膠囊填充機驗證方案

1、 VP-CLE-002-2012NJP-800ANJP-800A 全自動硬膠囊充填機清潔驗證方案全自動硬膠囊充填機清潔驗證方案 編號編號:1724 石家莊龍澤制藥有限公司石家莊龍澤制藥有限公司 VP-CLE-002-2012審批表審批表起草人起草人部門部門簽名簽名日期日期質量部質量部 QA審核人審核人部門部門簽名簽名日期日期質量部質量部 QC研發(fā)研發(fā)制劑車間制劑車間質量部質量部 QA批準人批準人部門部門簽名簽名日期日期質量部質量部 QA VP-CLE-002-2012目 錄1.驗證目的 .12.驗證范圍 .13.方案說明 .14.驗證職責 .15.清潔工藝描述及操作規(guī)程的審核 .26.清潔驗證

2、品種選擇 .27.清潔驗證合格限度 .28.樣品分析方法驗證 .39. 取樣方法驗證 .310. 驗證過程 .411. 偏差處理情況 .612. 驗證結果分析和評價 .713. 再驗證周期的確定 .714. 編制依據(jù) .7附件 1 驗證相關培訓記錄附件 2 殘留限度取樣記錄附件 3 微生物限度取樣記錄附件 4 目測檢查結果附件 5 殘留限度檢測記錄及結果附件 6 微生物限度檢測結果 VP-CLE-002-2012第 1 頁 共 7 頁1.1. 驗證目的為了防止藥品污染和交叉污染的發(fā)生，GMP 要求必須對制藥設備進行設備的清潔，而且設備的清潔必須按照清潔操作規(guī)程來進行，因此 GMP 規(guī)定必須對清

3、潔操作規(guī)程進行驗證。設備清潔驗證就是通過科學的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，以證明按清潔操作規(guī)程規(guī)定的方法清潔后的設備，能始終如一地達到預定的清潔標準。本次驗證目的為在恩替卡韋膠囊每批生產結束后，然后按照 SOP-PMP02.02-016-(00) NJP-800A 全自動硬膠囊充填機清潔標準操作規(guī)程進行清潔以后，設備上可能接觸到藥品界面的藥物殘留量能夠達到規(guī)定的清潔限度要求，有效的保證產品的質量，防止產品交叉污染。證明本設備的清潔操作規(guī)程的可操作性和可靠性，同時也為再驗證提供數(shù)據(jù)資料。2.2. 驗證范圍2.1.清潔對象2.1.1.與藥品不直接接觸的設備表面：包括 NJP-800A 全自動硬膠囊充填機、

4、電機等設備外表。2.1.2.與藥品直接接觸的設備的清潔：包括 NJP-800A 全自動硬膠囊充填機設備內壁、料斗內壁、計量盤、沖桿及模塊、填充模塊。 2.2.培訓在清潔驗證方案起草以后需要根據(jù)方案內容對與方案有關的人員進行培訓，并做好相關的培訓記錄作為附件附在本方案后面?zhèn)洳椤?.3.記錄填寫 要及時填寫驗證記錄，字跡清楚、內容真實。出現(xiàn)偏差時要及時報告。2.4.確認工作 包括驗證用設備所用儀表校驗和檢驗用相關儀器儀表校驗以及文件確認等。3.3. 方案說明3.1.使用黑色簽字筆填寫本方案中的所有表格。完成表格的人員應在相應位置簽上姓名和日期。3.2.方案執(zhí)行時可能會發(fā)生偏差。一旦這種情況發(fā)生，應

5、填寫一份偏差處理記錄送交驗證領導小組進行處理。3.3.由崗位人員負責按照 SOP-PMP02.02-016-(00) NJP-800A 全自動硬膠囊充填機清潔標準操作規(guī)程進行操作，QA 負責取樣和監(jiān)督本過程。4.4. 驗證職責4.1.設備部職責4.1.1.對設備或者系統(tǒng)進行適當?shù)男屎途S護，確保備件可用等。4.1.2.為完成驗證工作在實行檢定研究過程中對設備和設備系統(tǒng)的取樣和操作提供幫助。4.1.3.為實施驗證提供技術和儀器工具上的支持。4.1.4.檢查確保裝置鑒定、操作和質量特性滿足設備規(guī)范的要求。4.2.制劑車間車間管理人員及崗位人員職責4.2.1.負責編制NJP-800A 全自動硬膠囊充

6、填機清潔標準操作規(guī)程 。4.2.2.負責對相關人員進行NJP-800A 全自動硬膠囊充填機清潔標準操作規(guī)程培訓。4.2.3.為驗證的實施提供全部必要的程序和文件。4.2.4.實行設備清潔驗證方案，確保清潔操作滿足規(guī)范的要求。 VP-CLE-002-2012第 2 頁 共 7 頁4.3.質量保證部職責4.3.1.為驗證人員提供指導幫助并按照清潔驗證方案進行取樣。4.3.2.審批全部的驗證方案，并證實所需的標準操作規(guī)程可用以及所需培訓圓滿完成。4.3.3.批準最終驗證報告，包括對符合全部驗收標準的確認。4.3.4.確保全部文件符合相關管理規(guī)程。4.4.質量檢驗部職責4.4.1.驗證樣品檢驗所用的檢

7、驗設備都為完好狀態(tài)并經(jīng)過校驗在校驗周期內。4.4.2.驗證樣品檢驗用操作規(guī)程為最新版本。4.4.3.檢驗操作符合規(guī)程要求，出具檢驗報告，并及時填寫驗證記錄。4.5.驗證工作小組職責4.5.1.書寫和執(zhí)行驗證方案。4.5.2.分配驗證任務，驗證為執(zhí)行方案提供時間表。包括：人員的數(shù)量，要求的時間，采樣的類型，進行何種分析。4.5.3.實行驗證過程中對取樣和操作提供幫助指導。5.5. 清潔工藝描述及操作規(guī)程的審核我公司制劑車間已經(jīng)起草NJP-800A 全自動硬膠囊充填機清潔標準操作規(guī)程 ，具體清潔工藝見NJP-800A 全自動硬膠囊充填機清潔標準操作規(guī)程 。因為制劑車間目前處于制劑研發(fā)申報階段，所以

8、此次中試研究只生產三批恩替卡韋膠囊，同時進行設備的清潔驗證，通過最后匯總數(shù)據(jù)，評價清潔驗證的結果，通過對清潔操作規(guī)程的有效狀態(tài)進行檢查，確認清潔操作規(guī)程已經(jīng)起草完畢，并且已經(jīng)對崗位操作人員進行了培訓。文件名稱合格標準檢查結果NJP-800A 全自動硬膠囊充填機清潔標準操作規(guī)程文件已經(jīng)編制、審核，并且培訓崗位人員，文件的現(xiàn)行版存放在操作崗位上。設備清潔記錄文件已經(jīng)編制、審核完畢，并且現(xiàn)行版本存放在操作崗位上。檢查人： 復核人： 日期： 6.6. 清潔驗證品種選擇我公司制劑車間此次生產的劑型為膠囊劑，目前只有一個產品，即恩替卡韋膠囊，所以清潔驗證中選擇的品種即為恩替卡韋膠囊，其活性物質為恩替卡韋。

9、清潔過程中，使用 75%的乙醇或 65%的異丙醇作為消毒劑，因此需對其消毒效果進行確認，其檢測項目為微生物。7.7. 清潔驗證合格限度7.1.目測檢查合格標準清潔完畢后，由裸眼視力不低于 1.0（矯正視力不低于 1.0）的員工進行目視檢查，目視時間為 3 分鐘， VP-CLE-002-2012第 3 頁 共 7 頁房間照度不低于 300LX，檢查范圍為清潔對象內外表面，清潔后的表面應無可見殘留物。7.2.殘留量合格限度7.2.1.由于我公司制劑車間此次生產的劑型為膠囊劑，目前只有一個產品，即恩替卡韋膠囊，所以設備之間只會存在相同品種不同批次之間的更換，又出于我公司產品性質的考慮，所以在隨后批次

10、中污染物質最大濃度的限度設定為 10ppm。計算方法：基于行業(yè)一般慣例 MACOppm=MAXCONC*MBSMACOppm-使用制藥行業(yè)一般限度（10ppm）計算的最大允許殘留量MAXCONC-本產品前一批次在后一批次中最大允許濃度，根據(jù)上述原因，此數(shù)為 10ppm，即0.00001KG/KGMBS-本產品的最小批量。根據(jù)恩替卡韋膠囊的生產批量，此數(shù)約為 2.898kgSA-直接接觸藥液容器和設備的表面積，約為 7237.43cm2MACO=0.00001*2.898=0.00002898KG=28.98mg殘留限度=*取樣回收率%ASMACO殘留限度=28.98mg/7237.43cm2*

11、69.43%=0.00278 mg/ cm27.2.2.根據(jù) 6 中所選擇的品種，運用以上公式計算得出此次驗證的直接接觸藥品表面的殘留限度為0.00278mg/cm2。7.3. 微生物檢驗合格限度為了驗證消毒效果是否徹底直接影響到產品的質量，必須驗證消毒方法的適應性和消毒效果。待每批批生產結束后，按NJP-800A 全自動硬膠囊充填機清潔標準操作規(guī)程對全自動硬膠囊充填機的設備內部進行清潔、消毒，然后以無菌棉簽采樣，檢測微生物，以確定消毒的效果。根據(jù)藥品生產質量管理規(guī)范 （2010 版）附件 1 中關于微生物限度規(guī)定擬定本次驗證微生物限度。微生物限度擦拭法合格標準：每個取樣點取樣面積為 100c

12、m2，微生物總數(shù)不得過 1000 個。8.8. 樣品分析方法驗證根據(jù) 7 中所得到得殘留限度數(shù)值，依據(jù)質量檢驗中心對此次驗證所選擇的品種進行的成品含量檢測方法學驗證的結論，選擇高效液相色譜法對樣品進行分析，根據(jù)恩替卡韋分析方法驗證中 LC-20A 高效液相色譜定量限為 0.000001mg，遠遠小于本次驗證殘留限度 0.00278mg，故此檢驗方法有效，不需要對分析方法進行驗證。具體驗證內容可參見 VR-ANA-002-2011-LZ01清潔驗證檢驗方法驗證報告。9. 取樣方法驗證為了證明擦拭取樣方法的準確性、可靠性，我公司清潔驗證中擦拭取樣方法進行了驗證，依據(jù)檢驗中心 VP-CLE-002-

13、2012第 4 頁 共 7 頁對此取樣方法驗證的結論，擦拭取樣回收率平均值為 69.43%。具體驗證內容可參見 VR-ANA-001-2011-LZ01清潔驗證檢驗方法驗證報告。10.驗證過程在 月份，我公司制劑車間安排生產 3 批恩替卡韋膠囊，進行中試研究，清潔驗證工作就安排在這個期間。NJP-800A 全自動硬膠囊充填機每次使用完畢后，則按照 SOP-PMP02.02-016-(00) NJP-800A 全自動硬膠囊充填機清潔標準操作規(guī)程進行清潔，通過清潔對象外觀、活性物質殘留量、細菌總數(shù)的檢查，來確認按照 SOP-PMP02.02-016-(00) NJP-800A 全自動硬膠囊充填機清

14、潔標準操作規(guī)程進行清洗后，能否達到規(guī)定要求，以保證不會產生交叉污染。最后匯總數(shù)據(jù)，評價清潔驗證的結果。10.1 驗證時間驗證日期： 年 月 日開始 年 月 日結束，連續(xù)生產 3 批恩替卡韋膠囊，每批生產結束后進行清潔。10.2 培訓 對所有參加此次驗證的人員進行相關文件的培訓，并做好記錄，培訓記錄見附件 110.3 清潔前確認類別確 認 內 容確認結果確認人日期復核人日期確認所有清潔相關文件是否為現(xiàn)行版本確認清潔記錄版本是否是現(xiàn)行版本。確認高效液相色譜儀相關文件是否為現(xiàn)行版本文件確認微生物限度檢測相關文件是否為現(xiàn)行版本培訓確認參與驗證人員是否經(jīng)過驗證培訓儀器校 驗確認質量檢驗部檢驗樣品用儀器是

15、否經(jīng)過校驗并在校驗周期內確認清潔設備前房間塵埃粒子檢測是否符合 GMP 要求取樣前確認確認清潔設備前房間壓差是否符合要求10.4 清潔10.4.1 清潔過程：每批藥品生產結束后按照 SOP-PMP02.02-016-(00) NJP-800A 全自動硬膠囊充填機清潔標準操作規(guī)程進行清潔，清潔后懸掛清潔合格證，并填寫設備清潔記錄。批號操作人/日期復核人/日期 VP-CLE-002-2012第 5 頁 共 7 頁10.5 取樣工具和取樣位置10.5.1 樣品編號原則：殘留量檢測樣品：JP-批號-取樣號-H微生物限度檢測樣品：JP-批號-取樣號-M10.5.2 取樣工具：殘留量檢測樣品取樣：滅菌棉簽

16、，滅菌試管，滅菌注射用水 微生物限度檢測樣品取樣：滅菌棉簽；已經(jīng)滅菌的具塞錐形瓶；0.9%無菌氯化鈉溶液。10.5.3 取樣位置設 備取 樣 點取樣方法取樣時間取樣號全自動硬膠囊充填機內壁棉簽擦拭清潔后1料斗內壁棉簽擦拭清潔后2計量盤棉簽擦拭清潔后3沖桿棉簽擦拭清潔后4模塊棉簽擦拭清潔后5全自動硬膠囊充填機填充模塊棉簽擦拭清潔后610.6 取樣10.6.1 目視取樣法：清潔完畢后，由矯正視力不低于 1.0 的員工進行目視檢查，目視時間為 3 分鐘，房間照度不低于 300LX，檢查范圍為清潔對象內外表面。10.6.2 擦拭取樣法：根據(jù)本次驗證確定的殘留量限度，設定取樣面積為 100cm2（10c

17、m10cm） 。10.6.2.1 殘留限度檢測取樣：用純化水潤濕棉簽，并將其靠在溶劑瓶上擠壓以除去多余的溶劑。將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應覆蓋整個表面（如圖一） ；翻轉棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭，但與前次擦拭移動方向垂直（如圖二） 。 圖一 圖二擦拭完成后，將棉簽放入潔凈干燥的試管。詳細取樣記錄見附件 2。10.6.2.2 微生物限度檢測取樣：用已經(jīng)滅菌棉簽快速的在取樣點擦拭，然后將棉簽頭取下，放入 100ml 的0.9%無菌氯化鈉溶液內，浸泡振搖 1 分鐘，作為 1：10 的供試液。蓋好蓋后進行編號，編

18、號結束后送質量檢驗部做微生物限度檢測。詳細取樣記錄見附件 3。10.7 樣品檢測方法和檢測結果1、目測檢查：在按照 SOP-PMP02.02-016-(00) NJP-800A 全自動硬膠囊充填機清潔標準操作規(guī)程進行清潔后，立即進行目測檢視,設備內、外表面應整潔光亮，無可見殘留物。詳細檢查結果見附件 4 VP-CLE-002-2012第 6 頁 共 7 頁2、殘留量的檢驗及結果： 【色譜條件】儀器型號：島津液相色譜儀 UV 檢測器色 譜 柱：BDS 4.6mm*250mm 5um流 動 相：按 A：B=95:5 的比例配制，過濾、脫氣。 A：0025mol/L 醋酸銨溶液(19g 醋酸銨溶于

19、900ml 水中，用醋酸調 pH 到 38 用水稀釋至1000ml) B：甲醇流 速：1.0ml/min檢測波長：277nm進樣量：20ul【測定法】（1）樣品溶液：將擦拭過的棉簽放入比色管中，加入 10ml 純化水，蓋上塞子，輕搖比色管，放置 10 分鐘，使棉簽頭上的吸附物質溶出，作為供試樣品。（2）對照品溶液：稱取 100mg（精確至 0.1mg） （n=2)LZ01 標準品置于 100ml 容量瓶中，用流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻；精確量取 1ml 置于 100ml 容量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，備用。（3）測定：用微量注射器，取樣品溶液 20ul 滿環(huán)進樣。記錄譜圖。另取標準溶液

20、同法測定?！緳z測結果】：詳細檢測記錄、結果見附件 5。3、微生物限度檢驗方法及結果：【檢驗方法】（1）細菌的檢驗用薄膜過濾法，將 1:10 的供試液用稀釋液稀釋成 1:100、1:1000 等稀釋級的供試液，每遞增 1 稀釋級，必須另換一支吸管。首先混勻供試液，用滅菌的刻度吸管吸取1:10 供試液 10ml，置于滅菌的過濾器內，供試液經(jīng)薄膜過濾后， 用 0.9%無菌氯化鈉溶液 100ml分三次進行沖洗，沖洗后用無菌的鑷子取出濾膜，菌面朝上貼于營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基平板上。1:100、1:1000 等稀釋級的供試液操作方法與 1:10 的供試液操作方法相同。每一稀釋級的供試液至少平行制備兩個平皿。細菌不

21、得超過 1000 個/100 cm2。（2）陰性對照試驗，將未擦拭設備的滅菌棉簽頭放入 10ml 的 0.9%無菌氯化鈉溶液中代替供試液，照上述薄膜過濾操作，每種計數(shù)用的培養(yǎng)基各制備兩個平板，作為陰性對照。陰性對照應無菌生長?！緳z測結果】：詳細培養(yǎng)記錄和結果見附件 6。11. 偏差情況處理如果在驗證過程中發(fā)生任何偏差，驗證人員應該詳細記錄和調查這些偏差，填寫偏差處理記錄 ，并對偏差生產的影響進行評估。 VP-CLE-002-2012第 7 頁 共 7 頁檢查人： 日期： 審閱人： 日期： 12.驗證結果分析和評價驗證方案實施結束后，將所做的試驗的數(shù)據(jù)填寫在檢驗記錄中，根據(jù)檢驗過程中各個項目檢查

22、結果的匯總情況，對清潔驗證情況進行分析和最終評價。結果及評價：審核人 / 日期： 批準人 / 日期： 13.再驗證周期的確定當發(fā)生如下情況，我公司對于清潔驗證進行變更性再驗證：12.1 清潔規(guī)程發(fā)生修改，影響清潔效果。12.2 設備關鍵部件進行更換，經(jīng)過評價，影響清潔效果。12.3 生產車間引入新產品，導致清潔任務發(fā)生變化，影響清潔規(guī)程的有效性。12.4 執(zhí)行清潔操作的人員組合，發(fā)生較大的變化，影響清潔效果。如果上述情況都沒有發(fā)生，我公司恩替卡韋膠囊的清潔驗證再驗證周期確定為 2 年 1 次。評價人： 審核人： 日期： 14.編制依據(jù) VP-CLE-002-2012第 8 頁 共 7 頁14.

23、1藥品生產質量管理規(guī)范（2010 版）14.2藥品 GMP 認證檢查評定標準14.3藥品生產驗證指南2003 版14.4 FDA清潔驗證檢查指南 附件附件 1 1 驗證相關培訓記錄驗證相關培訓記錄表 1-1 文件資料確認記錄 第 1 頁 共 1 頁序號文件名稱是否已批準批準日期確認人/日期復核人/日期1是 否2是 否3是 否4是 否5是 否6是 否可接受標準：所需文件齊備，所有文件均為已批準的最新版本。結論：簽字 (驗證小組): 日期:QA: 日期:如果“失敗”：參見偏差記錄（編號： ） 。備注： 表 2-2 人員培訓確認記錄 第 1 頁 共 2 頁序號培訓內容參加部門人員是否符合要求確認人/

24、日期復核人/日期1是 否2是 否3是 否 第 2 頁 共 2 頁4是 否5是 否6是 否可接受標準：驗證小組清單上的人員均已經(jīng)過培訓，并在培訓記錄上簽字。結論：結論人/日期： 復核人/日期：QA/日期：如果“否”：參見偏差記錄（編號： ） 。備注： 附件附件 2 2殘留限度取樣記錄殘留限度取樣記錄設備名稱取樣點樣品編號取樣人取樣時間附件附件 3 3微生物限度取樣記錄微生物限度取樣記錄 設備名稱取樣點樣品編號取樣人取樣時間附件附件 4 目測檢查結果統(tǒng)計表目測檢查結果統(tǒng)計表 取樣點目測結果檢驗人/日期復核人/日期可接受標準：清潔后的表面應無可見殘留物結論：結論人/日期： 復核人/日期：QA/日期：如果“否”：參見偏差記錄（編號： ） 。 附件附件 5 5表 1-1 石家莊龍澤制藥有限公司石家莊龍澤制藥有限公司NJP-800ANJP-800A 全自動硬膠囊充填機恩替卡韋殘留檢驗原始記錄全自動硬膠囊充填機恩替卡韋殘留檢驗原始記錄 第 1 頁