不對(duì)稱合成_研究生_現(xiàn)代合成化學(xué)

1、不對(duì)稱合成不對(duì)稱合成 了解不對(duì)稱合成的意義了解不對(duì)稱合成的意義 掌握不對(duì)稱合成中幾個(gè)常用術(shù)語(yǔ)的涵義掌握不對(duì)稱合成中幾個(gè)常用術(shù)語(yǔ)的涵義 了解不對(duì)稱合成的原理和基本方法了解不對(duì)稱合成的原理和基本方法 【基本要求基本要求】 不對(duì)稱合成的涵義、原理和基本方法不對(duì)稱合成的涵義、原理和基本方法【重點(diǎn)難點(diǎn)重點(diǎn)難點(diǎn)】 手性合成不對(duì)稱反應(yīng)及其合成（科學(xué)出版社）手性合成不對(duì)稱反應(yīng)及其合成（科學(xué)出版社）【推薦閱讀推薦閱讀】1 不對(duì)稱合成的意義不對(duì)稱合成的意義 CHOOHHHHOOHHOHHCH2OHD-葡萄糖葡萄糖COOHHH2NRL-氨基酸氨基酸 自然界的手性分子絕大多數(shù)是以單一對(duì)映自然界的手性分子絕大多數(shù)是以單

2、一對(duì)映異構(gòu)體的形式存在的，如糖是異構(gòu)體的形式存在的，如糖是D-構(gòu)型的，氨基構(gòu)型的，氨基酸則是酸則是L-構(gòu)型的。由這些單一構(gòu)型的有機(jī)小分構(gòu)型的。由這些單一構(gòu)型的有機(jī)小分子所形成的生物大分子如酶、核酸等因而也是子所形成的生物大分子如酶、核酸等因而也是具有手性的。生物大分子的這種不對(duì)稱性一方具有手性的。生物大分子的這種不對(duì)稱性一方面決定了它們?cè)谶M(jìn)行各種生化反應(yīng)時(shí)具有極高面決定了它們?cè)谶M(jìn)行各種生化反應(yīng)時(shí)具有極高的立體專一性，另一方面對(duì)外來(lái)的、互為對(duì)映的立體專一性，另一方面對(duì)外來(lái)的、互為對(duì)映異構(gòu)的化合物則表現(xiàn)出識(shí)別能力的差異，因而異構(gòu)的化合物則表現(xiàn)出識(shí)別能力的差異，因而體現(xiàn)出不同的生理活性。當(dāng)對(duì)映異構(gòu)化

3、合物以體現(xiàn)出不同的生理活性。當(dāng)對(duì)映異構(gòu)化合物以某種特定的用途，如作為治療藥物使用時(shí)，對(duì)某種特定的用途，如作為治療藥物使用時(shí)，對(duì)映異構(gòu)體所表現(xiàn)出的生理活性可能很不相同，映異構(gòu)體所表現(xiàn)出的生理活性可能很不相同，甚至截然相反。甚至截然相反。(S, S)-異構(gòu)體的甜度是蔗異構(gòu)體的甜度是蔗糖的糖的200倍，而其他異構(gòu)倍，而其他異構(gòu)體卻呈苦味體卻呈苦味 治療帕金森氏綜合癥的治療帕金森氏綜合癥的有效藥物有效藥物不能透過血腦屏障而產(chǎn)不能透過血腦屏障而產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用生嚴(yán)重的副作用HOHONH2COOHL- -多多巴巴HOHONH2COOHD- -多多巴巴H2NHNCOOMeHOOCOPh阿阿斯斯巴巴甜甜治療結(jié)

4、核病的藥物治療結(jié)核病的藥物會(huì)導(dǎo)致失明會(huì)導(dǎo)致失明治療孕婦的早期妊娠反應(yīng)治療孕婦的早期妊娠反應(yīng)具有強(qiáng)烈的致畸活性具有強(qiáng)烈的致畸活性HONHHNOH(S, S)-乙乙胺胺丁丁醇醇HONHHNOH(R, R)-乙乙胺胺丁丁醇醇NOONHHOO(S)-反反應(yīng)應(yīng)停停, , thalidomideNOONHHOO(R)-反反應(yīng)應(yīng)停停?v手性分子組合中原子的空間排列不同并且手性分子組合中原子的空間排列不同并且為非鏡像疊加的對(duì)映體化合物為非鏡像疊加的對(duì)映體化合物. 其中一個(gè)其中一個(gè)同分異構(gòu)體能夠產(chǎn)生相關(guān)的治療作用，而同分異構(gòu)體能夠產(chǎn)生相關(guān)的治療作用，而另一個(gè)則是無(wú)效用的甚至?xí)a(chǎn)生副作用。另一個(gè)則是無(wú)效用的甚至?xí)?/p>

5、產(chǎn)生副作用。 v1992年，年，F(xiàn)DA出臺(tái)相關(guān)政策：發(fā)展新型立出臺(tái)相關(guān)政策：發(fā)展新型立體異構(gòu)藥物，要求提純處理掉無(wú)用或錯(cuò)誤體異構(gòu)藥物，要求提純處理掉無(wú)用或錯(cuò)誤的異構(gòu)體。的異構(gòu)體。v從從2001年開始，單一對(duì)映體技術(shù)完全取代年開始，單一對(duì)映體技術(shù)完全取代外消旋體技術(shù)，并且占全部小分子新化合外消旋體技術(shù)，并且占全部小分子新化合物實(shí)體藥物的物實(shí)體藥物的70%。數(shù)據(jù)來(lái)源: Chemical & Engineering News 對(duì)映體對(duì)映體( (EnantiomerEnantiomer) )和手性和手性( (ChiralityChirality) )18481848年年P(guān)asteurPasteur得到

6、的得到的酒石酸鹽晶體酒石酸鹽晶體生活中的鏡像生活中的鏡像2.2.手性化合物的一些基本知識(shí)手性化合物的一些基本知識(shí) 在立體化學(xué)中在立體化學(xué)中, ,不能與鏡象疊合的分子叫不能與鏡象疊合的分子叫手性分子手性分子, ,而能疊合的叫而能疊合的叫非手性分子非手性分子. .鏡象與手性的概念鏡象與手性的概念 一個(gè)物體若與自身鏡象不能疊合一個(gè)物體若與自身鏡象不能疊合, ,叫具有叫具有手性手性.左手和右手不能疊合左手和右手不能疊合 左右手互為鏡象左右手互為鏡象在有機(jī)化學(xué)中在有機(jī)化學(xué)中,凡是手性分子都具有旋光性凡是手性分子都具有旋光性( (有些手有些手性分子旋光度很小性分子旋光度很小); );而非手性分子則沒有旋光

7、性而非手性分子則沒有旋光性. .R-乳酸乳酸S-乳酸乳酸HOHCH3COOH大中小如如構(gòu)型及表達(dá)式構(gòu)型及表達(dá)式(中心手性中心手性): R、S構(gòu)型的確定構(gòu)型的確定 在最小基團(tuán)背面看；在最小基團(tuán)背面看；大中小視線視線HH3CCOOHOH 其余三個(gè)基團(tuán)：其余三個(gè)基團(tuán)：大大中中小小連接；連接； 順時(shí)針：順時(shí)針：R；反時(shí)針：；反時(shí)針：S。烷基大小次序* 不論原子數(shù)多少，只要原子序較大，就視為較大基團(tuán)，若連在主體上的第一原子的原子序數(shù)相同，則比較連在第一原子上的第二原子，以此類推，直到比出大小。CH3CHCH3CHCH3CH3CH2CCH3CH3CH3CH3CH3CH2CH3CH2CH2CH2PPh2PP

8、h2BINAPOHOHBINOLPPh2PPh2MeOMeONNPPh2PPh2MeOMeOOMeOMePPh2PPh2OOOOMeO-BIPHEPSEGPhosP-Phos軸手性的產(chǎn)生、示例及其構(gòu)型判斷的簡(jiǎn)易方法軸手性的產(chǎn)生、示例及其構(gòu)型判斷的簡(jiǎn)易方法NH2NHAcCF3F3CF3CCF3CF3F3CF3CCF3refluxCF3F3CF3CCF3NH2NH2AcCl/Et3Ni) NaNO2/H2SO4, 0 oCNHAcii) EtOH, 0 oC4N HClDMAP/Et3NPh2PClHCF3F3CF3CCF3NH2HCF3F3CF3CCF3NHPPh2H(S)-14, 99% ee

9、(S)-15(R)-16(R)-17, 99% ee(R)-1f59% yield78% yield90% yield67% yieldFigure 1. X-ray structure of (2R,3R,4R,5R)-3aa.3aaHNPhMeO2Cp-Cl-C6H4OOpyrrolidinemoiety4-chromanonemoiety手性化合物絕對(duì)構(gòu)型的測(cè)定方法之一（手性化合物絕對(duì)構(gòu)型的測(cè)定方法之一（X射線衍射法射線衍射法）NHCO2MeCF3EtO2CNHCO2MeCF3EtO2CDCM, rtDBU1234512345ClCl4cg5cgNCO2MeCF3EtO2CNCO2MeC

10、F3EtO2C1234512345ClCl6cg7cgCCOOPhPhPhCOCl,Et3NPhCOCl,Et3NCHOCH2OHOHOHHHRRCHOCH2OHHHHOHOSSCHOCH2OHHHOOHHSRCHOCH2OHOHHHHOSR(i)(ii)(iii)(iv)(2R,3R)-(-)-赤蘚糖赤蘚糖(2S,3S)-(+)-赤蘚糖赤蘚糖 (2S,3R)-(+)-蘇阿糖蘇阿糖(2R,3S)-(-)-蘇阿糖蘇阿糖2,3,4-三羥基丁醛三羥基丁醛(i)(ii)(i)(ii)對(duì)映體，對(duì)映體，(iii)(iv)(iii)(iv)對(duì)映體。對(duì)映體。(i)(iii),(i)(iv),(ii)(iii)

11、,(ii)(iv)為非對(duì)映體。為非對(duì)映體。呈鏡影關(guān)系的呈鏡影關(guān)系的旋光異構(gòu)體旋光異構(gòu)體為為對(duì)映異構(gòu)體對(duì)映異構(gòu)體。不呈鏡影關(guān)系的不呈鏡影關(guān)系的旋光異構(gòu)體旋光異構(gòu)體為為非對(duì)映異構(gòu)體非對(duì)映異構(gòu)體。獲得光學(xué)活性化合物的一些主要方法獲得光學(xué)活性化合物的一些主要方法手性拆分底物誘導(dǎo)不對(duì)稱催化不對(duì)稱催化化學(xué)催化酶催化有機(jī)金屬(或金屬絡(luò)合物)催化有機(jī)小分子催化催化不對(duì)稱合成是制備手性化合物革命性新技術(shù)催化不對(duì)稱合成是制備手性化合物革命性新技術(shù)17不對(duì)稱催化不對(duì)稱催化化學(xué)計(jì)量合成化學(xué)計(jì)量合成手性拆分手性拆分RRRRRRRRRRRRRRRSRRRRRR成鹽成鹽溶液溶液RRRRRRRRRRRRRRRRRRRSRRR

12、RRRRRRRRRRRRSRRSSSSSSSSRS SS SSSSSSS SS SSS SSS SS SS SRRRRRRRRRSSRRSRRSRSRRRRRRRRR RRRKnowlesNoyoriSharplessRSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS SSS20012001年不對(duì)稱催化反應(yīng)諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主年不對(duì)稱催化反應(yīng)諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主起始材料較貴，不具有原子經(jīng)濟(jì)性起始材料較貴，不具有原子經(jīng)濟(jì)性有一半被浪費(fèi)，不具有原子經(jīng)濟(jì)性有一半被浪費(fèi)，不具有原子經(jīng)濟(jì)性革新技革新技K. Barry Sharpless Ryoji Noyori William S. Knowles The

13、 Nobel Prize in Chemistry 2001“for their work on catalytic asymmetric hydrogenation reactionsfor his work on catalytic asymmetric oxidation reactions3. 不對(duì)稱合成的基本概念不對(duì)稱合成的基本概念3.1 不對(duì)稱合成的定義不對(duì)稱合成的定義 Morrison 和和 Mosher，1977 年年 不對(duì)稱合成定義為不對(duì)稱合成定義為“底物分子中潛手底物分子中潛手性單元與反應(yīng)物作用形成不等量立體異構(gòu)性單元與反應(yīng)物作用形成不等量立體異構(gòu)體的過程體的過程”+OOH

14、HOHHH衡量對(duì)映選擇性的優(yōu)劣：衡量對(duì)映選擇性的優(yōu)劣： 對(duì)映體過剩（對(duì)映體過剩（ee, enantiomeric excess）百分?jǐn)?shù)）百分?jǐn)?shù)3.2 立體選擇性立體選擇性l 在一個(gè)不對(duì)稱反應(yīng)中，若底物經(jīng)轉(zhuǎn)化后形成不等量在一個(gè)不對(duì)稱反應(yīng)中，若底物經(jīng)轉(zhuǎn)化后形成不等量 的一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體，則該反應(yīng)就具有對(duì)映選擇性的一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體，則該反應(yīng)就具有對(duì)映選擇性 一、對(duì)映選擇性一、對(duì)映選擇性(Enantioselectivity)對(duì)對(duì)映映體體過過剩剩（e ee e）=R SR S 100 %+99 : 1OOHHOHH1 (10 % mol)BH3, THF(S)(R)NBOHPhPhMe1Two enant

15、iomers二、非對(duì)映選擇性二、非對(duì)映選擇性(Diastereoselectivity) l 若底物分子中已有手性中心存在，且反應(yīng)的產(chǎn)物為不等若底物分子中已有手性中心存在，且反應(yīng)的產(chǎn)物為不等 量的一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體，則該反應(yīng)就具有非對(duì)映選擇性量的一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體，則該反應(yīng)就具有非對(duì)映選擇性 衡量非對(duì)映選擇性的優(yōu)劣：衡量非對(duì)映選擇性的優(yōu)劣： 非對(duì)映體過剩（非對(duì)映體過剩（de, diastereomeric excess）百分?jǐn)?shù)）百分?jǐn)?shù)非非對(duì)對(duì)映映體體過過剩剩（d de e）=RS SSRS SS 100 %Two diastereomersORROHRB ORROHRORROHRORROHRORR

16、OHR+三、三、syn（或（或 threo 蘇式）和蘇式）和 anti（或（或 erythro 赤式）赤式）l 在可以同時(shí)形成兩個(gè)手性中心的不對(duì)稱反應(yīng)中，還在可以同時(shí)形成兩個(gè)手性中心的不對(duì)稱反應(yīng)中，還 存在順（存在順（syn）-反（反（anti）異構(gòu)）異構(gòu) syn (同側(cè)同側(cè) 或或 threo 蘇式蘇式)anti (反側(cè)反側(cè) 或或 erythro 赤式赤式)4 實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱合成的原理與基本方法實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱合成的原理與基本方法 一個(gè)不對(duì)稱合成反應(yīng)中必須至少有一種不對(duì)一個(gè)不對(duì)稱合成反應(yīng)中必須至少有一種不對(duì)稱因素存在，這種不對(duì)稱因素可來(lái)自于底物、試稱因素存在，這種不對(duì)稱因素可來(lái)自于底物、試劑、催化劑（化

17、學(xué)的或生物的）、熔劑或物理力劑、催化劑（化學(xué)的或生物的）、熔劑或物理力（光、電磁場(chǎng)）等（光、電磁場(chǎng)）等根據(jù)不對(duì)稱因素的來(lái)源，可將不對(duì)稱反應(yīng)分為：根據(jù)不對(duì)稱因素的來(lái)源，可將不對(duì)稱反應(yīng)分為： l 手性底物控制手性底物控制l 手性輔助基團(tuán)控制手性輔助基團(tuán)控制l 手性試劑控制手性試劑控制l 手性催化劑控制的四大主要反應(yīng)類型手性催化劑控制的四大主要反應(yīng)類型 4.1 手性底物控制手性底物控制 S：為底物分子中的潛手性：為底物分子中的潛手性單元單元G*：為底物分子中的手性基團(tuán)：為底物分子中的手性基團(tuán)R：為手性或非手性的反應(yīng)試劑：為手性或非手性的反應(yīng)試劑P*：為反應(yīng)過程中產(chǎn)生的新不對(duì)稱中心：為反應(yīng)過程中產(chǎn)生的

18、新不對(duì)稱中心l Cram 規(guī)則規(guī)則 RSG*P*G*+CH3HCH3OCH3HCH3OHHCH3HCH3HOH72 %28 %LiAlH4H3O+H3O+OHPhC2H5HCH3MgIOHHPhC2H5HOHHPhC2H5HCH3CH371 %29 %Si-face attackCram 規(guī)則規(guī)則 （氯與羰基氧的靜電排斥）（氯與羰基氧的靜電排斥）ORClHRNaBH4OHRClHRH+LMSORLMSOHNuRLMSOHRNuNu H+Nu 位位阻阻小小位位阻阻大大主主要要產(chǎn)產(chǎn)物物次次要要產(chǎn)產(chǎn)物物OPhHOHROPhOHRH2AlHAlH3 LiAlH4OHPhHOHRH主主要要產(chǎn)產(chǎn)物物CHO

19、CH2OHOHHHCNCH2OHOHHCNHHO位位阻阻較較小小HOOCH2OHHHCNHOHOHCH2OHH CNRe-face attack4.2 手性輔助基團(tuán)控制手性輔助基團(tuán)控制 S：為含潛手性基團(tuán)的底物：為含潛手性基團(tuán)的底物A*：為光學(xué)純的手性輔助試劑：為光學(xué)純的手性輔助試劑SA*：為連上輔助基團(tuán)的底物：為連上輔助基團(tuán)的底物P*A*：為連著輔助基團(tuán)的產(chǎn)物：為連著輔助基團(tuán)的產(chǎn)物P*：為去除輔助基團(tuán)后的最終產(chǎn)物：為去除輔助基團(tuán)后的最終產(chǎn)物手性輔助試劑手性輔助試劑A*一般可回收再使用一般可回收再使用 l Prelog 規(guī)則規(guī)則 RSA*P*A*A*SP*A*+CH3OHOOCH3OC10H1

20、9OO( (- -) )- -薄薄荷荷醇醇SOCl2NaBH4C2H5OHOH H2OH+CH3OHOHOH( (- -) )- -乳乳酸酸（過過量量）C6H5薄薄荷荷醇醇- -( (- -) )OOCH3MgIOH H2OH+C6H5OHOHOCH3H+（過過量量）Nu H+位位阻阻小小主主要要產(chǎn)產(chǎn)物物ROLOOSMROLOHOSMNu(CH3)2CHHHO(S)(M)(L)( (- -) )- -薄薄荷荷醇醇4.3 手性試劑控制手性試劑控制 S：為潛手性的底物：為潛手性的底物R*：為手性試劑：為手性試劑 P*：對(duì)映過剩的產(chǎn)物：對(duì)映過剩的產(chǎn)物手性醇鋁試劑對(duì)潛手性酮的還原（手性醇鋁試劑對(duì)潛手性酮的還原（Meerwein-Ponndorf 還原）還原） S P*R*OCH3OHCH3HOHHCH3( (S S) )- -3 3- -甲甲基基- -2 2- -丁丁醇醇鋁鋁( (S S) )- -3 3- -甲甲基基- -2 2- -丁丁醇醇+ +61 % 39 %OCH3HOCH3(CH3)2CHAl*ROOR*(L)(L)(