能的管管理理Demonstrating process control and consistency演示工藝控制和演示工藝控制和一致性一致性O(shè)n-going On-going monitoringmonitor

18、ing過程監(jiān)控過程監(jiān)控Supporting Qualifications/Validations支持確認支持確認/ /驗證驗證Risk based decision making based on science/data根據(jù)科學(xué)的方法和根據(jù)科學(xué)的方法和現(xiàn)有數(shù)據(jù)做出基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)做出基于風(fēng)險的決定風(fēng)險的決定Continual Continual improvementimprovement持續(xù)提高持續(xù)提高So what is it?基本原則25FDA 1987 了解了解變異來源變異來源 識別識別現(xiàn)有變異及其程度現(xiàn)有變異及其程度 解解變異對于工藝和最終產(chǎn)品屬性的影響變異對于工藝和最終產(chǎn)品屬性的影響

19、 將將變異控與風(fēng)險控制在相當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)變異控與風(fēng)險控制在相當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi) 它代表了它代表了工藝工藝與產(chǎn)品與產(chǎn)品 判斷判斷公司是否足夠了解：自己能夠為自己的工藝提公司是否足夠了解：自己能夠為自己的工藝提供高標(biāo)準(zhǔn)的保障以保證其產(chǎn)品的商業(yè)流通供高標(biāo)準(zhǔn)的保障以保證其產(chǎn)品的商業(yè)流通僅僅關(guān)注于做確認而不了解生產(chǎn)工藝及其變異恐怕關(guān)注于做確認而不了解生產(chǎn)工藝及其變異恐怕不能為質(zhì)量保證提供足夠的支持。不能為質(zhì)量保證提供足夠的支持。 在在確立和確定工藝之后，生產(chǎn)者必須在工藝的生命周期中確立和確定工藝之后，生產(chǎn)者必須在工藝的生命周期中對其進行維護以保證工藝處于可控狀態(tài)，甚至是物料、設(shè)對其進行維護以保證工藝處于可控狀態(tài)，甚

20、至是物料、設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境、人員以及生產(chǎn)規(guī)程的變更備、生產(chǎn)環(huán)境、人員以及生產(chǎn)規(guī)程的變更So Whats New?PV-生命周期的方式26FDA 2011需要需要全面的工藝設(shè)計以識別和減小變異的重要全面的工藝設(shè)計以識別和減小變異的重要來源并來源并達到了解工藝。達到了解工藝。Three Stages RecognisedStage 1: 工藝設(shè)計工藝設(shè)計 Stage 2: 工藝確認工藝確認 包括工藝性能確認包括工藝性能確認(PPQ)(PPQ)Stage 3: 持續(xù)工藝檢定持續(xù)工藝檢定(CPV)致力于致力于在生產(chǎn)驗證批次之前在生產(chǎn)驗證批次之前尋找必尋找必要條件要條件總體總體來講，驗證來講，驗證從未結(jié)束

21、，從未結(jié)束，但但是一直在持續(xù)監(jiān)控；在產(chǎn)品商是一直在持續(xù)監(jiān)控；在產(chǎn)品商業(yè)流通過程中獲得更多的知識。業(yè)流通過程中獲得更多的知識。促進促進通過使用統(tǒng)計學(xué)、風(fēng)險管理通過使用統(tǒng)計學(xué)、風(fēng)險管理工具和工具和團隊團隊協(xié)作來做決定協(xié)作來做決定PV生命周期27PV生命周期28如同江河湖海PV 第一階段29工藝設(shè)計階段1識別關(guān)鍵質(zhì)量屬性（質(zhì)量源于設(shè)計指導(dǎo)）建立TPP和QTPP（質(zhì)量源于設(shè)計指南）確定生產(chǎn)工藝進行質(zhì)量風(fēng)險評估和初定參數(shù)（質(zhì)量源于設(shè)計指南)進行工藝特性試驗（例如DoE）、規(guī)模研究更新質(zhì)量風(fēng)險分析并根據(jù)嚴(yán)重性最終確定參數(shù)特性，建立控制策略PV 第二階段30工藝驗證進行工藝性能確認批次的生產(chǎn)確認支持性的活動

22、 (前提條件)Phase 1步驟1Phase 2步驟2多少批?接受標(biāo)準(zhǔn)?取樣計劃?基于風(fēng)險的決定PV 第二階段31準(zhǔn)備工作 跨部門協(xié)作Validation Master Plan驗證主計劃Intermediate Hold Times中間品保留時間Process Description, QRA, PD Repots工藝描述, 質(zhì)量風(fēng)險分析, 工藝描述報告Buffer & Media preparation and shelf life緩沖液、培養(yǎng)基的配制和有效期Storage & Transportation Qualification儲存和轉(zhuǎn)運的確認Stability穩(wěn)定性Viral cl

23、earance病毒清除Cleaning Validation清潔驗證Facility cleaning, sanitization廠房設(shè)施清潔消毒Facility, Equipment, utilities qualification設(shè)施、設(shè)備、公用介質(zhì)的確認Sterilization, Sanitization validation滅菌、消毒驗證Media simulations培養(yǎng)基模擬Seed stock qualification種子庫的確認Bulk Container Integrity Qualification原液容器完整性確認Resin, Membrane re-use qua

24、lification凝膠、膜重復(fù)使用確認Impurities clearance雜質(zhì)去除Filter & Disposables validation濾器和一次性產(chǎn)品的驗證Operator Training操作員培訓(xùn)Specifications approved標(biāo)準(zhǔn)建立Analytical Method Validation分析方法驗證Critical instrument qualification關(guān)鍵儀器確認Final container CCIT最終容器的密封性測試Manufacturing documents approved生產(chǎn)所需文件以批準(zhǔn)PV 第三階段32持續(xù)工藝確認Proces

25、s output data (attributes)工藝輸出數(shù)據(jù)(屬性)Process inputs (parameters, materials)工藝輸入(參數(shù)，物料）Monitor deviations, complaints, changes監(jiān)督偏差、投訴、變更Statistical analyses to demonstrate control & identify process shifts統(tǒng)計確認需要進行的批次Focus on OOEs to prevent OOSs關(guān)注于OOE以避免OOSOn-going improvements, reduce variability持續(xù)改進

26、，減少變異Integral part of APR作為產(chǎn)品年度回顧的一部分持續(xù)監(jiān)控工藝輸入和輸出的信息，確保工藝持續(xù)監(jiān)控工藝輸入和輸出的信息，確保工藝處于可控處于可控狀態(tài)狀態(tài)為什么這和我們平時做的不同為什么這和我們平時做的不同? ? 與其他工藝監(jiān)控活動不同，CPV是質(zhì)量系統(tǒng)的一部分，而且是可以徹底審計的 不僅僅是數(shù)據(jù)庫，CPV會對工藝進行整體的回顧，并且和APR相關(guān)聯(lián)如何實現(xiàn)？如何實現(xiàn)？ 首先專注于已有質(zhì)量屬性，并可通過年度監(jiān)測批次獲得額外數(shù)據(jù) 當(dāng)具備數(shù)據(jù)分析工具，并能用QbD的工具理解工藝時，即可做到完全實現(xiàn)PV生命周期33Section 4 培養(yǎng)基灌裝無菌模擬驗證目的35評價一個無菌工藝操

27、作能力的最有用的方法之一，就是工藝模擬試驗Process Simulation Test (培養(yǎng)基模擬灌裝Media Fill) 用促使微生物生長的培養(yǎng)基替代無菌產(chǎn)品，完全的模擬無菌配置和灌裝也提供了對可能影響最終產(chǎn)品無菌的操作工藝的變更進行評價的方法。還可用于鑒別無菌操作工藝中，可能導(dǎo)致產(chǎn)品微生物污染的潛在缺陷以及無菌操作人員的資質(zhì)確認無菌生產(chǎn)系統(tǒng)36消毒劑滅菌設(shè)備清洗設(shè)備蒸汽滅菌干熱滅菌水預(yù)處理純蒸汽發(fā)生器高風(fēng)險操作區(qū)域混合灌裝其他VHP,EO發(fā)生器凍干機最終滅菌壓縮空氣無菌檢測無菌工藝產(chǎn)品的無菌保證37工藝驗證人員原料環(huán)境無菌檢驗 無菌保證因素工藝環(huán)節(jié)與風(fēng)險38作業(yè)環(huán)節(jié)作業(yè)環(huán)節(jié)驗證難易度

28、驗證難易度人員依賴程度人員依賴程度相關(guān)風(fēng)險相關(guān)風(fēng)險滅菌滅菌易易低低低低房間設(shè)計房間設(shè)計N/AN/A中等中等環(huán)境監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測中等中等可變可變高高消毒消毒難難高高高高更衣更衣難難很高很高很高很高物品轉(zhuǎn)移物品轉(zhuǎn)移難難高高高高無菌技術(shù)（灌封）無菌技術(shù)（灌封）難難很高很高很高很高無菌裝配無菌裝配難難很高很高很高很高無菌檢查的局限性39試驗?zāi)康模翰缓细竦目赡苄栽囼災(zāi)康模翰缓细竦目赡苄?%)試驗批量：試驗批量：60,000支支試驗方法：按美國藥典無菌測試方法試驗方法：按美國藥典無菌測試方法真實的不合格率真實的不合格率測試測試20支樣品支樣品不合格的可能性不合格的可能性測試測試40支樣品支樣品不合格的可能性不

29、合格的可能性118.2%33.1%564.2%87.2%1596.1%99.8%3099.9%100.0%指南40q 最佳操作規(guī)范: PDA Technical Report No.28, Process Simulation Testing for Sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals, Revised Supplement 2006 (詳細, 對于BPCs有專門的解決方案)PDA Technical Report No.22 1996, Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products

30、 (原理詳盡）初步選擇 Initial Decision - 141工藝的哪個（哪些）階段需要模擬? 從產(chǎn)品的某個點被定義為無菌開始，其后續(xù)的所有的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟 From the point at which the product is rendered sterile and all subsequent critical manufacturing steps 對于某些工藝而言，可能包括原液混配階段、甚至原液制備階段。初步選擇 - 242培養(yǎng)基選擇? 應(yīng)基于產(chǎn)品的劑型。如：1）液體制劑、2）凍干產(chǎn)品、3）懸浮液、4）油膏、乳膏、乳狀液、凝膠、5）干粉、6）其他劑型. 不能抑制微生物的生長

31、。如：使用厭氧菌則應(yīng)考慮相應(yīng)的環(huán)境。 通常使用TSB作為液體制劑工藝模擬初步選擇 - 343我們知道了什么需要模擬我們知道了用什么培養(yǎng)基.但是:批量?工藝時長?哪些干擾行為?誰需要參與?有何工藝變量?= 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗設(shè)計從哪兒開始？ - 144q 完全的理解工藝非常重要q 但是，如何做到呢？v 對整個工藝進行回顧對整個工藝進行回顧： 清潔和消毒程序 裝配 灌裝 清理、清場45q 信息來源？信息來源？v 知識：知識： 生產(chǎn)管理 (& 員工？)工程管理 驗證 微生物和環(huán)境檢測v 相關(guān)文件：相關(guān)文件： SOPs 工藝流程及圖紙 驗證文件從哪兒開始？ - 246q 評估將決定：評估將決定：v 最

32、差條件v 干擾行為v 人員/班次v 不適宜的行為？工藝評估的結(jié)論最差條件 - 147q典型的工藝驗證方法典型的工藝驗證方法.v 制藥工藝驗證中，最常采用的技術(shù)之一即采用最差條件，是有意對工藝、系統(tǒng)、設(shè)備在更高的挑戰(zhàn)下進行驗證。v 如果在最差條件的挑戰(zhàn)下，仍能達到預(yù)期的可接受標(biāo)準(zhǔn)，那么在正常條件下，對系統(tǒng)的可靠性將有更大的信心。最差條件 - 248q 包括哪些？包括哪些？v最大數(shù)量的干擾v最多的班次v最多出現(xiàn)的人員數(shù)量v最大的保留/灌裝時間v無菌設(shè)備和部件滅菌后使用前最長的保留時間v灌裝速度，最快時間灌裝最少的量(操作困難)，及最慢時間灌裝最大的量(暴露時間最長) 最差條件 - 349q 以及以

33、及v最大的無菌連接次數(shù)v容器敞口尺寸/容器密封系統(tǒng)v最多取樣v灌封前容器處理和暴露時間;v商業(yè)化生產(chǎn)灌封的數(shù)量最差條件 - 450q 還應(yīng)考慮：還應(yīng)考慮：v 含有無菌物料的容器廠區(qū)的轉(zhuǎn)移v 組件轉(zhuǎn)入有級別區(qū)域v灌裝超時v 工程/QA人員在現(xiàn)場的干擾v 異常停機及維護q 文件文件 + 評估（基于風(fēng)險）評估（基于風(fēng)險）干擾事件 - 151q 關(guān)鍵區(qū)域的一種無菌操作或行為關(guān)鍵區(qū)域的一種無菌操作或行為 (FDA)q 一般分為一般分為常規(guī)干擾常規(guī)干擾和和非常規(guī)干擾非常規(guī)干擾v 常規(guī)干擾： 灌裝過程中被認為可能發(fā)生的常規(guī)行為 Normal process steps expected to happen

34、every fillv 非常規(guī)干擾 日常灌裝過程中發(fā)生的意外行為 Not expected to happen on every fill干擾事件 - 252q 常規(guī)干擾舉例常規(guī)干擾舉例v 組裝設(shè)備v 加塞、加蓋v 罐子無菌連接v 裝量檢查v 環(huán)境監(jiān)測v 破瓶、堵塞v 取樣干擾事件 - 353q 非常規(guī)干擾舉例非常規(guī)干擾舉例v 更換設(shè)備零件v 維修隔離器手套箱v 更換灌裝針、泵v 原液桶的額外連接干擾事件 - 454q 每次驗證應(yīng)包括所有的常規(guī)干擾每次驗證應(yīng)包括所有的常規(guī)干擾q 非常規(guī)干擾則可以：非常規(guī)干擾則可以：v 分配到首次驗證的3個批次中去；v 每6個月再驗證輪流進行(每種至少18個月內(nèi)

35、模擬一次)干擾事件 - 555q 干擾事件應(yīng)記錄在操作干擾事件應(yīng)記錄在操作SOP中中q 包括：包括：v 標(biāo)準(zhǔn)化的方法 重現(xiàn)性 可驗證v 已驗證的干擾事件的清單v 培訓(xùn)資料干擾事件 - 656q 評估干擾事件對產(chǎn)品質(zhì)量的影響評估干擾事件對產(chǎn)品質(zhì)量的影響q 可能導(dǎo)致一些干擾事件可能導(dǎo)致一些干擾事件 re-engineering 或或者者engineering outq 應(yīng)考慮：應(yīng)考慮：v 鄰近暴露的產(chǎn)品v 動作的復(fù)雜性v 時長v 發(fā)生頻率 干擾事件 - 757q 基于風(fēng)險基于風(fēng)險/嚴(yán)重性，對干擾事件進一步評級嚴(yán)重性，對干擾事件進一步評級v 關(guān)鍵Critical。如：灌裝針的更換v 普通Normal。如：軋蓋后倒瓶q 可以使用風(fēng)險評估的方式對事件