制藥用水及制藥用蒸汽指南最新.

1、GMF制藥用水及制藥用蒸汽 技術(shù)指南（討論稿）2009-10-29GMf工程技術(shù)中心發(fā)布i目錄一、引言二、適用范圍三、水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（一）飲用水（二）純化水（三）注射用水（四）其他級(jí)別的水四、不同級(jí)別的水在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用五、制水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)（一）總體設(shè)計(jì)要求（二）純化水系統(tǒng)（三）純蒸汽發(fā)生器及蒸餾水機(jī)六、儲(chǔ)罐和環(huán)路的設(shè)計(jì)（一）總體設(shè)計(jì)要求（二）典型的純化水儲(chǔ)存及分配環(huán)路模式（三）典型的注射用水儲(chǔ)存及分配環(huán)路模式（四）儲(chǔ)罐（五）呼吸濾器（六）管道（七）循環(huán)泵（八）熱交換器（九）使用點(diǎn)（十）過程檢測(cè)與控制七、制藥用水材料及安裝工藝要求（一）接觸材料（二）保溫（三）清潔與鈍化（四）其他八、工藝用水管理

2、九、水系統(tǒng)運(yùn)行與驗(yàn)證（一）試運(yùn)行（二）系統(tǒng)確認(rèn)文件（三）系統(tǒng)確認(rèn)及其取樣程序（四）驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)與確認(rèn)報(bào)告 十、水系統(tǒng)的日常監(jiān)控（一）水系統(tǒng)的日常監(jiān)測(cè)（二）特定工藝用水系統(tǒng)（三）純化水與注射用水（四）制藥用水常見問題 十一、制藥用水系統(tǒng)的消毒和滅菌（一）部分細(xì)菌和真菌在不同溫度條件下的生長(zhǎng)情況（二）常見細(xì)菌的致死時(shí)間（三）制藥用水中熱源的去除（四）紫外線殺菌在水處理中的應(yīng)用（五）臭氧滅菌在水處理中的應(yīng)用 十二、水系統(tǒng)日常運(yùn)行及維護(hù)保養(yǎng) 十三、實(shí)驗(yàn)室用水十四、取樣（一）取樣規(guī)程（二）純化水和 WFI監(jiān)控點(diǎn)閥門的選用（三）取樣和檢測(cè) 十五、制藥用蒸汽（一）引言（二）蒸汽的制備和分配（三）蒸汽質(zhì)量屬性及其

3、檢測(cè)（四）純蒸汽系統(tǒng)的性能確認(rèn)（五）純蒸汽系統(tǒng)的常規(guī)監(jiān)測(cè)與再確認(rèn)6十六、術(shù)語十七、參考文獻(xiàn)一、引言水是藥物生產(chǎn)中用量最大、使用最廣的一種原料，用于生產(chǎn)過程及藥物制劑 的制備。不同要求的藥品，決定了對(duì)水的不同質(zhì)量的需求。Water is the most widely used substances, raw material, or ingredient inthe production, processing, and formulation of compendial articles. (USPGen eral In formatio nsectio n 1231)在水的處理、儲(chǔ)存和分配

4、的過程中，水的質(zhì)量(包括微生物學(xué)和化學(xué)質(zhì)量) 控制是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。微生物可能在水處理單元、儲(chǔ)存分配環(huán)節(jié)繁殖，對(duì)水 系統(tǒng)而言，采取消毒和各種防止微生物繁殖的其他措施，避免微生物污染至關(guān) 重要。二、適用范圍本指南借鑒了歐盟體系中對(duì)制藥用水系統(tǒng)及蒸汽系統(tǒng)的行業(yè)規(guī)范及指南， 并參考了國際制藥協(xié)會(huì)、WTO及美國藥典對(duì)制藥用水和蒸汽系統(tǒng)的要求編寫，可以幫助讀者了解國際現(xiàn)代制藥用水及蒸汽系統(tǒng)的要求，加快與國際接軌的步 伐，保證上市藥品的質(zhì)量。三、水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(一)飲用水飲用水(Potable-Water ):通常為自來水公司供應(yīng)的自來水或深井水，又 稱原水。飲用水的質(zhì)量，在 WTO的飲用水指南、ISO標(biāo)準(zhǔn)

5、，各國和各地區(qū)標(biāo)準(zhǔn) 中都有規(guī)定，其質(zhì)量必須符合國家標(biāo)準(zhǔn) GB5749-2006中華人民共和國標(biāo)準(zhǔn)生 活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)規(guī)定。表1水質(zhì)常規(guī)指標(biāo)及限值指標(biāo)限值1、微生物指標(biāo)總大腸菌群（MPN/100m或CFU/100mL不得檢出耐熱大腸菌群（MPN/100m或CFU/100mL不得檢出大腸埃希氏菌（MPN/100m或CFU/100mL不得檢出菌落總數(shù)（CFU/mL1002、毒理指標(biāo)砷（mg/L）0.01鎘（mg/L）0.005鉻（六價(jià)，mg/L）0.05鉛（mg/L）0.01汞（mg/L）0.001硒（mg/L）0.01氰化物（mg/L）0.05氟化物（mg/L）1.0硝酸鹽（以N計(jì)，mg/L

6、）10（地下水源限制時(shí)為20）三氯甲烷（mg/L）0.06四氯化碳（mg/L）0.002溴酸鹽（使用臭氧時(shí)，mg/L）0.01甲醛（使用臭氧時(shí)，mg/L）0.9亞氯酸鹽（使用二氧化氯消毒時(shí)，mg/L）0.7氯酸鹽（使用復(fù)合二氧化氯消毒時(shí)，mg/L）0.73、感官性狀和一般化學(xué)指標(biāo)色度（鉑鉆色度單位）15渾濁度（NTU散射濁度單位）1水源與凈水技術(shù)條件限制時(shí)為3臭和味無異臭、異味肉眼可見物無pH （pH單位）不小于6.5且不大于8.5鋁（mg/L）0.2鐵（mg/L）0.3錳（mg/L）0.1銅（mg/L）1.0鋅（mg/L）1.0氯化物（mg/L）250硫酸鹽（mg/L）250溶解性總固體（m

7、g/L）1000總硬度（以CaCO計(jì)，mg/L）450耗氧量（CODn法，以Q計(jì)，mg/L）3水源限制，原水耗氧量6mg/L時(shí)為5揮發(fā)酚類（以苯酚計(jì)，mg/L）0.002陰離子合成洗滌劑（mg/L）0.34、放射性指標(biāo)指導(dǎo)值總a放射性（Bq/L）0.5總B放射性（Bq/L）1 MPN表示最可能數(shù)；CFU表示菌落形成單位。當(dāng)水樣檢出總大腸菌群時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步 檢驗(yàn)大腸埃希氏菌或耐熱大腸菌群；水樣未檢出總大腸菌群，不必檢驗(yàn)大腸埃希氏菌 或耐熱大腸菌群。 放射性指標(biāo)超過指導(dǎo)值，應(yīng)進(jìn)行核素分析和評(píng)價(jià)，判定能否飲用。表2飲用水中消毒劑常規(guī)指標(biāo)及要求消毒劑名稱與水接觸時(shí)間出廠水 中限值出廠水 中余量管網(wǎng)末梢水

8、 中余量氯氣及游離氯制劑（游離,mg/L）至少30min4 0.3 0.05一氯胺（總氯，mg/L）至少120mi n3 0.5 0.05臭氧（Q，mg/L）至少12mi n0.30.02如加氯，總氯0.05二氧化氯（ClQ，mg/L）至少30min0.8 0.1 0.02表3水質(zhì)非常規(guī)指標(biāo)及限值指標(biāo)限值1、微生物指標(biāo)賈第鞭毛蟲（個(gè)/10L ）V 1隱抱子蟲（個(gè)/10L ）V 12、毒理指標(biāo)銻（mg/L）0.005鋇（mg/L）0.7鈹（mg/L）0.002硼（ mg/L）0.5鉬（mg/L）0.07鎳（mg/L）0.02銀（mg/L）0.05鉈（mg/L）0.0001氯化氰（以CM, mg/

9、L）0.07一氯二溴甲烷（mg/L）0.1二氯一溴甲烷（mg/L）0.06二氯乙酸（mg/L）0.051,2-二氯乙烷（mg/L）0.03二氯甲烷（mg/L）0.02三鹵甲烷（三氯甲烷、一氯二溴甲烷、二氯一溴甲 烷、二溴甲烷的總和）該類化合物中各種化合物的實(shí)測(cè)濃 度與其各自限值的比值之和不超過 11,1,1-三氯乙烷（mg/L）2三氯乙酸（mg/L）0.18三氯乙醛（mg/L）0.012,4,6-三氯酚（mg/L）0.2三溴甲烷（mg/L）0.1七氯（mg/L）0.0004馬拉硫磷（mg/L）0.25五氯酚（mg/L）0.009八八八（總量，mg/L）0.005六氯苯（mg/L）0.001樂果

10、（mg/L）0.08對(duì)硫磷（mg/L）0.003火草松（mg/L）0.3甲基對(duì)硫磷（mg/L）0.02百菌清（mg/L）0.01呋喃丹（mg/L）0.007林丹（mg/L）0.002毒死蜱（mg/L）0.03草甘膦（mg/L）0.7敵敵畏（mg/L）0.001莠去津（mg/L）0.002溴氰菊酯（mg/L）0.022,4-滴（mg/L）0.03滴滴涕（mg/L）0.001乙苯（mg/L）0.3二甲苯（mg/L）0.51,1-二氯乙烯（mg/L）0.031,2-二氯乙烯（mg/L）0.051,2-二氯苯（mg/L）11,4-二氯苯（mg/L）0.3三氯乙烯（mg/L）0.07三氯苯（總量，mg/

11、L）0.02六氯丁二烯（mg/L）0.0006丙烯酰胺（mg/L）0.0005四氯乙烯（mg/L）0.04甲苯（mg/L）0.7鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（mg/L）0.008環(huán)氧氯丙烷（mg/L）0.0004苯（mg/L）0.01苯乙烯（mg/L）0.02苯并（a）芘（mg/L）0.00001氯乙烯（mg/L）0.005氯苯（mg/L）0.3微囊澡毒素-LR（ mg/L）0.0013、感官性狀和一般化學(xué)指標(biāo)氨氮（以N計(jì)，mg/L）0.5硫化物（mg/L）0.02鈉（mg/L）200表4農(nóng)村小型集中式供水和分散式供水部分水質(zhì)指標(biāo)及限值指標(biāo)限值1、微生物指標(biāo)菌落總數(shù)（CFU/mL5002、毒

12、理指標(biāo)砷（mg/L）0.05氟化物（mg/L）1.2硝酸鹽（以N計(jì)，mg/L）203、感官性狀和一般化學(xué)指標(biāo)色度（鉑鉆色度單位）20渾濁度（NTU散射濁度單位）3水源與凈水技術(shù)條件限制時(shí)為5pH （pH單位）不小于6.5且不大于9.5溶解性總固體（mg/L）1500總硬度（以CaCO計(jì)，mg/L）550耗氧量（CODn法，以Q計(jì)，mg/L）5鐵（mg/L）0.5錳（mg/L）0.3氯化物（mg/L）300硫酸鹽（mg/L）300表A.1生活飲用水水質(zhì)參考指標(biāo)及限值指標(biāo)限值腸球菌（CFU/100mL0產(chǎn)氣莢膜梭狀芽抱桿菌（CFU/100mL0二（2-乙基己基）己二酸酯（mg/L）0.4二溴乙烯（

13、mg /L）0.00005二噁英（2,3,7,8-TCDD，mg/L）0.00000003土臭素（二甲基萘烷醇，mg /L）0.00001五氯丙烷（mg/L）0.03雙酚 A （mg/L）0.01丙烯腈（mg/L）0.1丙烯酸（mg/L）0.5丙烯醛（mg/L）0.1四乙基鉛（mg /L）0.0001戊二醛（mg/L）0.07甲基異莰醇-2 （ mg /L）0.00001石油類（總量，mg/L）0.3石棉（ 10mm萬/L ）700亞硝酸鹽（mg/L）1多環(huán)芳烴（總量，mg /L）0.002多氯聯(lián)苯（總量，mg /L）0.0005鄰苯二甲酸二乙酯（mg/L）0.3鄰苯二甲酸二丁酯（mg/L）0

14、.003環(huán)烷酸（mg/L）1.0苯甲醚（mg/L）0.05總有機(jī)碳（TOC mg/L）5奈酚-b (mg/L)0.4黃原酸丁酯（mg /L）0.001氯化乙基汞（mg /L）0.0001硝基苯（mg/L）0.017鐳 226 和鐳 228 (pCi/L )5氡(pCi/L )300（二）純化水純化水（Purified Water ）:為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其 他適宜的方法制得的制藥用的水、不含任何附加劑。純化水在符合所在地區(qū)國 家藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)和微生物限度的同時(shí)，應(yīng)保護(hù)純化水貯存及使用的過程中 免受污染并防止微生物繁殖。純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用 水，不得用于

15、注射劑的配制純化水歐洲、美國、中國現(xiàn)行藥典規(guī)定對(duì)比表中國藥典（2005版）歐洲藥典（第6版）*USP31*來源本品為蒸餾法、離子交換法、 反滲透法或其它適宜方法制 得由符合法定標(biāo)準(zhǔn)的飲用水經(jīng) 蒸餾、離子交換或其它適宜方 法制得由符合美國環(huán)境保護(hù)協(xié)會(huì)或歐 共體或日本法定要求或 WTO飲 用水指南的飲用水經(jīng)適宜方法 制得性狀無色澄明液體、無臭，無味無色澄明液體，無臭，無味/酸堿度符合規(guī)定/氨 0.3 卩 g/ml/11氯化物、硫酸鹽與 鈣鹽、亞硝酸鹽、 一氧化碳、不揮發(fā) 物符合規(guī)定/硝酸鹽 0.06g/ml0.2 i g/ml/重金屬w 0.3 i g/ml0.1 i g/ml/鋁鹽/用于生產(chǎn)滲析

16、液時(shí)方控制此 項(xiàng)目/易氧化物符合規(guī)定符合規(guī)定/總有機(jī)碳/w 0.5 i g/mlw 0.5 i g/ml電導(dǎo)率/符合規(guī)定符合規(guī)定細(xì)菌內(nèi)毒素/0.25E.U./ml/無菌檢查/只有火菌純化水才需要無菌檢 查，儲(chǔ)罐中的水只有微生物限度 檢查微生物糾偏限度（actio n limit）w 100 個(gè)/mlw 100 個(gè)/mlw 100 個(gè)/ml注:1美國藥典中規(guī)定：（1）企業(yè)自用的純水監(jiān)測(cè) TOC和電導(dǎo)率，供商用的 純水，應(yīng)符合無菌純水的試驗(yàn)要求。表中所列為企業(yè)自用純水的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目。（2） 純水不得用于制備腸外制劑（注射劑）。2.歐洲藥典中TOC和易氧化物項(xiàng)目，可任選一項(xiàng)監(jiān)控。純化水生產(chǎn)貯存過程中，應(yīng)

17、有適當(dāng)措施確保對(duì)總好氧菌數(shù)有效監(jiān)控。應(yīng)建立適當(dāng)?shù)木湎薅燃凹m偏限度，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)。（三）注射用水注射用水（Water for Injection ）:是以純化水作為原水，經(jīng)特殊設(shè)計(jì)的蒸 餾器蒸餾，冷凝冷卻后經(jīng)膜過濾制備而得的水。注射用水（WFI）是藥典收載的最高質(zhì)量等級(jí)的水，不同的藥典在 WFI的 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了它的純化技術(shù)。注射用水歐、美、中現(xiàn)行藥典規(guī)定對(duì)比表注射用水中、歐、美現(xiàn)行藥典規(guī)定對(duì)比表中國藥典2000版歐洲藥典2000增補(bǔ)版USP29來源本品為純水經(jīng)蒸餾所得的水由符合法定標(biāo)準(zhǔn)的飲用水或純 水經(jīng)適當(dāng)方法蒸餾而得由符合美國環(huán)境保護(hù)協(xié) 會(huì)或歐共體或日本法定 要求的飲用水經(jīng)蒸餾或

18、 反滲透純化而得性狀無色澄明液體，無臭，無味無色澄明液體，無臭，無味/酸堿度符合規(guī)定/氨0.2 g/ml/氯化物、硫酸鹽與鈣 鹽、亞硝酸鹽、二氧 化碳、不揮發(fā)物符合規(guī)定/硝酸鹽0.06 i g/ml0.2 i g/ml/重金屬0.5 i g/ml0.1 i g/ml鋁鹽/用于生產(chǎn)滲析液時(shí)方控制此項(xiàng)/易氧化物符合規(guī)定符合規(guī)定/總有機(jī)碳/0.5mg/l0.5mg/l電導(dǎo)率/1.1 i s/cm(20 C)符合規(guī)定細(xì)菌內(nèi)毒菌0.25E.U./ml0.25E.U./ml0.25E.U./ml汨值5.0 7.0/微生物糾偏限度10 個(gè)/100ml10 個(gè)/100ml10 個(gè)/100ml注：美國藥典中規(guī)定

19、：1、企業(yè)自用的注射用水（原料）監(jiān)測(cè)TOC和電導(dǎo)率，供商用的注射用水（不包括美國藥典中規(guī)定的無菌注射用水），應(yīng)符合無菌純水的試驗(yàn)要求。2、表中所列為企業(yè)自用注射用水的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目*歐洲藥典中TOC和易氧化物項(xiàng)目，可任選一項(xiàng)監(jiān)控。備注:U.S. Pharmacopeia / National Formulary美國藥典/國家處方集（簡(jiǎn)稱USP/NF）。由美國政府所屬的美國藥典委員會(huì)（The United StatesPharmacopeial Convention ）編輯出版。USP 于 1820 年出第一版，1950 年以 后每 5 年出一次修訂版，到 2005 年已出至第 28 版。 NF188

20、3 年第一版， 1980年15版起并入U(xiǎn)SP，但仍分兩部分，前面為 USP，后面為NF。美國藥典是美國政府對(duì)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢定方法作出的技術(shù)規(guī)定，也是藥品生產(chǎn)、使用、管理、檢驗(yàn)的法律依據(jù)。NF收載了美國藥典（USP ）尚未收入的新 藥和新制劑。美國藥典正文藥品名錄分別按法定藥名字母順序排列，各藥品條目大都列 有藥名、結(jié)構(gòu)式、分子式、 CAS 登記號(hào)、成分和含量說明、包裝和貯藏規(guī)格、 鑒定方法、干燥失重、熾灼殘?jiān)?、檢測(cè)方法等常規(guī)項(xiàng)目，正文之后還有對(duì)各種 藥品進(jìn)行測(cè)試的方法和要求的通用章節(jié)及對(duì)各種藥物的一般要求的通則。可根 據(jù)書后所附的USP和NF的聯(lián)合索引查閱本書。美國藥典最新版為 USP29-

21、NF24歐洲藥典委員會(huì) 1964 年成立。 1977 年出版第一版歐洲藥典。從 1980 年到 1996 年期間，每年將增修訂的項(xiàng)目與新增品種出一本活頁本， 匯集為第二 版歐洲藥典各分冊(cè)，未經(jīng)修訂的仍按照第一版執(zhí)行。1997 年出版第三版歐洲藥典合訂本，并在隨后的每一年出版一部增補(bǔ)本， 由于歐洲一體化及國際間藥品標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)工作不斷發(fā)展，增修訂的內(nèi)容顯著增多。時(shí)隔五年，第四版歐洲藥典于 2002 年 1 月生效。最新版為第五版，即EP5.0，主冊(cè)EP5.0于2004年夏天出版；增補(bǔ)版EP5.1和EP5.2于2005年出 版?，F(xiàn)已經(jīng)出版到 EP5.4。（四）其他級(jí)別的水 水的質(zhì)量必須符合特定產(chǎn)品的工

22、藝要求，如離子水，其質(zhì)量指標(biāo)介于飲用 水與純化水之間。WHO 藥品質(zhì)量保證指南第二版，提到藥品生產(chǎn)可能采用五種水：飲用水Drinking-water; 純化水：Purified water; 高純水 Highly purified water; 注射用 水 Water for injections; 其他級(jí)別的水 Other grades of water。在高純水中提到， 高純水的化學(xué)質(zhì)量指標(biāo)（包括細(xì)菌、內(nèi)毒素）同注射用水，但水處理的方法不 如蒸餾水可靠。各類水質(zhì)在制藥企業(yè)的應(yīng)用提供的參考建議國標(biāo)欽用水配料用水I非注射用制劑包裝和滅菌滅菌純化水各種形式分裝水滅稱注射用水滅開灌洗用水滅菌抑繭注

23、射用水滅菌吸入劑用水藥品生產(chǎn)工藝用水的應(yīng)用范圍類另y應(yīng)用范圍飲用水藥品包裝材料粗洗用水，中藥材和中藥飲片的清洗、浸潤(rùn)、提取等用水。純化水非無菌藥品的配制、直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料最后一次洗滌 用水、非無菌原料藥精制工藝用水、制備注射用水的注射用水水源、直接 接觸非最終滅菌藥品的包裝材料粗洗用水等。注射用水直接接觸無困藥品的包裝材料的最后一次精洗用水、無困原料藥精制工乙 用水、直接接觸無菌原料藥的包裝材料的最后洗滌用水、無菌制劑的配料 用水等。四、制藥用工藝用水的制備技術(shù)1飲用水的制備制備飲用水的工藝流程:（1） 原水 預(yù)處理飲用水細(xì)菌、大腸菌群紫外線消毒（2） 原水預(yù)處理 電滲析飲用

24、水II紫外線消毒1.1預(yù)處理的工藝設(shè)施：用機(jī)械過濾器（砂濾）粗濾，活性炭吸附器（炭 濾）或大樹脂吸附器吸附，蜂房式過濾器或陶瓷燒結(jié)濾棒等深度過濾裝置精密 過濾。處理常用來減少進(jìn)水的懸浮雜質(zhì)、有機(jī)物質(zhì)、細(xì)菌及含氯量等。1.2如果預(yù)處理后，細(xì)菌和大腸菌群仍不符合要求，可增設(shè)紫外線消毒器 滅菌。所用波長(zhǎng)為253.8nm。紫外線殺滅水中細(xì)菌需要一個(gè)最低照射量Q值=Et （毫瓦秒/厘米2）其中：E為照射強(qiáng)度毫瓦/厘米2t為照射時(shí)間秒例如：殺滅大腸桿菌的 Q值=900毫瓦秒/厘米2殺滅腸炎菌的Q值=1200毫瓦秒/厘米2殺滅膿菌的Q值=10500毫瓦秒/厘米21.3若自來水受海水倒灌影響，可采用電滲析或反

25、滲膜淡化器來降低水中 的含氯量。1.3.1電滲析：電滲析是利用電滲析膜只允許與膜同電荷的離子透過，不 允許異電荷的離子透過的原理，在電場(chǎng)作用下，以電位差為推動(dòng)力，使電介質(zhì) 溶液中的電介質(zhì)遷移，達(dá)到濃縮分離的效果。1.3.2 反滲透：反滲透是利用溶質(zhì)在機(jī)械壓力的推動(dòng)下能透過半透膜（反 滲透）的原理，使溶質(zhì)從溶液中分離出來，達(dá)到分離溶質(zhì)，濃縮溶液的效果。其過程與自然滲透相反，自然滲透是溶質(zhì)與溶液在相同外壓下，溶質(zhì)自然透過 半透膜溶液變稀的過程。女口： Nacl sol純水t_ 20滲透擴(kuò)散壓力H20擴(kuò)散 反滲透半透膜（只能透過水）2、純化水的制備制備純化水的工藝流程:原水：軟化蒸懈 -蒸餾水56（

26、2）離子交換法：陰離子交換I電滲析I原水預(yù)處理陽離子交換*反滲透混合離子交換去離子水處理500-40000mg/L的高含鹽量原子時(shí)，離子交換柱再生頻繁，不能保證 正常供水，可采取以下措施： 在離子交換器前加設(shè)電滲析器作預(yù)脫鹽處理。電滲析能除去原水中80%左右的鹽類，且不需酸堿性再生。二者組合在一起，既可獲得高純度的離子水， 又可減輕離子交換柱的負(fù)荷，延長(zhǎng)使用周期，降低再生費(fèi)用和保證供用量。 加設(shè)反滲透裝置作預(yù)處理。其作用同電滲析，且可除去膠體物質(zhì)，有機(jī) 物質(zhì)等，保證純化水系統(tǒng)制水水質(zhì)穩(wěn)定。3、注射用水的制備3 . 1制備注射用水的工藝流程（1 ）傳統(tǒng)的蒸餾法：（鍋爐）蒸汽冷凝 塔式蒸餾冷凝、冷

27、卻注射用水（2 ）現(xiàn)代的蒸餾法：純化水*超濾多效（或氣壓）式蒸餾*注射用水塔式蒸餾水器與多效（或氣壓）式蒸餾水器的比較：相同點(diǎn)：均為蒸餾法，能有效去除水中細(xì)菌、熱原和其它大部分有機(jī)物質(zhì)。因?yàn)闊嵩哂兴苄?，可隨水蒸汽的霧滴夾帶入蒸餾水中，故蒸餾水器有 隔沫裝置。不同點(diǎn)：a.塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單為一次蒸餾，其銨鹽含量、熱原、電阻率 等指標(biāo)不穩(wěn)定，生產(chǎn)的注射用水質(zhì)量不夠穩(wěn)定，且能耗較大，成本高。b.多效（或氣壓）式蒸餾水器分多段蒸餾、冷凝，蒸餾、冷凝能有效去除熱 原等雜質(zhì)，既可制得好質(zhì)量的注射用水，又節(jié)省蒸汽和冷凝水。（3 ）超濾法：a. 飲用水預(yù)處理反滲透微孔過濾 射用水此法美國藥典19版收載。

28、b. 自來水預(yù)處理電滲析子交換 濾 射用水此法我國部分獸藥廠使用。4膜分離技術(shù)在工藝用水制備中的應(yīng)用4.1水處理幾種常用的半透膜（1）電滲析膜：只允許與膜同電荷的離子透過，而不允許異電荷離子透過。（2）反滲透膜：只允許水透過，而不允許大部分離子透過。（3）微孔濾膜：能除去介質(zhì)中0.055 g的混濁物質(zhì)。（4 ）超濾膜：可除去高分子化合物，大分子化合物、膠體、病毒等。4.2 五種方法截留污染物質(zhì)的對(duì)比（1）蒸餾法：截留鹽、膠體、熱原、細(xì)菌、微粒。（2）離子交換法：截留鹽。（3）超濾：截留膠體、熱原、細(xì)菌、微粒。（4）微孔過濾：截留微粒、細(xì)菌。（5）反滲透：截留鹽、膠體、熱原、細(xì)菌、微粒。4.3

29、反滲透裝置的組成： 濾膜品種：醋酸纖維膜（ CA 膜），芳香聚酰胺膜（ PA 膜），復(fù)合膜（ TFC 膜）。（1）反滲透裝置的組成：a. 預(yù)處理設(shè)備；b.貯水箱；c.水泵；d.保安過濾器；e.高壓泵；f.反滲透組件；g.膜清洗設(shè)備；h.淡水箱。（2）反滲透組件的組合方式主要有：a. 單級(jí)單段式，只適用于小量除鹽。b. 多級(jí)式，提高裝置脫鹽率，適用于海水淡化。c. 多段式，提高裝置水回收率。（3）影響反滲透性能的主要因素： 操作壓力：與膜透水率成正比。 原水含鹽量：原水含鹽量高，滲透壓大，操作壓力就高，如海水淡化壓 力需要 5MPa10MPa 。 水溫：以25 C為基準(zhǔn)，水溫變化1C,產(chǎn)水量約變

30、化3%。 回收率：回收率與產(chǎn)水量成反比，與透鹽率成正比。 運(yùn)轉(zhuǎn)周期：與產(chǎn)水量成反比，一般三年運(yùn)轉(zhuǎn)周期產(chǎn)水量減低20-30%（4）膜的清洗：采用化學(xué)清洗法，去除膜面上的金屬氧化物、有機(jī)物及膠 體物質(zhì)等。5 超濾超濾與反滲透的異同：相同點(diǎn)：a.在壓力推動(dòng)下進(jìn)行分離。b. 膜材料相同：如醋酸纖維素膜。c. 均能去除水中的細(xì)菌、膠體、病毒、微粒。不同點(diǎn)：超濾：分離不受滲透壓的阻礙，操作壓力低，膜的截留能力一般 以切割分子量大小為準(zhǔn)。反滲透：操作壓力與膜透水率成正比，膜的截留能力主要以脫鹽 率為準(zhǔn)。5、微孔過濾 即微米及亞微米級(jí)的膜過濾。在超純化水系統(tǒng)中，主要用于除菌、除微量 的懸浮顆粒及較大顆粒的膠團(tuán)

31、。特點(diǎn)：膜的截留效率高，操作壓力低，透水率高，但易堵塞。 濾膜的種類：混合膜（醋酸纖維素與硝化纖維素） 、聚偏氟乙烯膜、聚碳酸 脂膜。五、制水系統(tǒng)的設(shè)計(jì) 水中的污染物可以分為：可溶性無機(jī)物、可溶性有機(jī)物、膠質(zhì)、顆粒、微 生物、熱源及氣體。水處理系統(tǒng)中所采用的工藝方式通常包括：預(yù)過濾、吸附、除菌過濾、超濾、反滲透、離子交換、電法去離子、蒸餾等。水處理方式與去污染的有效性（一）總體設(shè)計(jì)要求水處理工藝流程制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)可參照以下水處理工藝流程進(jìn)行對(duì)當(dāng)?shù)厮|(zhì)情況進(jìn)行調(diào)查 選擇合適的純化水工藝前處理例如：過濾，氯化處理生活飲用水藥典要求用水純化水蒸餾注射用水圖51制水系統(tǒng)工藝設(shè)計(jì)流程圖標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥用水生

32、產(chǎn)工藝流程純化水及注射用水的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮以下各個(gè)方面的因素：采用衛(wèi)生級(jí)的分配管道、儲(chǔ)罐和熱交換器；一管線應(yīng)指定詳細(xì)的方向和坡度，從最高點(diǎn)到指定的排放點(diǎn)，斜度應(yīng)是連續(xù)的，以方便排水；分配管路及儲(chǔ)罐的傾斜度：短管道可取 1厘米/米；長(zhǎng)管道則可取 0.5一 I厘米/米：一內(nèi)表面光滑便于清潔、消毒；一分配系統(tǒng)的持續(xù)循環(huán)；在線持續(xù)監(jiān)控設(shè)備，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)的偏差；一連續(xù)或間歇性消毒的流程：避免盲管，死角： 有適當(dāng)?shù)姆牢廴敬胧?，如空氣阻斷、衛(wèi)生級(jí)閥門、單向閥，防止水系統(tǒng) 出現(xiàn)虹吸倒流導(dǎo)致系統(tǒng)污染； 一在每一個(gè)水處理段后及使用點(diǎn)，設(shè)置取樣點(diǎn)； 一閥門、泵及其連接和固定等應(yīng)符合衛(wèi)生要求； 一不得使用螺紋式連接；一

33、焊點(diǎn)經(jīng)清潔、拋光、鈍化處理； 一安裝的墊片與管道孔徑吻合，適于工作溫度； 一所有與制藥用水接觸的材質(zhì)在工作溫度范圍內(nèi)不應(yīng)有浸出物，并且耐受 工作溫度及壓力；如管道系統(tǒng)通常采用 316L 或 31 6Ti； 一一個(gè)全新的分配系統(tǒng)須采用連續(xù)循環(huán)系統(tǒng)； 一帶疏水性呼吸濾器的熱系統(tǒng)儲(chǔ)罐，過濾器的設(shè)置應(yīng)能防止冷凝水的產(chǎn)生 （如：采用夾套蒸汽加熱的濾殼或電加熱的濾殼 ）； 一使用充氮保護(hù)的儲(chǔ)罐，應(yīng)經(jīng)疏水除菌濾器過濾，并控制壓力； 一從水分配系統(tǒng)到工藝罐的管道應(yīng)配有排空支路，或能用過濾的氮?dú)饣驂?縮空氣吹干；一閥門不使用時(shí)，應(yīng)能完全排空： 一在儲(chǔ)罐底部應(yīng)有排水口便于排空及清潔； 一在分配系統(tǒng)中保持正壓； 一

34、循環(huán)泵應(yīng)能變頻運(yùn)行，以滿足用水需要； 一在水系統(tǒng)正常運(yùn)行時(shí)，水循環(huán)應(yīng)保持湍流狀態(tài)，并在高峰用水期問，仍 有足夠的流速回流到儲(chǔ)罐； 一使用靜止或旋轉(zhuǎn)噴淋球時(shí)，應(yīng)保持足夠的流速，以維持其正常工作；一如果有插入式的管或者儀表從上封頭插入，可能需要多噴淋球設(shè)計(jì)，以避免被長(zhǎng)管擋住，出現(xiàn)噴淋不到的盲區(qū)。 一應(yīng)在水系統(tǒng)中安裝控制系統(tǒng)來保證合格的水質(zhì)進(jìn)入下一道處理工序；系 統(tǒng)每一次重新啟動(dòng)，重新制各的水須按規(guī)程要求排放一段時(shí)間； 一在線紫外燈可以在純化水的制備和循環(huán)系統(tǒng)中，用來降低微生物水平；一對(duì)于不能自身消毒的水系統(tǒng)，應(yīng)采用蒸汽、過熱水、80 C以上的水、臭氧、化學(xué)再生劑或化學(xué)鈍化等方法，經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)后對(duì)系統(tǒng)

35、定期消毒，在水 系統(tǒng)正式使用前，應(yīng)檢測(cè)并控制化學(xué)消毒劑殘留量在可接受的范圍以內(nèi)。在制藥用水 (除飲用水以外 )的設(shè)計(jì)中，常常會(huì)碰到如何認(rèn)定盲管和死角的問 題，確切點(diǎn)說是 一個(gè)水的滯流區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)問題 。滯流區(qū)的控制標(biāo)準(zhǔn)見圖示 (5-2)。 由主管的靠近支管的內(nèi)壁起算到支管的端頭為L(zhǎng),支管的內(nèi)徑為D。L/D應(yīng)控制在什么水平上，這在企業(yè)及學(xué)術(shù)界尚有不同的見解。國內(nèi)外GMP檢查中，一般掌握的標(biāo)準(zhǔn)是L/D6 FDA高純水檢查指南1993 中提到的標(biāo)準(zhǔn)是 L/D6， WHO GMP 培訓(xùn)材料中提到：“應(yīng)無過長(zhǎng)的滯留點(diǎn)。因 為，水的滯留有利于生物膜的形成，并造成微生物的污染。目前尚無關(guān)于滯留 點(diǎn)的官方要求。判

36、斷是否是滯留點(diǎn)并不容易，因?yàn)樗男纬缮婕暗焦軓胶土魉?這兩方面的因素，而生物膜的形成與水溫相關(guān)。一般企業(yè)認(rèn)為1/D2?！钡趦?yōu)良工程規(guī)范中，采用下圖的定義與建議標(biāo)準(zhǔn)。本指南認(rèn)為，應(yīng)將注意力放在系統(tǒng)長(zhǎng)期監(jiān)控最終的結(jié)果上，如果 L/D 控制 在 6 以內(nèi)，而系統(tǒng)微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素均能有效受控，就應(yīng)予認(rèn)可，不必將現(xiàn) 行管路按 L/D2 的標(biāo)準(zhǔn)全部更新改造。但在新設(shè)計(jì)的水系統(tǒng)中，盡可能按新的 目標(biāo)去努力，采用更為嚴(yán)格的限度標(biāo)準(zhǔn)。二)純化水系統(tǒng)藥典中給出了純化水制備的指導(dǎo)原則，沒有明確規(guī)定純化水的具體制各方 法?？墒褂媒?jīng)過驗(yàn)證的適當(dāng)?shù)募夹g(shù)來制備純化水。典型的技術(shù)是離子交換、超 濾和反滲透，也可使用蒸餾法

37、。沒有一個(gè)純化手段是絕對(duì)徹底的。正是由于處理手段的局限及原料水中污 染物的可變性，決定了在系統(tǒng)的設(shè)計(jì)階段應(yīng)當(dāng)仔細(xì)研究。室溫下的純化水系統(tǒng)易受微生物污染，特別是節(jié)假日停產(chǎn)或用水量很小時(shí)， 更是如此，因此，微生物控制和系統(tǒng)的消毒程序應(yīng)考慮到這類特殊情況。在水需求量大并且需連續(xù)供水時(shí)，系統(tǒng)的某些功能段應(yīng)考慮雙設(shè)備的配置 方式。這樣，系統(tǒng)可在不停止運(yùn)行的情況下，對(duì)一組反洗、再生、或消毒，另 一組正常運(yùn)行，當(dāng)然，二組也可同時(shí)運(yùn)行。這樣的設(shè)計(jì)既可減小中轉(zhuǎn)罐的大小， 又可提高系統(tǒng)的供水安全性。 ：純化設(shè)備一般都以一個(gè)系統(tǒng)的形式訂購。由于系統(tǒng)通常由若干功能段組成， 因此，需對(duì)系統(tǒng)仔細(xì)研究，避免滯流區(qū)域，并能對(duì)

38、系統(tǒng)完全消毒?？刂葡到y(tǒng)應(yīng) 能正確覆蓋所有單元，并能夠阻止不合格的水進(jìn)入下一道處理工序。一套合適的處理工序可以有序地去除顆粒、鈣鎂離子、氯，再經(jīng)去離子得 到純化水。有時(shí)需要低電導(dǎo)率的純化水時(shí)，還要考慮脫氣一去除二氧化碳。常 見的純化系統(tǒng)可以由以下部分組成：多介質(zhì)過濾、軟化器、去氯裝置、保安濾 器、反滲透和電法去離子裝置 (EDI) ，這是一個(gè)行之有效的純化系統(tǒng)。通常在系統(tǒng)的后道用紫外和臭氧來控制微生物污染水平。水的預(yù)處理可以有多種不同的步驟，設(shè)計(jì)應(yīng)以原水的分析數(shù)據(jù)為依據(jù)。在 預(yù)處理的每一步之后，應(yīng)設(shè)置取樣閥，以考察和監(jiān)控系統(tǒng)每一步的處理能力。以下對(duì)純化水系統(tǒng)常見的功能段作簡(jiǎn)要的說明： 純化水系統(tǒng)

39、常見的功能段：1、過濾應(yīng)盡可能的降低原水的顆粒水平，通常以多介質(zhì)過濾器作為預(yù)處理的第一 步。應(yīng)考慮將系統(tǒng)設(shè)計(jì)成能夠有效控制生物負(fù)荷的形式，如可以定期反沖、定 期保養(yǎng)、定期更換一次性配件。應(yīng)檢測(cè)水的污泥密度指數(shù)，并最好檢測(cè)絮凝劑殘留。2、碳濾 通常會(huì)使用碳濾來去除可溶性氯及其他可溶性有機(jī)物。小型系統(tǒng)，一般推 薦使用一次性活性碳濾器，并定期更換，大型制水系統(tǒng)，可考慮用碳床。應(yīng)對(duì) 其進(jìn)行定期的反沖和巴氏消毒。3、軟化軟化可以除去水的硬度（鈣、鎂） ，通過使用陽離子交換樹脂，鈣鎂離子被 鈉離子取代，生產(chǎn)的鈉鹽較鈣鹽、鎂鹽更容易溶于水，從而給反滲透膜提供較 好的原水，樹脂本身經(jīng)氯化鈉再生。軟化裝置通常以

40、雙配形式出現(xiàn)，兩個(gè)裝置同時(shí)進(jìn)行，或一個(gè)運(yùn)動(dòng)，另一支 再生，這樣可以有效防止滯流現(xiàn)象出現(xiàn)。通常不鼓勵(lì)使用阻垢劑，因?yàn)槭褂米韫竸┭娱L(zhǎng)了膜的結(jié)垢時(shí)間，但它會(huì)增 加膜的負(fù)擔(dān)。4、反滲透 反滲透是有效去除鹽類和有機(jī)物的方法。應(yīng)制定膜清洗及消毒 SOP ，定期對(duì)膜進(jìn)行化學(xué)清洗和消毒，以保持其正常運(yùn)行和防止微生物的滋生應(yīng)根據(jù)反滲透段進(jìn)水的水質(zhì)如 PH，氯含量、硅離子含量、硬度，反滲透膜使用溫度、透過率等指標(biāo)，設(shè)定反滲透膜的使用期限。應(yīng)制訂去除化學(xué)消毒劑殘留的 SOP。5、電法去離子連續(xù)電法去離子技術(shù)是目前最先進(jìn)且應(yīng)用十分廣泛的技術(shù)。在設(shè)計(jì)階段，應(yīng)對(duì)產(chǎn)水量的要求、進(jìn)、出水的質(zhì)量指標(biāo)等分析評(píng)估，確定明確的技術(shù)要

41、求。一般說來，電法去離子應(yīng)以反滲透作為它的前處理工序。電法去離子的優(yōu)點(diǎn)是避免陰陽離子交換床的再生過程。當(dāng)然，上游進(jìn)水的微生物污染如控制不當(dāng)，也可能構(gòu)成連續(xù)電法去離子正常運(yùn)行的風(fēng)險(xiǎn)因素。電法去離子裝置通常以功能段整體的形式安裝，配以完整的控制系統(tǒng)和必要的配件。EDI的過程綜合利用了混合樹脂、 選擇性滲透和電極，將進(jìn)水的離子驅(qū)趕至廢水（高濃度水）中。二級(jí)反滲透水經(jīng)這樣處理后，其電導(dǎo)可以降至0.1us/cm甚至更低的水平。應(yīng)將巴氏消毒及查線清潔 (CIP) 作為系統(tǒng)污染控制的手段，但在采用巴氏消 毒時(shí)，需要特別注意設(shè)備部件對(duì)溫度的耐受。此外，適時(shí)更換 RO 膜和 EDI 單元也是至關(guān)重要的。應(yīng)編制預(yù)

42、防性維修保 養(yǎng)計(jì)劃，適時(shí)更換 RO 膜和 EDI 元件。6、整合系統(tǒng)市場(chǎng)上現(xiàn)在可以提供包括軟化器、 RO 和 EDI 及其控制系統(tǒng)還有系統(tǒng)試運(yùn) 行在內(nèi)的完整的水處理系統(tǒng)，購買這樣的系統(tǒng)好處在于：一減少安裝時(shí)間一只有一個(gè)責(zé)任對(duì)象一企業(yè)可通過參與安裝、調(diào)試、運(yùn)行等，系統(tǒng)地培訓(xùn)員工 一縮短工廠試運(yùn)行和驗(yàn)證的時(shí)間一能獲得比較完善的文件資料7、紫外滅菌通常，在純化水使用循環(huán)回路中采用 254 納米波長(zhǎng)的紫外線，對(duì)細(xì)菌滋生 有良好的抑制作用。紫外燈的良好運(yùn)行，受以下因素的影響，如：紫外燈的功率 (決定紫外線強(qiáng) 度)、在水系統(tǒng)中的使用時(shí)間、燈管外殼、細(xì)菌是否為其它污染物所覆蓋。特別 重要的是要使用干凈的玻璃

43、管讓紫外線能完全照射到水。紫外燈的安裝應(yīng)配備使用時(shí)間記錄裝置，它比照度計(jì)更加可以依賴。市場(chǎng) 上出售的紫外燈一般工作壽命為大于 10,000 小時(shí)，應(yīng)在 8,000 小時(shí)或每年進(jìn)行 更換，對(duì)燈的使用情況應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控并安裝報(bào)警裝置。有的紫外燈備有功率顯示 器，可以的形式直接顯示燈管的使用情況。光照強(qiáng)度在低于供應(yīng)商提供技術(shù) 參數(shù)的 40% 時(shí)也應(yīng)考慮更換。8、離子交換系統(tǒng)在 RO 及 EDI 技術(shù)推廣應(yīng)用的同時(shí)，還有一部分制藥企業(yè)采用離子交換設(shè) 備，依靠化學(xué)法去除離子一讓水通過樹脂床，將水中所含的金屬離子和可溶鹽 置換成 H 和 OH 。這一項(xiàng)成熟的技術(shù)，當(dāng)然，離子交換樹脂使用一段時(shí)間后需 用酸、堿再

44、生。離子交換樹脂的選擇需與供應(yīng)商充分溝通，確定 URS（ 用戶技術(shù)要求 ）。樹 脂中非離子污染物須進(jìn)行檢測(cè)，在系統(tǒng)末端配備保安過濾器防止樹脂進(jìn)入分配 系統(tǒng)，此外，應(yīng)控制進(jìn)水氯離子水平，防止氯離子對(duì)樹脂的正常運(yùn)行造成不利 影響。在設(shè)計(jì)中，應(yīng)注意采取封閉措施，防止外源性污染。應(yīng)檢查系統(tǒng)內(nèi)是否有 潛在滯流區(qū)域及死角。大多數(shù)系統(tǒng)由兩個(gè)離子交換柱組成，第一個(gè)離子交換柱 去除絕大多數(shù)污染物，而第二個(gè)離子交換柱則對(duì)第一個(gè)離子交換柱的出水作進(jìn) 一步的精處理。1）雙床去離子審核現(xiàn)有雙床去離子系統(tǒng)的關(guān)鍵點(diǎn)如下： 這些單元一般用于初級(jí)去離子，通常由兩個(gè)柱子組成，一個(gè)去陽離子，另 一個(gè)去陰離子。在出口應(yīng)連續(xù)監(jiān)控電導(dǎo)率

45、。在驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)通過實(shí)際運(yùn)行試驗(yàn)， 找到一個(gè)使用與再生的切換點(diǎn)。初始的驗(yàn)證給功能段的再生，切換奠定了基礎(chǔ)，但不同季節(jié)及水質(zhì)的波動(dòng) 對(duì)系統(tǒng)的運(yùn)行有一定的影響，且不同時(shí)間的用水量可能變化，應(yīng)根據(jù)各功能段 測(cè)試的數(shù)據(jù)來決定何時(shí)需要再生，切換。應(yīng)注意再生用化學(xué)物質(zhì)的處理、存放和使用，并將水處理段與純化水分配系統(tǒng)之間，設(shè)置恰當(dāng)?shù)母綦x應(yīng)按環(huán)保的要求，處理、排放再生用化學(xué)物質(zhì)的廢棄物。應(yīng)將廢酸、堿中 和后排放，這個(gè)操作通常需要專用的容器。2）混合床該裝置同時(shí)包含陰陽樹脂。通常用在離子交換床的后道，對(duì)離子含量較低 的水作精處理。在其入口和出口同時(shí)安裝電導(dǎo)率儀用來監(jiān)控運(yùn)行的情況。一般 情況下，該系統(tǒng)有可能可使用數(shù)

46、月而不必再生。然而，時(shí)間久了，有可能導(dǎo)致 微生物滋生的風(fēng)險(xiǎn)，因此，要同時(shí)監(jiān)控微生物水平，根據(jù)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)，確定再生 的安全時(shí)間間隔。3）離子交換系統(tǒng)常見問題離子交換柱是微生物滋生良好的溫床。在使用中，微生物污染水平可能會(huì) 不斷升高。水源性革蘭氏陰性菌的增多，會(huì)帶來細(xì)菌內(nèi)毒素方面的問題。影響微生物生長(zhǎng)的因素島括流速、樹脂床表面積、進(jìn)水的水質(zhì)和再生的頻 率。離子交換床的酸和堿處理同時(shí)起到殺滅微生物的作用。因此，應(yīng)特別注意 必要時(shí)，將離子交換床的再生。（三）純蒸汽發(fā)生器及蒸餾水機(jī)純蒸汽發(fā)生器中國藥典規(guī)定，注射用水系純化水經(jīng)蒸餾所得的水。 WHO 制藥用水指 -2006 中提到，歐洲藥典收載了高純水 （h

47、ighly purified water） 標(biāo)準(zhǔn)，其項(xiàng)目及指標(biāo) （包括 細(xì)菌內(nèi)毒素 ）與注射用水相同，高純水的制各可以綜合采用多種方法，如反滲透 （RO）、超濾（UF）和去離子（DI）技術(shù)，但這些方法不如蒸餾法那樣可靠。因此，制 藥企業(yè)實(shí)際上都使用蒸餾法來制備注射用水。制藥企業(yè)通常從供應(yīng)商整套地購買蒸餾系統(tǒng)，包括必要的控制儀器，如電 導(dǎo)、溫度，甚至總有機(jī)碳測(cè)試儀等，用以對(duì)水質(zhì)進(jìn)行監(jiān)控。恰當(dāng)?shù)呐渲檬窍到y(tǒng)日后安全有效運(yùn)行的先決條件。與注射用水系統(tǒng)直接相關(guān)的重要設(shè)備包括純蒸汽發(fā)生器和蒸餾水機(jī)，后者 按工作原理，又可分為多效蒸餾水機(jī)(重力分離式、螺旋分離式、復(fù)合分離式) 熱壓蒸餾水機(jī)。1純蒸汽發(fā)生器及

48、蒸餾水機(jī)蒸餾水機(jī)有三種分離形式：螺旋分離 (cyclone) 、重力分離 (Gravitational Separation) ，還有一種應(yīng)用較少的復(fù)合分離方式，來實(shí)現(xiàn)汽 (純蒸汽 )水分離。 純蒸汽經(jīng)冷凝得到注射用水。一般蒸餾水機(jī)通常可使細(xì)菌內(nèi)毒素下降 3 個(gè)對(duì)數(shù) 單位以上。如有更高的內(nèi)毒素控制要求，應(yīng)在 URS( 用戶技術(shù)要求 )中明確提出。隨純化水蒸發(fā)的氨類和氧等不冷凝氣體，在后道熱交換器的排放口排放。(1)純蒸汽發(fā)生器 許多制藥企業(yè)在采用多效蒸餾水機(jī)的同時(shí)，還單獨(dú)配備了純蒸汽發(fā)生器， 用于配制罐、工藝管路、注射用水系統(tǒng)回路及其儲(chǔ)罐等的在線滅菌。在大容量 注射和生物制品生產(chǎn)中，純蒸汽發(fā)生

49、器起有十分重要的作用。純蒸汽的冷凝水 必須達(dá)到 WFI 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)將其工作原理作一簡(jiǎn)單介紹。圖 51 純蒸汽發(fā)生器工作原理圖Lcz全自動(dòng)純佛汽發(fā)生器工藝流程m/菁水# F 爭(zhēng)朮水!*朮/!TD e d rCt fl-ns1 r L -如圖5. 1所示，純化水經(jīng)泵輸送入分離柱，同時(shí)進(jìn)入蒸餾柱。純蒸汽發(fā) 生器設(shè)有液位控錯(cuò)器，用以控制正常運(yùn)行的上下液位。工業(yè)蒸汽進(jìn)入蒸發(fā)柱，純化水經(jīng)管程迅速蒸發(fā)為蒸汽，此蒸汽夾帶一些含 有微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素等雜質(zhì)的小水珠，噴入大容積的分離柱，此時(shí)，小水珠在 重力作用下下降，與進(jìn)來的純化水混合，供繼續(xù)蒸餾，而蒸汽則得到純化，成 為純蒸汽，供管路等在線滅菌使用。工業(yè)蒸汽

50、走殼程，提供蒸發(fā)所需的熱量后，變成冷凝水，經(jīng)疏水器排放。 純化水在蒸餾過程中，水中雜質(zhì)不斷濃縮，因此，需通過排污管路排放。如用水量不大，又常需要用純蒸汽滅菌的企業(yè)，有可能會(huì)采用帶熱交換器 的純蒸汽發(fā)生器。隨著SIP（在線滅菌）在無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的廣泛應(yīng)用，很多企業(yè)十分關(guān)心 純蒸汽的取樣方法問題。純蒸汽的取樣通常有二種方法，最常見的是設(shè)備自帶 取樣器，用一個(gè)小冷凝器，通冷卻水，將純蒸汽冷凝即得WFI水樣；另一種為便攜式的，既可在純蒸汽發(fā)生器出口處取樣，也可在其它純蒸汽使用點(diǎn)取樣（見圖5. 4）。便攜式的取樣器需要快裝卡箍和冷卻水，這需要在設(shè)計(jì)時(shí)，即考慮好 S I発汕宦空工期取樣點(diǎn)的位置和管徑的大

51、小及冷卻水的水源， 以方便日后取樣。如圖5. 1 所示，純化水經(jīng)泵輸送入分離柱，同時(shí)進(jìn)入蒸餾柱。純蒸汽發(fā)生器設(shè)有液位控 制器，用以控制正常運(yùn)行的上下液位。工業(yè)蒸汽進(jìn)入蒸發(fā)柱，純化水經(jīng)管程迅速蒸發(fā)為蒸汽，此蒸汽夾帶一些含有微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素等雜質(zhì)的小水珠，噴入 大容積的分離柱，此時(shí)，小水珠在重力作用下下降，與進(jìn)來的純化水混合，供 繼續(xù)蒸餾，而蒸汽則得到純化，成為純蒸汽，供管路等在線滅菌使用。工業(yè)蒸汽走殼程，提供蒸發(fā)所需的熱量后，變成冷凝水，經(jīng)疏水器排放。 純化水在蒸餾過程中，水中雜質(zhì)不斷濃縮，因此，需通過排污管路排放。如用水量不大，又常需要用純蒸汽滅菌的企業(yè)，有可能會(huì)采用帶熱交換 器的純蒸汽發(fā)生器

52、。隨著SIP（在線滅菌）在無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的廣泛應(yīng)用，很多企業(yè)十分關(guān)心 純蒸汽的取樣方法問題。純蒸汽的取樣通常有二種方法，最常見的是設(shè)備自帶 取樣器，用一個(gè)小冷凝器，通冷卻水，將純蒸汽冷凝即得WFI水樣；另一種為便攜式的，既可在純蒸汽發(fā)生器出口處取樣，也可在其它純蒸汽使用點(diǎn)取樣（見圖5. 4）。便攜式的取樣器需要快裝卡箍和冷卻水，這需要在設(shè)計(jì)時(shí)，即考慮好取樣點(diǎn)的位置和管徑的大小及冷卻水的水源，以方便日后取樣。WLD系列多效蒸溜水機(jī)工藝流程J - - IV. H “（蒸餾水制備機(jī)組設(shè)備）4L,基示義水機(jī)制京紀(jì)（蒸餾水機(jī)控制系統(tǒng)示意圖）從上圖可以看出，蒸餾柱中的純化水經(jīng)加熱后，產(chǎn)生大量蒸汽，夾帶著

53、一些 含有微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素等雜質(zhì)的小水珠，沿螺旋板 （導(dǎo)流板）旋轉(zhuǎn)上升，小水珠獲 得了約 500 克的離心力，最后進(jìn)入外殼層 （見圖 5 5 中箭頭所示 ），落到下部純 化水中繼續(xù)蒸餾，經(jīng)螺旋分離獲得的純蒸汽則進(jìn)入下一個(gè)蒸餾柱，用作蒸餾的 熱源。純化水逆流加熱的原理則與重力分離式的蒸餾水機(jī)相同。國外多效蒸餾水機(jī)工業(yè)蒸汽的供汽壓力約在 0.69-0.86MPa ，可使蒸餾柱的 工作溫度達(dá)到152-15712，熱交換器工作溫度在113-118 C,國內(nèi)部分企業(yè)生 產(chǎn)的蒸餾水機(jī)情況基本相同；部分蒸餾水機(jī)工業(yè)蒸汽的供汽壓則在 0.3-O.4 MPa ，因此產(chǎn)水速率稍低一些。采用多效蒸餾水機(jī)不是為了增加產(chǎn)水量，而是為了降低能耗。 用于進(jìn)儲(chǔ)罐前最終熱交換器的冷卻水可選不同的方案，有的企業(yè)在進(jìn)貯罐 的熱交換器中采用-7C的冷凍水來冷卻，另一些則采用復(fù)合的冷卻形式，即將此 熱交換器用來預(yù)熱純化水，同時(shí)又采用自來水來協(xié)助冷卻高溫的注射用水，設(shè) 自動(dòng)控制設(shè)施，由需冷卻的注射用水溫度來自動(dòng)控制冷卻用自來水的流量。有一些蒸餾水機(jī)采用純化水作冷卻水并回收使用純化水，在此情況下，應(yīng) 注意避免微生物和微粒污染的風(fēng)險(xiǎn)。此外，如進(jìn)儲(chǔ)罐前最終熱交換器的冷卻水使用一般自來水，為防止腐蝕， 可采取一些預(yù)防措施 （如消除氯與氯胺 ）。使用一段時(shí)間后， 將最終熱交換器作去 垢處理。對(duì)熱交換器的要求詳見第六章