生物化學(xué)與分子生物學(xué)：非營養(yǎng)物質(zhì)的代謝——肝的生物化學(xué)

1、肝動(dòng)脈肝動(dòng)脈門靜脈門靜脈肝膽管肝膽管肝靜脈肝靜脈肝病有哪些臨床表現(xiàn)肝病有哪些臨床表現(xiàn)? ?膽汁酸代謝障礙膽汁酸代謝障礙膽紅素代謝障礙膽紅素代謝障礙蛋白質(zhì)合成減少蛋白質(zhì)合成減少激素降解減少激素降解減少生物轉(zhuǎn)化障礙生物轉(zhuǎn)化障礙主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容第一節(jié)第一節(jié) 肝在物質(zhì)代謝中的作用肝在物質(zhì)代謝中的作用第二節(jié)第二節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用第三節(jié)第三節(jié) 膽汁酸代謝膽汁酸代謝第四節(jié)第四節(jié) 膽色素代謝膽色素代謝 第第 一一 節(jié)節(jié)肝在物質(zhì)代謝中的作用肝在物質(zhì)代謝中的作用 葡萄糖葡萄糖 酵解途徑酵解途徑 丙酮酸丙酮酸 有氧有氧 無氧無氧 H2O及及CO2 乳酸乳酸 糖異生途徑糖異生途徑 乳酸、氨基酸

2、、甘油乳酸、氨基酸、甘油 糖原糖原 肝糖原分解肝糖原分解 糖原合成糖原合成 磷酸戊糖途徑磷酸戊糖途徑 核糖核糖 + + NADPH+H+淀粉淀粉 消化與吸收消化與吸收 ATP 一、肝在糖代謝中的作用一、肝在糖代謝中的作用肝內(nèi)進(jìn)行那些特有肝內(nèi)進(jìn)行那些特有/主要的糖代謝途徑？主要的糖代謝途徑？維持血糖維持血糖濃度恒定濃度恒定n消化吸收消化吸收分泌膽汁，為脂類消化吸收所必需分泌膽汁，為脂類消化吸收所必需n甘油三酯和脂酸代謝甘油三酯和脂酸代謝 脂肪酸、甘油三酯的合成、分泌脂肪酸、甘油三酯的合成、分泌VLDL脂肪酸的脂肪酸的氧化、酮體的生成氧化、酮體的生成 n膽固醇代謝膽固醇代謝膽固醇的合成、脂蛋白的降

3、解（膽固醇的合成、脂蛋白的降解（LDL、HDL）膽固醇的轉(zhuǎn)化與排泄、膽固醇的轉(zhuǎn)化與排泄、二、肝在脂類代謝中的作用二、肝在脂類代謝中的作用三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用n 在在血漿蛋白質(zhì)血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用代謝中的作用 合成和分泌血漿蛋白質(zhì)（合成和分泌血漿蛋白質(zhì)（球蛋白除外）球蛋白除外）肝功能嚴(yán)重受損肝功能嚴(yán)重受損水腫和腹水水腫和腹水n 在在氨基酸氨基酸代謝中的作用代謝中的作用氨基酸代謝的主要場所氨基酸代謝的主要場所 氨和胺類的解毒場所氨和胺類的解毒場所四、肝在激素代謝中的作用四、肝在激素代謝中的作用參與雌激素、醛固酮、抗利尿參與雌激素、醛固酮、抗利尿 激素等的滅活激素等

4、的滅活 第第 二二 節(jié)節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用一、生物轉(zhuǎn)化作用的概述一、生物轉(zhuǎn)化作用的概述 非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)進(jìn)行的代謝轉(zhuǎn)變，非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)進(jìn)行的代謝轉(zhuǎn)變，使其極性（水溶性）增加，更易于隨使其極性（水溶性）增加，更易于隨膽汁或尿液排出體外。膽汁或尿液排出體外。生物轉(zhuǎn)化的概念生物轉(zhuǎn)化的概念: 非營養(yǎng)物質(zhì)：非營養(yǎng)物質(zhì)： 不是構(gòu)成細(xì)胞的原料不是構(gòu)成細(xì)胞的原料 也不能氧化供能也不能氧化供能（1）內(nèi)源性物質(zhì)）內(nèi)源性物質(zhì)：激素等生物活性物質(zhì)：激素等生物活性物質(zhì) 膽紅素等代謝毒物膽紅素等代謝毒物（2）外源性物質(zhì)：）外源性物質(zhì)：食品添加劑、色素食品添加劑、色素 、藥物、藥物一、生物轉(zhuǎn)化作用的概述一

5、、生物轉(zhuǎn)化作用的概述對(duì)象對(duì)象:一、生物轉(zhuǎn)化作用的概述一、生物轉(zhuǎn)化作用的概述目的：目的：排泄排泄水溶性易排泄水溶性易排泄 脂溶性難脂溶性難腸道腸道（膽汁（膽汁）腎臟腎臟 （1）器官）器官： 肝（主要）肝（主要） 腎、胃腸道、肺、皮膚、胎盤腎、胃腸道、肺、皮膚、胎盤 （2）細(xì)胞定位：）細(xì)胞定位： 肝細(xì)胞的微粒體、胞液、線粒體肝細(xì)胞的微粒體、胞液、線粒體一、生物轉(zhuǎn)化作用的概述一、生物轉(zhuǎn)化作用的概述部位：部位：二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型第一相反應(yīng)第一相反應(yīng)： 氧化反應(yīng)氧化反應(yīng) 反應(yīng)還原反應(yīng)還原 水解反應(yīng)水解反應(yīng)第二相反應(yīng)第二相反應(yīng)： 結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng) n生物轉(zhuǎn)化中最常見生物轉(zhuǎn)化中最常見n

6、由多種氧化酶系催化由多種氧化酶系催化 1. 加單氧酶系加單氧酶系 2. 單胺氧化酶系單胺氧化酶系 3. 脫氫酶系脫氫酶系（一）第一相反應(yīng)（一）第一相反應(yīng)氧化反應(yīng)氧化反應(yīng).單加氧酶系單加氧酶系RH + O2 + NADPH + H+ROH + NADP+ + H2O單加氧酶單加氧酶 產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物 舉例：舉例： NH2NH2HO苯胺苯胺對(duì)氨基苯酚對(duì)氨基苯酚n黃曲霉素黃曲霉素B1經(jīng)單加氧酶作用生成的黃曲霉素經(jīng)單加氧酶作用生成的黃曲霉素2, 3環(huán)氧化物環(huán)氧化物可與可與DNA分子中的鳥嘌呤結(jié)合，引起分子中的鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變，成為突變，成為原發(fā)原發(fā)性肝癌性肝癌發(fā)生

7、的重要危險(xiǎn)因素。發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。2.2.單胺氧化酶系單胺氧化酶系 RCH2NH2 + O2 + H2O RCHO + NH3 + H2O2RCHO + NAD+ + H2O RCOOH + NADH + H+ 3.脫氫酶系脫氫酶系n醛脫氫酶基因，一個(gè)來自父親，一個(gè)來自母親。有三種組醛脫氫酶基因，一個(gè)來自父親，一個(gè)來自母親。有三種組合，分別是正常的純合子、無活性型純合子和兩者的雜合合，分別是正常的純合子、無活性型純合子和兩者的雜合子。在東方人中，這三種基因型的比例分別是子。在東方人中，這三種基因型的比例分別是45 10 45。雜合子基因型的人體內(nèi)醛脫氫酶活性低下，而無活性型純雜合子基因型的人

8、體內(nèi)醛脫氫酶活性低下，而無活性型純合子基因型的人體內(nèi)則是完全缺乏醛脫氫酶活性。合子基因型的人體內(nèi)則是完全缺乏醛脫氫酶活性。n中等量飲酒后中等量飲酒后(0.8g/Kg體重體重)，無活性型純合子和雜合子兩，無活性型純合子和雜合子兩者血液者血液乙醛乙醛濃度均有明顯升高，從而表現(xiàn)出濃度均有明顯升高，從而表現(xiàn)出面部潮紅和心面部潮紅和心跳加快跳加快等癥狀，但正常純合子升高不明顯。等癥狀，但正常純合子升高不明顯。你善飲嗎？你善飲嗎？硝基還原酶和偶氮還原酶硝基還原酶和偶氮還原酶（二）第一相反應(yīng)（二）第一相反應(yīng)還原反應(yīng)還原反應(yīng)（三）第一相反應(yīng)（三）第一相反應(yīng)水解反應(yīng)水解反應(yīng)OH羥基水楊酸羥基水楊酸水解酶：酯酶、

9、酰胺酶及糖苷酶等水解酶：酯酶、酰胺酶及糖苷酶等（四）第二相反應(yīng)（四）第二相反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)凡含有凡含有羥基、羧基或氨基羥基、羧基或氨基的藥物、毒物的藥物、毒物或激素等均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。或激素等均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。 葡糖醛酸、硫酸、乙?；咸侨┧?、硫酸、乙?；⒐入赘孰?、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物質(zhì)或基團(tuán)。甲基、甘氨酸等物質(zhì)或基團(tuán)。 n結(jié)合對(duì)象：結(jié)合對(duì)象：n結(jié)合物：結(jié)合物：葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)（最普遍）葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)（最普遍）*葡萄糖醛酸基的直接供體葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脫氫酶脫氫酶 反應(yīng)類型的多

10、樣性反應(yīng)類型的多樣性三、生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)三、生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn) “解毒解毒”與與“致毒致毒”的雙重的雙重性性 反應(yīng)的連續(xù)性反應(yīng)的連續(xù)性影響因素：影響因素：年齡、性別、疾病、藥物、年齡、性別、疾病、藥物、意義：意義：指導(dǎo)用藥指導(dǎo)用藥 四、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素四、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素 第第 三三 節(jié)節(jié) 膽膽 汁汁 酸酸 代代 謝謝一、膽一、膽 汁汁膽汁酸鹽膽汁酸鹽( (含量最高含量最高) )膽固醇膽固醇膽色素膽色素卵磷脂、多種酶類等卵磷脂、多種酶類等n膽汁的主要有機(jī)成分：膽汁的主要有機(jī)成分：膽道系統(tǒng)膽道系統(tǒng)肝膽汁肝膽汁膽囊膽汁膽囊膽汁( (肝細(xì)胞分泌肝細(xì)胞分泌) )（橙黃色）（橙黃色）( (肝膽汁經(jīng)

11、膽囊濃縮肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮) )（暗褐色或棕綠色）（暗褐色或棕綠色）二、膽汁酸的分類二、膽汁酸的分類膽汁酸按來源分：膽汁酸按來源分：初級(jí)膽汁酸（肝）初級(jí)膽汁酸（肝）次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸 （腸）（腸）7-羥基脫氧羥基脫氧HCOOHOHOHOH3127膽酸膽酸HCOOHOHOH3127脫氧膽酸脫氧膽酸初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸石膽酸石膽酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸HCOOHOH3127HCOOHOHOH31277-羥基羥基脫氧脫氧 二、膽汁酸的分類二、膽汁酸的分類二、膽汁酸的分類二、膽汁酸的分類三、膽汁酸的生理功能三、膽汁酸的生理功能 促進(jìn)脂類的消化吸

12、收促進(jìn)脂類的消化吸收立體構(gòu)型立體構(gòu)型親水與疏水兩個(gè)側(cè)面親水與疏水兩個(gè)側(cè)面 抑制膽固醇結(jié)石的形成抑制膽固醇結(jié)石的形成膽汁中膽汁中膽汁酸、卵磷脂膽汁酸、卵磷脂與與膽固醇膽固醇的正的正常常比值比值 101疏水側(cè)疏水側(cè)親水側(cè)親水側(cè)131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨膽酸的立體構(gòu)型甘氨膽酸的立體構(gòu)型四、膽汁酸代謝及其腸肝循環(huán)四、膽汁酸代謝及其腸肝循環(huán)( (一）一） 初級(jí)膽汁酸的生成初級(jí)膽汁酸的生成原料：原料：膽固醇膽固醇部位：部位：肝肝關(guān)鍵酶：關(guān)鍵酶：7a-羥化酶羥化酶四、膽汁酸代謝及其腸肝循環(huán)四、膽汁酸代謝及其腸肝循環(huán)( (二）二） 次級(jí)膽

13、汁酸的生成次級(jí)膽汁酸的生成部位：部位：回腸和結(jié)腸上段回腸和結(jié)腸上段膽固醇膽固醇結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸游離膽汁酸游離膽汁酸0.40.6g/day2030g/day小腸小腸肝膽肝膽（代謝池（代謝池35g）門靜脈門靜脈大腸大腸排泄排泄0.40.6g/day腸菌作用腸菌作用重吸收重吸收95%膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸的腸肝循環(huán)生理意義：生理意義：使有限的膽使有限的膽汁酸反復(fù)使用，最大限汁酸反復(fù)使用，最大限度地發(fā)揮其生理作用。度地發(fā)揮其生理作用。( (三）三） 膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸的腸肝循環(huán) 第第 四四 節(jié)節(jié) 膽膽 色色 素素 代代 謝謝 膽色素膽色素(bile pigment)是體內(nèi)是體內(nèi)鐵卟啉類鐵卟啉類

14、化化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素膽綠素(biliverdin)、膽紅素、膽紅素(bilirubin)、膽素原、膽素原(bilinogen) 和和膽素膽素(bilin)等。等。膽色素的概念：膽色素的概念：本節(jié)主要內(nèi)容本節(jié)主要內(nèi)容一、膽紅素的一、膽紅素的生成生成二、膽紅素在二、膽紅素在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)三、膽紅素在三、膽紅素在肝細(xì)胞中的轉(zhuǎn)變及排泄肝細(xì)胞中的轉(zhuǎn)變及排泄四、膽紅素在四、膽紅素在腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)化及排泄腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)化及排泄五、膽紅素代謝異常與黃疸五、膽紅素代謝異常與黃疸含含鐵鐵卟卟啉啉化化合合物物NNNNFe2+H3CCH2CH3HCCH3CHH2CH3C

15、H2CCH2CH2H2CHOOCHOOC血紅蛋白血紅蛋白非血紅蛋白非血紅蛋白衰老紅細(xì)胞（衰老紅細(xì)胞（80%）無效造血無效造血肌紅蛋白肌紅蛋白細(xì)胞色素細(xì)胞色素過氧化氫酶過氧化氫酶過氧化物酶過氧化物酶一、膽紅素的生成一、膽紅素的生成血紅蛋白血紅蛋白血紅素血紅素珠蛋白珠蛋白氨基酸氨基酸膽紅素膽紅素膽綠素膽綠素血紅素加氧酶血紅素加氧酶一、膽紅素的生成一、膽紅素的生成單核吞噬細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血紅素膽綠素膽紅素血紅素加氧酶膽綠素還原酶HN膽紅素的生成過

16、程膽紅素的生成過程膽紅素溶膽紅素溶于水嗎？于水嗎？二、膽紅素在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)二、膽紅素在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)1. 轉(zhuǎn)運(yùn)形式：轉(zhuǎn)運(yùn)形式：膽紅素膽紅素-清蛋白復(fù)合體清蛋白復(fù)合體2. 生理意義生理意義： 增加水溶性、避免毒性增加水溶性、避免毒性3. 臨床意義：臨床意義：高膽紅素血癥患者慎用可與清蛋高膽紅素血癥患者慎用可與清蛋 白結(jié)合的藥物（磺胺藥、水楊酸）白結(jié)合的藥物（磺胺藥、水楊酸）清蛋白清蛋白三、膽紅素在肝細(xì)胞中的轉(zhuǎn)變及排泄三、膽紅素在肝細(xì)胞中的轉(zhuǎn)變及排泄清蛋白清蛋白 -膽紅素膽紅素清蛋白清蛋白膽紅素膽紅素血血 液液肝細(xì)胞肝細(xì)胞膽紅素膽紅素膽紅素膽紅素-Y蛋白蛋白膽紅素膽紅素-X蛋白蛋白葡糖醛酸葡糖醛酸膽

17、紅素膽紅素隨隨膽膽汁汁排排 泄泄 膽管膽管HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHH葡糖醛酸膽紅素的結(jié)構(gòu)葡糖醛酸膽紅素的結(jié)構(gòu)三、膽紅素在肝細(xì)胞中的轉(zhuǎn)變及排泄三、膽紅素在肝細(xì)胞中的轉(zhuǎn)變及排泄清蛋白清蛋白 -膽紅素膽紅素清蛋白清蛋白膽紅素膽紅素血血 液液肝細(xì)胞肝細(xì)胞膽紅素膽紅素膽紅素膽紅素-Y蛋白蛋白膽紅素膽紅素-X蛋白蛋白葡糖醛酸葡糖醛酸膽紅素膽紅素隨隨膽膽汁汁排排 泄泄 膽管膽管 項(xiàng)項(xiàng) 目目 游離膽紅素游離膽紅素 結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素常見其它名稱常見其它名稱間接膽紅素間接膽紅素血膽紅素血膽紅素未結(jié)合膽紅素未

18、結(jié)合膽紅素直接膽紅素直接膽紅素肝膽紅素肝膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合與葡萄糖醛酸結(jié)合未結(jié)合未結(jié)合 結(jié)合結(jié)合與重氮試劑反應(yīng)與重氮試劑反應(yīng)慢、間接慢、間接迅速、直接迅速、直接溶解度溶解度脂溶性脂溶性水溶性水溶性經(jīng)腎隨尿排出經(jīng)腎隨尿排出不能不能能能進(jìn)入腦組織產(chǎn)生進(jìn)入腦組織產(chǎn)生毒性作用毒性作用大大小小 兩種膽紅素的區(qū)別兩種膽紅素的區(qū)別四、膽紅素在腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)化及排泄四、膽紅素在腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)化及排泄 結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素 膽紅素膽紅素 膽素原（無色）膽素原（無色）葡萄糖醛酸基葡萄糖醛酸基膽素膽素糞膽素糞膽素10%-20%重吸收重吸收肝肝腸腸肝肝循循環(huán)環(huán)門靜脈門靜脈腎腎 尿膽素原尿膽素原 尿膽素尿膽素腸道腸道大大部

19、部分分1020%大部分大部分小部分小部分膽紅素的代謝總圖膽紅素的代謝總圖五、膽紅素代謝異常與黃疸五、膽紅素代謝異常與黃疸正常血清總膽紅素濃度正常血清總膽紅素濃度 34.2 mol/l (2mg/dl)時(shí)，時(shí)，鞏膜及皮膚明顯出現(xiàn)黃染。鞏膜及皮膚明顯出現(xiàn)黃染。膽膽紅紅素素生生成成過過多多肝對(duì)膽紅素肝對(duì)膽紅素?cái)z取、轉(zhuǎn)化攝取、轉(zhuǎn)化排泄障礙排泄障礙膽紅素排泄障礙膽紅素排泄障礙 主訴主訴 65歲男性，因上腹痛，皮膚發(fā)黃，瘙癢歲男性，因上腹痛，皮膚發(fā)黃，瘙癢2個(gè)月入院。疼個(gè)月入院。疼痛位于中上腹偏右，初時(shí)為間歇性，后為持續(xù)鈍痛，皮膚發(fā)痛位于中上腹偏右，初時(shí)為間歇性，后為持續(xù)鈍痛，皮膚發(fā)黃逐漸加深，瘙癢頑固，

20、黃逐漸加深，瘙癢頑固，尿色深，糞便發(fā)白尿色深，糞便發(fā)白，體重下降。，體重下降。 體格檢查體格檢查 消瘦，皮膚鞏膜重度黃染，腹軟，上腹壓痛，未觸消瘦，皮膚鞏膜重度黃染，腹軟，上腹壓痛，未觸及包塊，可觸到腫大無壓痛膽囊。及包塊，可觸到腫大無壓痛膽囊。 輔助檢查輔助檢查 B超見胰管擴(kuò)張，胰頭增大；內(nèi)有不均勻低回聲光超見胰管擴(kuò)張，胰頭增大；內(nèi)有不均勻低回聲光團(tuán)，膽囊腫大，膽總管擴(kuò)張，肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，剖腹探查及病團(tuán)，膽囊腫大，膽總管擴(kuò)張，肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，剖腹探查及病理切片證實(shí)為發(fā)生在胰頭部的胰腺癌。理切片證實(shí)為發(fā)生在胰頭部的胰腺癌。 診斷診斷 1.胰腺癌胰腺癌 2.阻塞性黃疸阻塞性黃疸病歷分析病歷分析 1u

21、也稱也稱肝后性黃疸肝后性黃疸，是由于各種原因引起的膽汁，是由于各種原因引起的膽汁排泄通道受阻排泄通道受阻，使，使膽小管和毛細(xì)膽管膽小管和毛細(xì)膽管內(nèi)壓力增內(nèi)壓力增大大破裂破裂，致使，致使結(jié)合膽紅素逆流入血結(jié)合膽紅素逆流入血造成。造成。血清血清結(jié)合結(jié)合膽紅素增膽紅素增高高。 阻塞性黃疸阻塞性黃疸結(jié)合膽紅素？結(jié)合膽紅素？尿膽紅素？尿膽紅素？病歷分析病歷分析 2主訴主訴 患兒，男，患兒，男，5天，因天，因“身目黃染身目黃染4天，嗜睡天，嗜睡1天，天，抽搐抽搐2次次”入院。起病后無發(fā)熱、氣促、口吐泡沫。足月入院。起病后無發(fā)熱、氣促、口吐泡沫。足月順產(chǎn)，上有順產(chǎn)，上有1姐，無類似病史，母親血型為姐，無類似病史，母親血型為O型。型。體格檢查體格