口腔扁平苔蘚藥物治療的新進(jìn)展

1、 口腔扁平苔蘚藥物治療的新進(jìn)展 【摘要】 口腔扁平苔蘚是口腔科的常見病，現(xiàn)在仍無特效治療藥物，本文就治療現(xiàn)狀及近年研究的新進(jìn)展做簡要介紹。關(guān)鍵詞：口腔扁平苔蘚；藥物；治療口腔扁平苔蘚（oral lichen planus ,olp）是口腔粘膜病中的常見疾病，其患病率約為0.51%。因其長期糜爛病損增加惡變風(fēng)險(xiǎn)【1】，who將其列入癌前狀態(tài)。olp的病因不明，大量研究表明，t淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是其重要的發(fā)病因素。olp的病損形態(tài)呈多樣化，在同一患者的病損區(qū)可見一種或多種病損形態(tài)。而在其發(fā)展的過程中，病損形態(tài)可相互轉(zhuǎn)換【2,3,4】。現(xiàn)將近年來口腔扁平苔蘚的藥物治療的新進(jìn)展做一介紹。1.腎上腺

2、皮質(zhì)激素類腎上腺皮質(zhì)激素類藥物是口腔扁平苔蘚治療的主要藥物，可分為局部及全身應(yīng)用，目前普遍認(rèn)為局部應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素類藥物最為簡單、有效、安全，全身用藥副作用較大，不作為首選治療方案。從臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)來看，局部應(yīng)用比全身應(yīng)用的成本效果要好。腎上腺皮質(zhì)激素局部應(yīng)用的藥物主要有：曲安奈德，倍他米松等。1.1曲安奈德曲安奈德是中效皮質(zhì)類固醇激素，具有強(qiáng)而較持久的抗炎作用。口腔常用劑型有混懸液、含漱劑、乳膏劑、軟膏劑。曲安奈德對神經(jīng)組織炎癥的抑制作用保護(hù)了神經(jīng)髓鞘的完整性，對周圍神經(jīng)炎所導(dǎo)致的疼痛和感覺異常也有治療作用【5】。可用混懸液在口內(nèi)病損區(qū)黏膜下層進(jìn)行多位點(diǎn)注射（每次1020mg，每24周封閉

3、一次），使藥物在局部病損區(qū)達(dá)到有效濃度，藥物吸收慢、維持時(shí)間長、控制病情快，從而避免了長期使用激素而造成的內(nèi)分泌及消化道癥狀。曲安奈德含漱劑常與康復(fù)新含漱液一起使用，曲安奈德減少局部炎癥反應(yīng)，使血管敏感性增高、收縮性加強(qiáng)，減少局部充血及體液外滲，而康復(fù)新含漱液具有促進(jìn)創(chuàng)面生長和組織愈合的作用，二者結(jié)合能更好的促進(jìn)olp患者口腔組織的愈合【6,7】。曲安奈德軟膏局部涂擦治療olp臨床療效較好且操作簡便，易于患者接受。1.2倍他米松倍他米松是強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇激素。倍他米松含漱劑（0.5mg溶于10ml溫水，每天含漱4次），多用于黏膜大面積糜爛的口腔olp。hegarty【8】等進(jìn)行的一項(xiàng)臨床隨機(jī)對照

4、試驗(yàn)表明：丙酸氟替卡松噴霧劑和倍他米松磷酸鈉含漱劑在緩解口腔olp癥狀方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是后者的方便噴霧劑型患者更容易接受。2.免疫抑制劑類免疫抑制劑是對機(jī)體的免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物，能抑制與免疫反應(yīng)有關(guān)細(xì)胞（t細(xì)胞和b細(xì)胞等巨噬細(xì)胞）的活化和增殖，能降低機(jī)體的抗體免疫反應(yīng)。2.1環(huán)孢菌素環(huán)孢菌素是由環(huán)孢菌素合成酶一種非核糖體多肽合成酶合成的。環(huán)孢菌素借由抑制t細(xì)胞的活性及生長而減少淋巴因子的產(chǎn)生，對olp有一定的療效。另外一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，環(huán)孢菌素對b細(xì)胞作用小，對白細(xì)胞無影響，對骨髓無毒性。近年來使用環(huán)孢菌素治療萎縮型、糜爛型和網(wǎng)狀型olp療效顯著。國內(nèi)針對國外劑量的高成本做了改進(jìn)，以50

5、g/ml聯(lián)合應(yīng)用替硝唑，有效率96%，并避免了環(huán)孢菌素較高濃度所引起的不利影響【9】。環(huán)孢菌素含漱液每日用量501500mg，局部涂擦環(huán)孢菌素軟膏每日用量2648mg。目前，環(huán)孢菌素多用于對腎上腺皮質(zhì)激素類藥物耐藥的口腔扁平苔蘚的患者。2.2他克莫司他克莫司是大環(huán)內(nèi)酯類免疫調(diào)節(jié)劑，是從鏈霉菌屬中分離出的發(fā)酵產(chǎn)物，是一種強(qiáng)力的新型免疫抑制劑，較環(huán)孢菌素強(qiáng)100倍，因而可減少藥物的使用劑量，不良反應(yīng)也明顯降低。另外，他克莫司局部應(yīng)用的毒副作用較小，可能與它相對分子量較小有關(guān)。它能穿透炎性的黏膜上皮，到達(dá)炎癥區(qū)域發(fā)揮抗炎作用。而黏膜炎癥反應(yīng)減小，滲透性降低后，又限制其繼續(xù)滲透進(jìn)入黏膜，血液中一般測不

6、出藥物，全身吸收產(chǎn)生不良反應(yīng)的幾率非常小【10,11】。目前0.1%和0.03%的他克莫司乳膏在我國應(yīng)用廣泛，但普遍認(rèn)為0.03%比0.1%安全性更好，且效果良好【12】。其他一些研究也表明【13】，停止使用他克莫司后，在一定時(shí)間內(nèi)可復(fù)發(fā)，而且隨著停藥時(shí)間的延長，復(fù)發(fā)率也呈上升趨勢。主要不良反應(yīng)為局部刺激，常見的有用藥部位的灼燒感、疼痛加劇、充血等，主要發(fā)生在用藥的初期，但多為暫時(shí)的，癥狀較輕，患者可耐受，停藥后癥狀消失。0.03%他克莫司乳膏每日2次，連續(xù)使用4周。3.免疫調(diào)節(jié)劑類3.1左旋咪唑小劑量的左旋咪唑具有增強(qiáng)免疫的作用，為非特異性免疫調(diào)節(jié)劑，主要作用于t淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)早期前t細(xì)胞分

7、化成熟，成為功能性t細(xì)胞，并使功能失調(diào)的t淋巴細(xì)胞恢復(fù)正常。同時(shí)能增強(qiáng)單核細(xì)胞的趨化和吞松作用，激活巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞移動(dòng)抑制因子，誘生內(nèi)源性干擾素，從而產(chǎn)生提高免疫和抗病毒療效。左旋咪唑150mg/d，連用3天停4天，療程28周。3.2維生素a類維生素a類可調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞的生長和分化，具有抗角化和免疫調(diào)節(jié)作用，降低cd4+ t細(xì)胞的浸潤，增加olp病損區(qū)的巨噬細(xì)胞，加快治愈過程。維生素a類治療過角化olp局部應(yīng)用有一定的療效，全身用藥不良反應(yīng)較大，一般可用0.050.1%維a酸霜?jiǎng)?4】，粘性軟膏（適量涂擦局部，每日1次）或藥膜局部應(yīng)用，通常用藥后12日即可見效，藥效可維持35天。由于維a酸消

8、退臨床體征快，增強(qiáng)了患者的信心，調(diào)整了患者的心理狀態(tài)，有利于疾病的治療。維生素a類一般用于控制角化程度較高的網(wǎng)狀、斑塊狀的口腔olp。4.其他：沙利度胺沙利度胺是上世紀(jì)50年代推出的一種鎮(zhèn)靜劑，為谷氨酸衍生物，他對減輕婦女懷孕早期出現(xiàn)的惡心、嘔吐等反應(yīng)有效，但是導(dǎo)致不少新生兒先天四肢殘缺。然而科學(xué)家繼續(xù)對它進(jìn)行深入研究，特別是在免疫、抗炎、抗血管生成的藥理和一些疑難病癥的臨床治療研究中取得了令人欣喜和鼓舞的結(jié)果，但還是要認(rèn)真監(jiān)測其不良反應(yīng)，以保證患者的用藥安全。沙利度胺治療口腔olp的主要作用在于它的免疫抑制作用和抗炎作用。由于沙利度胺在大劑量、長療程使用時(shí)副作用出現(xiàn)的幾率較高，且減量使用或停

9、藥后病情易復(fù)發(fā)，因此在口腔olp的治療中推薦使用小劑量（每天100150mg，4周為一個(gè)療程），以減少副作用的發(fā)生。5.中藥類5.1雷公藤雷公藤主要成分為雷公藤總甙，其生理活性由二萜內(nèi)酯、生物堿、三萜等成分協(xié)同產(chǎn)生，對機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫均有較強(qiáng)的抑制作用。成人每天每千克體重口服0.51.0mg，分3次于餐后服用，2個(gè)月為一個(gè)療程。臨床上主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征、白塞病和自身免疫性肝炎等疾病。臨床常見不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)、皮疹、不育等。5.2昆明山海棠昆明山海棠的有效成分為山海棠堿a，作用與雷公藤相似，不良反應(yīng)小。國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為昆明山海棠副作用小，停藥無反跳現(xiàn)象，可替代皮質(zhì)類

10、固醇長期使用，但遠(yuǎn)期治療效果還有待觀察。每次0.5g，每天3次口服，2個(gè)月為一個(gè)療程。以上介紹了口腔扁平苔蘚的藥物治療方法，而口腔扁平苔蘚的治療不光是以藥物治療為主，適當(dāng)?shù)男睦砀深A(yù)也是一個(gè)重要的治療措施【15】。50%左右的口腔olp患者有精神創(chuàng)傷史，或生活壓力過大，或精神生活空虛等等均是導(dǎo)致心情不暢、焦慮的因素。段春紅【16】等對100例患者經(jīng)過一年的治療和觀察，結(jié)果顯示試驗(yàn)組心理量表評(píng)分和黏膜病損評(píng)分均呈明顯下降趨勢，遠(yuǎn)期療效顯著。口腔扁平苔蘚的診療過程中，明確診斷是取得良好治療效果的關(guān)鍵，組織病理學(xué)檢查及病史詢問是診斷olp的金標(biāo)準(zhǔn)。而在藥物治療前，口腔環(huán)境中的刺激因素不容忽視，如：煙草

11、、酒精、檳榔、殘冠殘根、不良修復(fù)體、口腔衛(wèi)生差等，對這類因素應(yīng)積極處理。對于長期煙酒史且為糜爛型或萎縮型的口腔扁平苔蘚患者，因具有潛在的癌變危險(xiǎn)，應(yīng)定期復(fù)查，必要時(shí)應(yīng)手術(shù)切除活檢。參考文獻(xiàn)：【1】ryan k, hegarty am, hodgson t. aetiology, diagnosis and treatment of oral lichen planus j. br j hosp med (lond). 2014 sep;75(9):492-496.【2】davari p, hsiao hh, fazel n. mucosal lichen planus: an evidence

12、-basedtreatment update. am j clin dermatol. 2014 jul;15(3):181-195.【3】di stasio d, guida a, salerno c, contaldo m, esposito v, laino l, serpico r, lucchese a. oral lichen planus: a narrative review j. front biosci (elite ed). 2014 jun 1;6:370-376.【4】krupaa rj, sankari sl, masthan km, rajesh e. oral

13、lichen planus: an overviewj. j pharm bioallied sci. 2015 apr;7(suppl 1):s158-161.【5】pakfetrat a, delavarian z, falaki f, khorashadizadeh m, saba m. the effect of pimecrolimus cream 1% compared with triamcinolone acetonide paste in treatment of atrophic-erosive oral lichen planusj. iran j otorhinolar

14、yngol. 2015 mar;27(79):119-126.【6】arunkumar s, kalappanavar an, annigeri rg, kalappa sg. relative efficacy of pimecrolimus cream and triamcinolone acetonide paste in the treatment of symptomatic oral lichen planusj. indian j dent. 2015 jan-mar;6(1):14-19.【7】ribero s, stieger m, quaglino p, hongang t, bornstein mm, naldi l, borradori l. efficacy of topical tacrolimus for oral lic