新藥的非臨床安全性評(píng)價(jià)

1、2021/3/10講解：XX1 2021/3/10講解：XX2 新藥的安全性及有效性新藥的安全性及有效性 v藥理學(xué)研究藥理學(xué)研究 主要藥效學(xué)主要藥效學(xué) 一般藥理學(xué)一般藥理學(xué) 藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) v毒理學(xué)研究毒理學(xué)研究 2021/3/10講解：XX3 毒理學(xué)研究毒理學(xué)研究 急性毒性急性毒性 長(zhǎng)期毒性長(zhǎng)期毒性 局部特殊毒性局部特殊毒性 免疫毒性免疫毒性 遺傳毒性遺傳毒性 生殖毒性生殖毒性 致癌性致癌性 依賴(lài)性依賴(lài)性 復(fù)方制劑復(fù)方制劑 2021/3/10講解：XX4 2021/3/10講解：XX5 具體問(wèn)題具體分析具體問(wèn)題具體分析品種特點(diǎn)品種特點(diǎn) 最大限度暴露毒性（如果臨床上存在某些方面的安全最大

2、限度暴露毒性（如果臨床上存在某些方面的安全 性擔(dān)憂(yōu)時(shí)則應(yīng)進(jìn)行該方面的非臨床安全性研究）性擔(dān)憂(yōu)時(shí)則應(yīng)進(jìn)行該方面的非臨床安全性研究） 執(zhí)行執(zhí)行GLP 毒性暴露結(jié)果向臨床過(guò)渡，利弊權(quán)衡毒性暴露結(jié)果向臨床過(guò)渡，利弊權(quán)衡重在重在“評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)” 藥理毒理研究的整體性、綜合性、階段性藥理毒理研究的整體性、綜合性、階段性 說(shuō)明書(shū)：說(shuō)明書(shū)：“嚴(yán)進(jìn)嚴(yán)進(jìn)”、“寬進(jìn)寬進(jìn)” 一般原則一般原則 2021/3/10講解：XX6 何謂具體問(wèn)題具體分析？何謂具體問(wèn)題具體分析？ 研究?jī)?nèi)容（重點(diǎn)）研究?jī)?nèi)容（重點(diǎn)） 研究階段性研究階段性 試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì) 結(jié)果評(píng)價(jià)結(jié)果評(píng)價(jià) CASECASE（要素）（要素） CASECASE（評(píng)價(jià)）（評(píng)

3、價(jià)） 產(chǎn)品的設(shè)計(jì)思路產(chǎn)品的設(shè)計(jì)思路 分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu) 作用機(jī)制、活性特點(diǎn)作用機(jī)制、活性特點(diǎn) 安全性擔(dān)憂(yōu)安全性擔(dān)憂(yōu) 臨床適應(yīng)癥、用藥人群臨床適應(yīng)癥、用藥人群 臨床用藥周期臨床用藥周期 已有相關(guān)安全性信息已有相關(guān)安全性信息 技術(shù)、經(jīng)濟(jì)可行性等等技術(shù)、經(jīng)濟(jì)可行性等等 2021/3/10講解：XX7 藥理學(xué)研究藥理學(xué)研究 2021/3/10講解：XX8 主要藥效學(xué)研究主要藥效學(xué)研究 v體內(nèi)和體外兩種以上實(shí)驗(yàn)方法，其中一種必須體內(nèi)和體外兩種以上實(shí)驗(yàn)方法，其中一種必須 是整體的正常動(dòng)物或模型動(dòng)物是整體的正常動(dòng)物或模型動(dòng)物 v空白對(duì)照及已知陽(yáng)性藥物對(duì)照空白對(duì)照及已知陽(yáng)性藥物對(duì)照 v作用機(jī)制作用機(jī)制研究研究

4、2021/3/10講解：XX9 一般藥理學(xué)（一般藥理學(xué)（General Pharmacology）研）研 究究 對(duì)主要藥效學(xué)（對(duì)主要藥效學(xué)（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的廣泛的藥理學(xué)研究作用以外的廣泛的藥理學(xué)研究 次要藥效學(xué)（次要藥效學(xué)（Secondary Pharmacodynamic ） 安全藥理學(xué)（安全藥理學(xué)（Safety Pharmacology ） F 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng) F 心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng) F 呼吸系統(tǒng)呼吸系統(tǒng) 2021/3/10講解：XX10 追加的追加的 補(bǔ)充的補(bǔ)充的 可免做的可免做的 一般藥理研究的特殊情況一般藥理研究的特殊情況 20

5、21/3/10講解：XX11 藥物在體內(nèi)的處置，藥物在體內(nèi)的處置，ADME的過(guò)程及特點(diǎn)的過(guò)程及特點(diǎn) 吸收吸收（Absorption） 分布分布（Distribution） 代謝（代謝（Metabolism） 排泄排泄（Excretion） 藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)研究 2021/3/10講解：XX12 血藥濃度時(shí)間曲線(xiàn)血藥濃度時(shí)間曲線(xiàn) 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算（見(jiàn)后）藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算（見(jiàn)后） 藥物的吸收藥物的吸收 藥物的分布藥物的分布 藥物的排泄藥物的排泄 尿糞排泄尿糞排泄 膽汁排泄膽汁排泄 v物料平衡（物料平衡（Mass Balance） 藥物與血漿蛋白的結(jié)合藥物與血漿蛋白的結(jié)合 代謝轉(zhuǎn)化試

6、驗(yàn)代謝轉(zhuǎn)化試驗(yàn) 對(duì)藥物代謝酶活性的影響對(duì)藥物代謝酶活性的影響 具體研究項(xiàng)具體研究項(xiàng) 目目 2021/3/10講解：XX13 血藥濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積（血藥濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC） 半衰期（半衰期（t1/2） 吸收速率常數(shù)（吸收速率常數(shù)（Ka） 消除速率常數(shù)（消除速率常數(shù)（Ke） 峰濃度（峰濃度（Cmax） 達(dá)峰時(shí)間（達(dá)峰時(shí)間（Tmax） 表觀(guān)分布容積（表觀(guān)分布容積（Vd） 清除率（清除率（CL） 生物利用度（生物利用度（F） 主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 2021/3/10講解：XX14 藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)研究 動(dòng)物動(dòng)物 劑量劑量 多次給藥多次給藥 藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)研究

7、 組織分布研究組織分布研究 生物樣本的藥物測(cè)定方法生物樣本的藥物測(cè)定方法 色譜法色譜法 放射性核素標(biāo)記法放射性核素標(biāo)記法 免疫學(xué)方法免疫學(xué)方法 微生物學(xué)方法微生物學(xué)方法 2021/3/10講解：XX15 藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)研究 方法學(xué)確證方法學(xué)確證 選擇性選擇性 靈敏度靈敏度 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度 精密度精密度 重現(xiàn)性重現(xiàn)性 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)質(zhì)控樣品質(zhì)控樣品 2021/3/10講解：XX16 毒理學(xué)研究毒理學(xué)研究 2021/3/10講解：XX17 一次或一次或24小時(shí)內(nèi)多次給予小時(shí)內(nèi)多次給予 動(dòng)物動(dòng)物 給藥途徑給藥途徑 陰性對(duì)照組陰性對(duì)照組 判斷安全范圍判斷安全范圍 急性毒性急性毒

8、性研究研究 2021/3/10講解：XX18 急性毒性急性毒性研究研究 F最大無(wú)反應(yīng)劑量最大無(wú)反應(yīng)劑量 F未見(jiàn)反應(yīng)劑量（未見(jiàn)反應(yīng)劑量（NOEL） ：No Observed Effect Level F未見(jiàn)不良反應(yīng)劑量（未見(jiàn)不良反應(yīng)劑量（NOAEL）：）： No Observed Adverse Effect Level F最小毒性反應(yīng)劑量最小毒性反應(yīng)劑量 F最大耐受量（最大耐受量（MTD）：）：Maximal Tolerance Dose F最小致死劑量（最小致死劑量（MLD）：）：Minimal Lethal Dose F半數(shù)致死量（半數(shù)致死量（LD50）：）：Median Lethal D

9、ose 2021/3/10講解：XX19 急性毒性研究試驗(yàn)方法急性毒性研究試驗(yàn)方法 最大耐受量最大耐受量法法 最大給藥量法最大給藥量法 半數(shù)致死量（）半數(shù)致死量（）法法 固定劑量法固定劑量法 上下法（階梯法，序貫法）上下法（階梯法，序貫法） 近似致死劑量法近似致死劑量法 累積劑量設(shè)計(jì)法（金字塔法）累積劑量設(shè)計(jì)法（金字塔法） 2021/3/10講解：XX20 相關(guān)動(dòng)物相關(guān)動(dòng)物 給藥途徑給藥途徑 劑量劑量 毒代動(dòng)力學(xué)毒代動(dòng)力學(xué) 階段性階段性以不同給藥期限的長(zhǎng)期毒性研究來(lái)以不同給藥期限的長(zhǎng)期毒性研究來(lái) 分別支持藥物進(jìn)入分別支持藥物進(jìn)入 期、期、期或期或期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) （生產(chǎn)）（生產(chǎn)） 長(zhǎng)期毒性

10、長(zhǎng)期毒性研究研究 2021/3/10講解：XX21 支持臨床療程超過(guò)支持臨床療程超過(guò)2 周的藥物周的藥物II 期和期和III 期臨床試驗(yàn)所需期臨床試驗(yàn)所需 動(dòng)物長(zhǎng)期毒性研究的最短給藥期限動(dòng)物長(zhǎng)期毒性研究的最短給藥期限 2021/3/10講解：XX22 檢測(cè)指標(biāo)檢測(cè)指標(biāo) 常規(guī)指標(biāo)（一般癥狀、體重、攝食量）常規(guī)指標(biāo)（一般癥狀、體重、攝食量） 血液學(xué)指標(biāo)血液學(xué)指標(biāo) ：10項(xiàng)項(xiàng) 血液生化學(xué)指標(biāo)血液生化學(xué)指標(biāo) ：12項(xiàng)（非嚙齒類(lèi)項(xiàng)（非嚙齒類(lèi)16項(xiàng)）項(xiàng)） 尿液分析指標(biāo)：尿液分析指標(biāo)：9項(xiàng)（非嚙齒類(lèi)）項(xiàng)（非嚙齒類(lèi)） 體溫、血壓、呼吸、心電圖及眼科檢查（非嚙體溫、血壓、呼吸、心電圖及眼科檢查（非嚙 齒類(lèi)）齒類(lèi)

11、） 組織病理學(xué)檢查組織病理學(xué)檢查 臟器系數(shù)：臟器系數(shù)：12項(xiàng)項(xiàng) 組織病理學(xué)檢查組織病理學(xué)檢查：30項(xiàng)（非嚙齒類(lèi)項(xiàng)（非嚙齒類(lèi)33項(xiàng)）項(xiàng)） 恢復(fù)期恢復(fù)期 2021/3/10講解：XX23 局部用藥特殊毒性研究局部用藥特殊毒性研究 刺激性刺激性 給藥部位的可逆性炎癥改變給藥部位的可逆性炎癥改變 過(guò)敏性過(guò)敏性（變態(tài)反應(yīng)或超敏反應(yīng)）（變態(tài)反應(yīng)或超敏反應(yīng)） 特異性免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂，異?；虿±硇缘奶禺愋悦庖叻磻?yīng)，表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂，異?；虿±硇缘?型，快發(fā)或速發(fā)過(guò)敏型，型，快發(fā)或速發(fā)過(guò)敏型，IgE介導(dǎo)介導(dǎo) 型，細(xì)胞毒型或溶細(xì)胞型，型，細(xì)胞毒型或溶細(xì)胞型，IgG介導(dǎo)介導(dǎo) 型，免

12、疫復(fù)合物型或血管炎型，型，免疫復(fù)合物型或血管炎型，IgG、IgM介導(dǎo)介導(dǎo) 型，遲發(fā)型或結(jié)核菌素型，型，遲發(fā)型或結(jié)核菌素型，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)淋巴細(xì)胞介導(dǎo) 光敏性光敏性 光毒性（光刺激性）光毒性（光刺激性） 光過(guò)敏性（光變態(tài)反應(yīng)）光過(guò)敏性（光變態(tài)反應(yīng)） 型變態(tài)反應(yīng)型變態(tài)反應(yīng) 溶血性溶血性 溶血及紅細(xì)胞凝聚溶血及紅細(xì)胞凝聚 免疫性溶血免疫性溶血型和型和 型過(guò)敏反應(yīng)型過(guò)敏反應(yīng) 非免疫性溶血非免疫性溶血 2021/3/10講解：XX24 刺激性刺激性 制劑 陰性對(duì)照 皮膚刺激性 注射給藥部位刺激性 眼刺激性 其他途徑給藥部位刺激性 2021/3/10講解：XX25 過(guò)敏性過(guò)敏性 注射給藥注射給藥 全身主動(dòng)

13、過(guò)敏試驗(yàn)（全身主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)（ASA） 皮膚被動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)（皮膚被動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)（PCA） 經(jīng)皮給藥經(jīng)皮給藥 豚鼠最大化試驗(yàn)（豚鼠最大化試驗(yàn)（GPMT） Buehler試驗(yàn)（試驗(yàn)（BT） 吸入給藥吸入給藥 豚鼠吸入誘導(dǎo)豚鼠吸入誘導(dǎo) 刺激試驗(yàn)刺激試驗(yàn) 皮膚光毒性試驗(yàn)皮膚光毒性試驗(yàn) 皮膚光過(guò)敏性試驗(yàn)皮膚光過(guò)敏性試驗(yàn) 陽(yáng)性和陰性對(duì)照陽(yáng)性和陰性對(duì)照 2021/3/10講解：XX26 溶血性溶血性 體外試管法（肉眼觀(guān)察）體外試管法（肉眼觀(guān)察） 分光光度法分光光度法 陰性對(duì)照陰性對(duì)照 陽(yáng)性對(duì)照（視情況）陽(yáng)性對(duì)照（視情況） 2021/3/10講解：XX27 免疫毒性研究免疫毒性研究 評(píng)價(jià)潛在的免疫原性評(píng)價(jià)潛在的免疫

14、原性 檢測(cè)血清抗體滴度檢測(cè)血清抗體滴度 免疫復(fù)合物形成免疫復(fù)合物形成 間接引起生物活性分子釋放間接引起生物活性分子釋放 病理毒性（結(jié)合在長(zhǎng)毒中觀(guān)察）病理毒性（結(jié)合在長(zhǎng)毒中觀(guān)察） 淋巴器官稱(chēng)重淋巴器官稱(chēng)重 血液學(xué)，血細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)血液學(xué)，血細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù) 免疫器官免疫器官組織病理學(xué)檢查組織病理學(xué)檢查 2021/3/10講解：XX28 免疫毒性研究免疫毒性研究 對(duì)免疫功能的影響對(duì)免疫功能的影響 對(duì)脾抗體形成細(xì)胞（對(duì)脾抗體形成細(xì)胞（PFCPFC）的影響（體液免疫功能）的影響（體液免疫功能 HMIHMI）溶血空斑試驗(yàn)溶血空斑試驗(yàn) 對(duì)小鼠遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)的影響（對(duì)小鼠遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)的影響（DTHDTH，細(xì)胞免

15、疫功能，細(xì)胞免疫功能 CMICMI）放免放免/DNFB/DNFB二硝基氟苯二硝基氟苯 淋巴細(xì)胞增殖試驗(yàn)：有絲分裂原（淋巴細(xì)胞增殖試驗(yàn)：有絲分裂原（PHAPHA，ConAConA， LPSLPS， PWMPWM）刺激成淋巴細(xì)胞化作用）刺激成淋巴細(xì)胞化作用 NKNK細(xì)胞活性測(cè)定：乳酸脫氫酶（細(xì)胞活性測(cè)定：乳酸脫氫酶（LDHLDH）釋放法）釋放法 過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)- -人源蛋白豚鼠價(jià)值很小，尚無(wú)可靠手段人源蛋白豚鼠價(jià)值很小，尚無(wú)可靠手段 2021/3/10講解：XX29 v鼠傷寒沙門(mén)氏菌營(yíng)養(yǎng)缺陷型回復(fù)突變?cè)囼?yàn)鼠傷寒沙門(mén)氏菌營(yíng)養(yǎng)缺陷型回復(fù)突變?cè)囼?yàn) （Ames試驗(yàn)）試驗(yàn)） 陰性及陽(yáng)性對(duì)照陰性及陽(yáng)性對(duì)照

16、S9代謝激活代謝激活 v中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞（中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞（CHLCHL）染色體畸變?cè)囼?yàn)）染色體畸變?cè)囼?yàn) 空白、溶劑、陽(yáng)性對(duì)照空白、溶劑、陽(yáng)性對(duì)照 S9代謝激活代謝激活 v嚙齒動(dòng)物（小鼠）微核試驗(yàn)嚙齒動(dòng)物（小鼠）微核試驗(yàn) 陰性及陽(yáng)性對(duì)照陰性及陽(yáng)性對(duì)照 遺傳毒性（致突變）研究遺傳毒性（致突變）研究 2021/3/10講解：XX30 v段段 一般生殖毒性一般生殖毒性試驗(yàn)試驗(yàn) 雌性受孕、分娩、活胎與死胎、外觀(guān)、骨骼與內(nèi)臟等雌性受孕、分娩、活胎與死胎、外觀(guān)、骨骼與內(nèi)臟等 雄性生育能力雄性生育能力 v段段 致畸敏感期毒性致畸敏感期毒性試驗(yàn)試驗(yàn) 胚胎毒性和潛在的致畸性胚胎毒性和潛在的致畸性 v段段

17、 圍產(chǎn)期毒性圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)試驗(yàn) 子代動(dòng)物子代動(dòng)物 生殖毒性研究生殖毒性研究 2021/3/10講解：XX31 致癌性研究致癌性研究 創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥 v 短期致癌試驗(yàn)短期致癌試驗(yàn) 哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn) 小鼠腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)小鼠腫瘤誘發(fā)試驗(yàn) v 長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)長(zhǎng)期致癌試驗(yàn) 2021/3/10講解：XX32 具有精神神經(jīng)作用的藥物需要提供具有精神神經(jīng)作用的藥物需要提供 身體依賴(lài)性試身體依賴(lài)性試 Q鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥 催促試驗(yàn)催促試驗(yàn) 誘導(dǎo)試驗(yàn)誘導(dǎo)試驗(yàn) 自然戒斷試驗(yàn)或替代試驗(yàn)自然戒斷試驗(yàn)或替代試驗(yàn) 精神依賴(lài)性試驗(yàn)精神依賴(lài)性試驗(yàn) 自身給藥自身給藥 藥物依賴(lài)性研究藥物依賴(lài)性研究 2021/3/10講解：XX33 科學(xué)的，科學(xué)的，“case-by-case” case-by-case” 的的 設(shè)計(jì)思路設(shè)計(jì)思路 通過(guò)藥理作用來(lái)選擇相關(guān)動(dòng)物通過(guò)藥理作用來(lái)選擇相關(guān)動(dòng)物 可采用一種動(dòng)物可采用一種動(dòng)物 免疫原性非常重要免疫原性非常重要 遺傳毒性通常不要求遺傳毒性通常不要求 代謝研究通常不要求代謝研究通常不要求 兩年的致癌性試驗(yàn)通常不要求兩年的致癌性試驗(yàn)通常不