第3章 藥物效應(yīng)動力學(xué)

1、主主 編：黃編：黃 剛剛 方士英方士英學(xué)習目標學(xué)習目標掌握掌握首過消除、半衰期、生物利用度的藥理學(xué)意首過消除、半衰期、生物利用度的藥理學(xué)意義及肝藥酶對藥物的影響。義及肝藥酶對藥物的影響。熟悉熟悉藥物的吸收、分布、代謝與排泄的概念及藥物的吸收、分布、代謝與排泄的概念及其影響因素。其影響因素。1第三章第三章 藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)23了解了解藥物跨膜轉(zhuǎn)運的主要形式和特點。藥物跨膜轉(zhuǎn)運的主要形式和特點。情景導(dǎo)入情景導(dǎo)入導(dǎo)入情景：導(dǎo)入情景： 劉先生，劉先生，5050歲。在醫(yī)院檢查后，發(fā)現(xiàn)血液粘稠歲。在醫(yī)院檢查后，發(fā)現(xiàn)血液粘稠度高，有血栓栓塞，遵醫(yī)囑，服用小劑量華法林治療度高，有血栓栓塞，遵醫(yī)囑，

2、服用小劑量華法林治療，最近冬季寒冷，風濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病，未遵醫(yī)囑自行，最近冬季寒冷，風濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病，未遵醫(yī)囑自行同時服用雙氯芬酸鈉，服藥后發(fā)生嚴重出血現(xiàn)象。同時服用雙氯芬酸鈉，服藥后發(fā)生嚴重出血現(xiàn)象。請思考：請思考： 1 1. .華法林和雙氯芬酸鈉屬于哪類藥物？華法林和雙氯芬酸鈉屬于哪類藥物？ 2 2. .同時服用雙氯芬酸鈉后，為何會發(fā)生出血現(xiàn)象？同時服用雙氯芬酸鈉后，為何會發(fā)生出血現(xiàn)象？第三章第三章 藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)一被動轉(zhuǎn)運一被動轉(zhuǎn)運指藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)指藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)進行跨膜轉(zhuǎn)運進行跨膜轉(zhuǎn)運特特 點：點： 轉(zhuǎn)運速度與脂溶度（轉(zhuǎn)運速度與脂溶度（l

3、ipid solubilitylipid solubility） 成正比成正比順濃度差，不耗能。順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度 (pKa) (pKa) 有關(guān)有關(guān)3-1 3-1 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運藥物的跨膜轉(zhuǎn)運二主動轉(zhuǎn)運二主動轉(zhuǎn)運逆濃度梯度，耗能逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）特異性（選擇性）飽和性飽和性競爭性競爭性需依賴細胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運需依賴細胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運 5-5-氟脲嘧啶、氟脲嘧啶、甲基多巴等甲基多巴等特點特點：3-1 3-1 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運藥物的跨膜轉(zhuǎn)運從給藥部位進入全身循環(huán)從給藥部位進入全身循環(huán) 口服給藥口

4、服給藥 (Oral ingestion)(Oral ingestion)吸收部位，主要在小腸吸收部位，主要在小腸l停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大l毛細血管壁孔道大，血流豐富毛細血管壁孔道大，血流豐富lpH5-8pH5-8，對藥物解離影響小，對藥物解離影響小一、吸收一、吸收(Absorption)(Absorption)3-2 3-2 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程胃腸道各部位吸收面積胃腸道各部位吸收面積(m(m2 2) ) l 口腔口腔 0.5-l .00.5-l .0l 直腸直腸 0.020.02l 胃胃 0.1-0.20.1-0.2l 小腸小腸 100100l 大腸

5、大腸 0.04-0.070.04-0.073-2 3-2 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程一、吸收一、吸收(Absorption)(Absorption)首過消除首過消除(First pass eliminaiton) (First pass eliminaiton) 藥物經(jīng)肝靜藥物經(jīng)肝靜脈入全身循脈入全身循環(huán)環(huán)上腔靜脈上腔靜脈藥物經(jīng)肝門藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟靜脈入肝臟小腸吸收藥小腸吸收藥物物3-2 3-2 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程一、吸收一、吸收(Absorption)(Absorption)脂溶度脂溶度 局部局部 pH pH 和藥物離解度和藥物離解度毛細血管通透性毛細血管通透性組織通透性組織

6、通透性轉(zhuǎn)運蛋白量轉(zhuǎn)運蛋白量血流量和組織大小血流量和組織大小 血漿蛋白和組織結(jié)合血漿蛋白和組織結(jié)合影響分布的因素影響分布的因素3-2 3-2 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程二分布二分布 (Distribution) (Distribution) 血漿蛋白結(jié)合血漿蛋白結(jié)合(Plasma protein binding)(Plasma protein binding)白蛋白、白蛋白、-球蛋白、酸性糖蛋白等。球蛋白、酸性糖蛋白等。游離型游離型（free drug）動態(tài)平衡動態(tài)平衡疏松，可逆疏松，可逆結(jié)合型結(jié)合型（bound drug）發(fā)揮藥理作用發(fā)揮藥理作用跨膜轉(zhuǎn)運跨膜轉(zhuǎn)運代謝排泄代謝排泄暫時失活，貯庫

7、；暫時失活，貯庫；藥物作用時間延長；藥物作用時間延長；飽和性，競爭和排飽和性，競爭和排擠。擠。3-2 3-2 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程二分布二分布 (Distribution) (Distribution) 血腦屏障(blood brain barrier)胎盤屏障胎盤屏障(placental barrier)血眼屏障血眼屏障(blood eye barrier)體內(nèi)特殊屏障體內(nèi)特殊屏障3-2 3-2 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程二分布二分布 (Distribution) (Distribution) 胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用，故稱胎盤胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用，

8、故稱胎盤屏障。屏障。 藥物通過胎盤的轉(zhuǎn)運方式主要是簡單擴散。藥物通過胎盤的轉(zhuǎn)運方式主要是簡單擴散。大多數(shù)藥物均能進入胎兒。大多數(shù)藥物均能進入胎兒。胎盤屏障胎盤屏障 （Placental barrierPlacental barrier）3-2 3-2 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程二分布二分布 (Distribution) (Distribution) 代謝：是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變及代謝：是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變及 藥物的轉(zhuǎn)化藥物的轉(zhuǎn)化(transformation)(transformation)或稱生物或稱生物 轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化(biotransformation)(biotr

9、ansformation)。 代謝的場所：肝臟、腸、腎、肺代謝的場所：肝臟、腸、腎、肺 藥物代謝時相和類型藥物代謝時相和類型 相反應(yīng)相反應(yīng) 氧化、還原、水解氧化、還原、水解 相反應(yīng)相反應(yīng) 結(jié)合結(jié)合三、代謝（三、代謝（metabolismmetabolism）3-2 3-2 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程轉(zhuǎn)化的結(jié)果轉(zhuǎn)化的結(jié)果 （1）失活（失活（inactivation）（2）活化（活化（activation）（3）仍保持活性，強度改變?nèi)员３只钚裕瑥姸雀淖?-2 3-2 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程三、代謝（三、代謝（metabolismmetabolism）藥物代謝酶（藥物代謝酶（drug met

10、abolizing enzymesdrug metabolizing enzymes）專一性酶專一性酶 AChE COMT MAO AChE COMT MAO非專一性酶非專一性酶 肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)，主要為細胞色素肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)，主要為細胞色素P450P450（CYPCYP）（肝藥酶）（肝藥酶）3-2 3-2 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程三、代謝（三、代謝（metabolismmetabolism）藥物代謝酶的特性藥物代謝酶的特性 Content Title Content Title選擇性低選擇性低變異性較大變異性較大易受外界因素誘導(dǎo)或抑制易受外界因素誘導(dǎo)或抑制3-2 3-2

11、 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程三、代謝（三、代謝（metabolismmetabolism）藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制 酶誘導(dǎo)劑酶誘導(dǎo)劑 ( (enzyme inducer)enzyme inducer) ： 能夠增強酶活性的藥物能夠增強酶活性的藥物 酶抑制劑酶抑制劑 ( (enzyme inhibiter)enzyme inhibiter) ： 能夠減弱酶活性的藥物能夠減弱酶活性的藥物 自身誘導(dǎo)作用自身誘導(dǎo)作用 （苯巴比妥，加速自身代謝）苯巴比妥，加速自身代謝） 3-2 3-2 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程三、代謝（三、代謝（metabolismmetabolism） 常用

12、的藥酶誘導(dǎo)劑及受影響的藥物常用的藥酶誘導(dǎo)劑及受影響的藥物 誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)劑 受受 影影 響響 的的 藥藥 物物 巴比妥類巴比妥類 巴比妥類、巴比妥類、氯丙嗪、氯丙嗪、香豆素類、香豆素類、地高辛地高辛、多西環(huán)、多西環(huán) 素、素、苯妥英鈉、可的松苯妥英鈉、可的松 、奧美拉唑、奧美拉唑 苯妥英鈉苯妥英鈉 可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮 利福平利福平 香豆素類、地高辛、糖皮質(zhì)激素類香豆素類、地高辛、糖皮質(zhì)激素類、美沙酮、美沙酮、 美托洛爾、口服避孕藥、普萘洛爾、奧美拉唑美托洛爾、口服避孕藥、普萘洛爾、奧美拉唑 3-2 3-2 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程三、代謝（三、代謝（

13、metabolismmetabolism） 常用藥酶抑制劑及受影響的藥物常用藥酶抑制劑及受影響的藥物 抑抑 制制 劑劑 受受 影影 響響 的的 藥藥 物物 氯霉素、氯霉素、異煙肼異煙肼 雙香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲雙香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲 西咪替丁西咪替丁 氯氮卓、地西泮氯氮卓、地西泮、華法林、華法林3-2 3-2 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程三、代謝（三、代謝（metabolismmetabolism） 排泄排泄是指藥物及其代謝物經(jīng)機體的排泄器官或分是指藥物及其代謝物經(jīng)機體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程。泌器官排出體外的過程。 腎排泄腎排泄 膽汁排泄膽汁排泄 其他途徑其他途徑 四、排

14、泄四、排泄3-2 3-2 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程腎小球濾過腎小球濾過 (glomerular filtration) 腎小管分泌腎小管分泌 (active tubule secretion) 腎小管被動重吸收腎小管被動重吸收 (passive tubule reabsorp-tion) 競爭分泌系統(tǒng)競爭分泌系統(tǒng)1 1、腎排泄腎排泄3-2 3-2 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程四、排泄四、排泄 弱酸性藥物弱酸性藥物 弱堿性藥物弱堿性藥物 阿司匹林阿司匹林 嗎啡嗎啡 頭孢噻啶頭孢噻啶 哌替啶哌替啶 呋塞米呋塞米 氨苯蝶啶氨苯蝶啶 青霉素青霉素 多巴胺多巴胺 噻嗪類利尿藥噻嗪類利尿藥 丙磺舒丙磺

15、舒 一些由腎小管主動分泌排泄的弱酸性藥物和弱堿性藥物一些由腎小管主動分泌排泄的弱酸性藥物和弱堿性藥物3-2 3-2 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程四、排泄四、排泄2.2.膽汁排泄膽汁排泄 肝腸循環(huán)肝腸循環(huán)（hepato-enteral circulationhepato-enteral circulation）, ,使藥物使藥物作用時間延長。作用時間延長。3.3.其他途徑其他途徑 乳汁、經(jīng)肺呼出、糞便、唾液等乳汁、經(jīng)肺呼出、糞便、唾液等3-2 3-2 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程四、排泄四、排泄中毒濃度中毒濃度血血藥藥濃濃度度（C）有效濃度有效濃度2（Tmax）時間（時間（T）164387059

16、（Cmax）潛伏期潛伏期持續(xù)期持續(xù)期殘留期殘留期血藥濃度血藥濃度-時間曲線時間曲線起效起效代謝排泄代謝排泄吸收分布吸收分布一、藥一、藥- -時曲線時曲線3-3 3-3 藥代動力學(xué)重要參數(shù)藥代動力學(xué)重要參數(shù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度1.1.按照一級消除動力學(xué)的規(guī)律，連續(xù)給藥按照一級消除動力學(xué)的規(guī)律，連續(xù)給藥5 5個（個（4 46 6）t t1/21/2血漿血漿中藥物濃度達到穩(wěn)態(tài)濃度（中藥物濃度達到穩(wěn)態(tài)濃度（steady-state concentration, steady-state concentration, C CSSSS ）坪值（坪值（plateauplateau）2.2.達到達到C C

17、SSSS時，給藥速度與消除速度相等時，給藥速度與消除速度相等 3. 3. C CSSSS可用單次給藥的可用單次給藥的AUC AUC ( (g g h /L h /L ) )計算：計算： 0AUCCSS3-3 3-3 藥代動力學(xué)重要參數(shù)藥代動力學(xué)重要參數(shù)二、藥物消除動力學(xué)二、藥物消除動力學(xué) 用藥后，進入血液循環(huán)的藥物，由于分布，代謝和排泄過程用藥后，進入血液循環(huán)的藥物，由于分布，代謝和排泄過程可使血藥濃度衰減，這就是藥物自血漿的消除?？墒寡帩舛人p，這就是藥物自血漿的消除。一級消除動力學(xué)（一級消除動力學(xué)（first-order kineticsfirst-order kinetics）零級消除

18、動力學(xué)（零級消除動力學(xué)（zero-order kineticszero-order kinetics） 3-3 3-3 藥代動力學(xué)重要參數(shù)藥代動力學(xué)重要參數(shù)一級消除動力學(xué)（一級消除動力學(xué)（first-order kineticsfirst-order kinetics）dCdt= -KCC：原始濃度原始濃度藥物消除速率與血藥濃度成正比，體內(nèi)藥物按藥物消除速率與血藥濃度成正比，體內(nèi)藥物按恒比恒比消除。消除。logCt = k2.303t+ logC0二、藥物消除動力學(xué)二、藥物消除動力學(xué)3-3 3-3 藥代動力學(xué)重要參數(shù)藥代動力學(xué)重要參數(shù)一級消除動力學(xué)的特點：一級消除動力學(xué)的特點：u單位時間內(nèi)消除

19、的藥量與血藥濃度成正比；消單位時間內(nèi)消除的藥量與血藥濃度成正比；消除的藥量不恒定；除的藥量不恒定；ut t1/21/2恒定；為等比消除，消除速率不變；恒定；為等比消除，消除速率不變；u縱坐標取對數(shù)時，時量關(guān)系消除呈直線；縱坐標取對數(shù)時，時量關(guān)系消除呈直線；u大多數(shù)藥物屬此類消除。大多數(shù)藥物屬此類消除。二、藥物消除動力學(xué)二、藥物消除動力學(xué)3-3 3-3 藥代動力學(xué)重要參數(shù)藥代動力學(xué)重要參數(shù) 指藥物消除速率與血藥濃度無關(guān)，血藥濃度按恒速（恒指藥物消除速率與血藥濃度無關(guān)，血藥濃度按恒速（恒量）進行消除，也稱為定量消除量）進行消除，也稱為定量消除。 零級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)( (z zero order ero order elimination kinetics)elimination kinetics)= keC0dCdtCt= C0 ke t3-3 3-3 藥代動力學(xué)重要參數(shù)藥代動力學(xué)重要參數(shù)二、藥物消除動力學(xué)二、藥物消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)的特點：零級消除動力學(xué)的特點：u單位時間內(nèi)消除的藥量恒定、不變，與血藥濃度無單位時間內(nèi)消除的藥量恒