腫瘤內(nèi)科治療副反應(yīng)及處理

1、腫瘤內(nèi)科治療的腫瘤內(nèi)科治療的副反應(yīng)及處理副反應(yīng)及處理腫瘤內(nèi)科治療考慮的問題腫瘤內(nèi)科治療考慮的問題診斷、分期、狀況診斷、分期、狀況治療方案治療方案副反應(yīng)的處理副反應(yīng)的處理療效評價療效評價伴隨癥狀的處理伴隨癥狀的處理easy腫瘤內(nèi)科治療副反應(yīng)的處理腫瘤內(nèi)科治療副反應(yīng)的處理分類分類 化療的不良反應(yīng)化療的不良反應(yīng) 放療的不良反應(yīng)放療的不良反應(yīng) 靶向治療的不良反應(yīng)靶向治療的不良反應(yīng) 免疫治療的不良反應(yīng)免疫治療的不良反應(yīng)不良反應(yīng)的分類不良反應(yīng)的分類 惡心嘔吐惡心嘔吐 骨髓抑制骨髓抑制 肝功能損傷肝功能損傷 腎功能損傷腎功能損傷 心臟毒性心臟毒性 神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性 粘膜炎粘膜炎 過敏過敏 脫發(fā)脫發(fā) 膀胱炎膀

2、胱炎 肺功能損傷肺功能損傷 性功能損傷性功能損傷 繼發(fā)性腫瘤繼發(fā)性腫瘤惡心惡心 嘔吐嘔吐預(yù)期性嘔吐預(yù)期性嘔吐anticipatory急性嘔吐急性嘔吐acute 遲發(fā)性嘔吐遲發(fā)性嘔吐 delayed化療化療24 hoursl突發(fā)性嘔吐突發(fā)性嘔吐l難治性嘔吐難治性嘔吐具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天天cinv類型chemotherapy-induced nausea and vomiting (cinv):化療導(dǎo)致的惡心嘔吐化療導(dǎo)致的惡心嘔吐惡心嘔吐的分級：惡心嘔吐的分級： ctc-ae 3.0版版不良事件不良事件12345惡

3、心惡心食欲喪失，食欲喪失，飲食習(xí)慣沒飲食習(xí)慣沒有改變有改變口腔攝入量減少，口腔攝入量減少，沒有明顯的體重下沒有明顯的體重下降、脫水或營養(yǎng)不降、脫水或營養(yǎng)不良；需要靜脈輸液良；需要靜脈輸液24小時小時口腔攝入的卡路里或口腔攝入的卡路里或液體不足；需要靜脈液體不足；需要靜脈輸液、管飼飲食或輸液、管飼飲食或tpn 24小時小時危及生命危及生命的后果的后果死亡死亡嘔吐嘔吐24小時內(nèi)發(fā)小時內(nèi)發(fā)作作1次次24小時內(nèi)發(fā)作小時內(nèi)發(fā)作25次；次；需要靜脈輸液需要靜脈輸液90%moderate(中度致吐風(fēng)險中度致吐風(fēng)險) 30-90%ac方案方案(蒽環(huán)類蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺)順鉑順鉑 50 mg/m2環(huán)磷酰胺

4、環(huán)磷酰胺 1500 mg/m2卡莫司汀卡莫司汀 250 mg/m2六甲蜜胺六甲蜜胺氮烯咪胺氮烯咪胺氮芥氮芥丙卡巴肼丙卡巴肼(口服口服)鏈脲霉素鏈脲霉素順鉑順鉑 75 mg/m2伊立替康伊立替康長春瑞濱長春瑞濱 (口服口服)阿霉素阿霉素表阿霉素表阿霉素環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺1500 mg/m2環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 (口服口服)異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺白消安白消安 4 mg/d阿糖胞苷阿糖胞苷 1 g/m2阿扎胞苷阿扎胞苷白介素白介素-2 12-15 萬萬u/m2三氧化二砷三氧化二砷苯達(dá)莫司汀苯達(dá)莫司汀柔紅霉素柔紅霉素洛莫司汀洛莫司汀卡莫司汀卡莫司汀250 mg/m2vp-16 (口服口服)伊達(dá)比星伊達(dá)比星伊馬

5、替尼伊馬替尼 (口服口服)放線菌素放線菌素d美法侖美法侖 50 mg/m2甲氨蝶呤甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2替莫唑胺替莫唑胺 (口服口服)氨磷汀氨磷汀 300 mg/m2可能導(dǎo)致惡心嘔吐的化療藥物可能導(dǎo)致惡心嘔吐的化療藥物low (輕度致吐風(fēng)險輕度致吐風(fēng)險) 10- 30%minimal (輕微致吐風(fēng)險輕微致吐風(fēng)險) 10%紫杉醇紫杉醇多西他賽多西他賽 (iv & 口服口服)吉西他濱吉西他濱卡培他濱卡培他濱培美曲塞培美曲塞cpt-11vp-165-fu阿糖胞苷阿糖胞苷 (低劑量低劑量) 100-200 mg/m2甲氨蝶呤甲氨蝶呤 50-250 mg/m2絲裂霉素絲裂霉素氨磷汀氨磷汀

6、300 mg/m2多柔比星脂質(zhì)體多柔比星脂質(zhì)體貝沙羅汀貝沙羅汀米托蒽醌米托蒽醌尼羅替尼尼羅替尼紫杉醇紫杉醇-白蛋白納米粒白蛋白納米粒vorinostatixabepilone西妥昔單抗西妥昔單抗曲妥珠單抗曲妥珠單抗利妥昔單抗利妥昔單抗吉妥珠單抗吉妥珠單抗阿侖珠單抗阿侖珠單抗貝伐單抗貝伐單抗吉非替尼吉非替尼索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼拉帕替尼拉帕替尼達(dá)沙替尼達(dá)沙替尼厄洛替尼厄洛替尼長春堿長春堿長春新堿長春新堿長春瑞濱長春瑞濱美法侖美法侖 (口服低劑量口服低劑量)甲氨蝶呤甲氨蝶呤50 mg/m2羥基脲羥基脲 (口服口服)博來霉素博來霉素-干擾素干擾素奈拉濱奈拉濱氟達(dá)拉濱氟達(dá)拉濱克拉屈濱克拉屈濱

7、地西他濱地西他濱來那度胺來那度胺噴司他丁噴司他丁panitumumabtemsirolimus沙立度胺沙立度胺硫鳥嘌呤硫鳥嘌呤 (口服口服)戊柔比星戊柔比星白消安白消安苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 (口服口服)地尼白介素地尼白介素2右丙亞胺右丙亞胺門冬酰胺酶門冬酰胺酶硼替佐米硼替佐米惡心嘔吐的相關(guān)因素惡心嘔吐的相關(guān)因素 藥物的種類及劑量藥物的種類及劑量 用藥的途徑：用藥的途徑：全身局部全身局部動脈用藥靜脈用藥肌注腹腔動脈用藥靜脈用藥肌注腹腔 胸腔膀胱外用胸腔膀胱外用全身靜脈用藥局部動脈全身靜脈用藥局部動脈 再次初次，無飲酒史有飲酒史再次初次，無飲酒史有飲酒史 年輕年老，女男年輕年老，女男 聯(lián)合應(yīng)用單獨

8、使用聯(lián)合應(yīng)用單獨使用 焦慮焦慮/憂郁者多見憂郁者多見惡心嘔吐的治療機(jī)制及特點（惡心嘔吐的治療機(jī)制及特點（1）多巴胺受體多巴胺受體d2阻斷劑：滅吐靈阻斷劑：滅吐靈 阻斷多巴胺阻斷多巴胺d2受體，弱受體，弱5-ht3受體拮抗劑，促進(jìn)胃蠕動受體拮抗劑，促進(jìn)胃蠕動 13mg/kg靜脈注射，提前靜脈注射，提前0.51小時使用小時使用 副反應(yīng)副反應(yīng)30%：鎮(zhèn)靜：鎮(zhèn)靜7.6%、腹瀉、腹瀉6.8%、頭痛、頭痛5.8%、錐體外、錐體外系癥狀系癥狀5.9% 錐體外系反應(yīng)錐體外系反應(yīng)(extrapyramidal reactions)表現(xiàn)為舌頭在表現(xiàn)為舌頭在口內(nèi)擺動牙磨動、頜緊鎖、坐立不安、肢體不自主擺動口內(nèi)擺動牙

9、磨動、頜緊鎖、坐立不安、肢體不自主擺動(靜坐不能靜坐不能)、控制眼球活動肌肉痙攣、控制眼球活動肌肉痙攣(眼球轉(zhuǎn)動性危像眼球轉(zhuǎn)動性危像)、頸部肌肉痙攣頸部肌肉痙攣(斜頸、頸扭傷斜頸、頸扭傷)、肌張力障礙、肌張力障礙(運(yùn)動嚴(yán)重紊亂運(yùn)動嚴(yán)重紊亂) 與苯海拉明及地塞米松合用，增效，減輕錐體外系癥狀與苯海拉明及地塞米松合用，增效，減輕錐體外系癥狀 主要對遲發(fā)性嘔吐有效主要對遲發(fā)性嘔吐有效惡心嘔吐的治療機(jī)制及特點（惡心嘔吐的治療機(jī)制及特點（2）皮質(zhì)類固醇激素：地塞米松、甲基強(qiáng)的松龍皮質(zhì)類固醇激素：地塞米松、甲基強(qiáng)的松龍 抗吐機(jī)制不明，可能是穩(wěn)定抗吐機(jī)制不明，可能是穩(wěn)定ctz膜受體膜受體 地米地米520mg

10、，甲強(qiáng)，甲強(qiáng)2080mg，提前半小，提前半小時使用時使用 不單獨作用，與其他止吐藥合用，明顯提不單獨作用，與其他止吐藥合用，明顯提高療效高療效 短時間應(yīng)用毒性較低，不影響抗腫瘤作用短時間應(yīng)用毒性較低，不影響抗腫瘤作用惡心嘔吐的治療機(jī)制及特點（惡心嘔吐的治療機(jī)制及特點（3） 抗組胺受體抗組胺受體h1類藥物類藥物 非那根苯海拉明撲爾敏非那根苯海拉明撲爾敏 主要作用：鎮(zhèn)靜、對抗錐體外系癥狀主要作用：鎮(zhèn)靜、對抗錐體外系癥狀惡心嘔吐的治療機(jī)制及特點（惡心嘔吐的治療機(jī)制及特點（4） 5-羥色胺羥色胺3受體拮抗劑，高效低毒受體拮抗劑，高效低毒 提前作用提前作用 與激素合用明顯提高療效與激素合用明顯提高療效

11、對急性嘔吐及遲發(fā)性嘔吐均有效對急性嘔吐及遲發(fā)性嘔吐均有效 注意副反應(yīng)的處理：便秘注意副反應(yīng)的處理：便秘便秘的處理：提前預(yù)防使用，多吃香蕉、黃瓜等水果便秘的處理：提前預(yù)防使用，多吃香蕉、黃瓜等水果可用藥物及方法：新清寧、麻仁潤腸丸、果導(dǎo)片、乳果糖口服液、福松可用藥物及方法：新清寧、麻仁潤腸丸、果導(dǎo)片、乳果糖口服液、福松粉、番瀉葉、復(fù)方蘆薈膠囊、香油等粉、番瀉葉、復(fù)方蘆薈膠囊、香油等兩天：開塞露兩天：開塞露三天：硫酸鎂：甘油：鹽水三天：硫酸鎂：甘油：鹽水=1：2：3灌腸灌腸5-ht3受體拮抗劑上市歷史受體拮抗劑上市歷史 分代分代英文名英文名通用中文名通用中文名（商品名）（商品名）研發(fā)與上市公司研發(fā)

12、與上市公司首次上市首次上市時間時間上市國家上市國家國內(nèi)國內(nèi)上市時間上市時間第一代第一代短效短效5-ht3受體拮抗劑受體拮抗劑ondansetron昂丹司瓊昂丹司瓊 ( 樞復(fù)寧樞復(fù)寧)葛蘭素史克葛蘭素史克1991英美英美1995granisetron格拉司瓊格拉司瓊 (凱特瑞凱特瑞)羅氏羅氏1994美國美國1996tropisetron托烷司瓊托烷司瓊 (嘔必停嘔必停)諾華諾華1992瑞士瑞士1997azasetron阿扎司瓊阿扎司瓊 (蘇羅同蘇羅同)日本吉富制藥日本吉富制藥1995日本日本1998ramosetron雷莫司瓊雷莫司瓊 (奈西雅奈西雅)日本山之內(nèi)日本山之內(nèi)1996日本日本2003

13、dolasetron多拉司瓊多拉司瓊法國法國sanofi-aventis公司公司1997澳大利亞、澳大利亞、美國美國無無第二代第二代長效長效5-ht3受體拮抗劑受體拮抗劑palonosetron帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊?cè)鹗咳鹗縣elsinn healthcare2003美國美國2008l目前目前fdafda批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品有批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品有4 4個：昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊個：昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊第一代5-ht3受體拮抗劑的特點 與與5-ht35-ht3受體的親和力相似受體的親和力相似, ,半衰期均半衰期均99小時小時 肝腎功能異常不必調(diào)整劑量肝腎功能異常不必調(diào)整

14、劑量 個體差異大個體差異大, ,建議用最小有效劑量建議用最小有效劑量 對急性惡心對急性惡心/ /嘔吐療效確切嘔吐療效確切, ,完全控制率完全控制率(cr):(cr): 高劑量順鉑高劑量順鉑:48%-73%:48%-73% 中致吐性抗癌藥物中致吐性抗癌藥物:60%-85%:60%-85% 對遲發(fā)性嘔吐控制不佳對遲發(fā)性嘔吐控制不佳: cr: cr率率:28%:28% 對預(yù)期性惡心對預(yù)期性惡心/ /嘔吐控制不佳嘔吐控制不佳 常見的副作用常見的副作用: : 頭暈頭暈/ /頭痛頭痛, ,腹部不適腹部不適, ,便秘便秘, , 嗜睡嗜睡, ,腹瀉腹瀉, ,偶有轉(zhuǎn)氨酶升高偶有轉(zhuǎn)氨酶升高ondansetron

15、第一個作用于第一個作用于5-ht3受體的高選擇性拮抗劑受體的高選擇性拮抗劑 對含對含ddp或不含或不含ddp化療的止吐作用優(yōu)于化療的止吐作用優(yōu)于大劑量胃復(fù)安大劑量胃復(fù)安(74%：54%) 對放療引起的嘔吐有高效作用對放療引起的嘔吐有高效作用(100%) 耐受性好，不引起錐體外系反應(yīng)耐受性好，不引起錐體外系反應(yīng) 不良反應(yīng)：頭痛不良反應(yīng)：頭痛(6%)、便秘、便秘(2%)ondansetron療效療效 急性嘔吐有效率急性嘔吐有效率(cr+major) ondan (%) 胃復(fù)安胃復(fù)安(%) p值值ddp 73 41 0.001非非ddp 74 54 0.001放療放療 100 70 0.001 遲發(fā)

16、性嘔吐的有效率遲發(fā)性嘔吐的有效率(cr+major) ondan (%) 胃復(fù)安胃復(fù)安(%) p值值ddp 53 59 0.485非非ddp 83 66 0.001放療放療 92 79 0.081granisetron 與與5-ht3受體親和性特別高受體親和性特別高 起效快，可在嘔吐期間使用起效快，可在嘔吐期間使用 對強(qiáng)致吐性藥物有很好的抗吐作用對強(qiáng)致吐性藥物有很好的抗吐作用 可連續(xù)使用多周期，耐受性高可連續(xù)使用多周期，耐受性高 劑量單一，不需調(diào)整，使用方便劑量單一，不需調(diào)整，使用方便 病人愿意選擇病人愿意選擇 無錐體外系反應(yīng)無錐體外系反應(yīng) 不良反應(yīng)：頭痛、便秘、皮疹、肝酶不良反應(yīng)：頭痛、便秘

17、、皮疹、肝酶 第二代第二代5-ht3受體拮抗劑的特點受體拮抗劑的特點 與與5-ht35-ht3受體的親和力較已有的其它受體的親和力較已有的其它5-ht35-ht3拮抗劑強(qiáng)拮抗劑強(qiáng)30-10030-100倍倍 藥物血漿半衰期長達(dá)藥物血漿半衰期長達(dá)4040小時小時 臨床療效臨床療效: : 對急性惡心對急性惡心/ /嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑, , 對中度和重度致吐性化療藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯好于第一代拮抗劑對中度和重度致吐性化療藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯好于第一代拮抗劑 副作用與第一代副作用與第一代5-ht35-ht3受體拮抗劑相似受體拮抗劑相似

18、fdafda批準(zhǔn)的適應(yīng)癥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥 2003.7.25 2003.7.25 中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐 中重度致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐中重度致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐 2008.2.9 2008.2.9 術(shù)后惡心嘔吐術(shù)后惡心嘔吐藥理藥代小結(jié)帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊nohnssl獨有的三環(huán)骨架和剛性立體結(jié)構(gòu)獨有的三環(huán)骨架和剛性立體結(jié)構(gòu)l純手性藥物純手性藥物l變構(gòu)性拮抗劑變構(gòu)性拮抗劑與與5-ht3受體的受體的與與5-ht3受體的受體的優(yōu)越的藥代動力學(xué)優(yōu)越的藥代動力學(xué)超長的半衰期超長的半衰期(40h)藥物代謝穩(wěn)定性高藥物代謝穩(wěn)定性高藥物相互作用小藥物相互

19、作用小強(qiáng)效強(qiáng)效長效長效高安全性高安全性低劑量低劑量l老年老年l兒童兒童l心血管疾病患者心血管疾病患者帕洛諾司瓊治療中度惡心嘔吐study 1_帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊 vs 昂丹司瓊昂丹司瓊(n=570)患者一般情況患者一般情況(兩組分配平衡兩組分配平衡)mec止吐藥止吐藥(化療前化療前30min iv)聯(lián)合聯(lián)合用藥用藥72%女性女性ddp50mg/m帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊0.25mg iv d1（n=189）無無地塞地塞米松米松57%乳腺癌乳腺癌ctx25mg/m59%非首次化療非首次化療mtx250mg/m昂丹司瓊昂丹司瓊 32mg iv d1（n=185）cbp* * 帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊0.

20、25mg vs 昂丹司瓊昂丹司瓊 p= 0.0003* 帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊0.75mg vs 昂丹司瓊昂丹司瓊 p 0.05治療組治療組n延遲期延遲期crp值值cr相對提高相對提高第第2-5天天帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊 18974%0.05延遲期延遲期(d2-5)42%:41%:29%p0.05延遲期延遲期(d2-5)57%:45%p0.001帕洛諾司瓊 0.75mg iv d1格拉司瓊 40g/kg iv d1study 3:帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊 0.25mg d1+dexvs 昂丹司瓊昂丹司瓊+dexstudy 4:帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊 0.75mg d1+dexvs 格拉司瓊格拉司瓊+de

21、x45%27%治療惡心嘔吐的體會治療惡心嘔吐的體會 止吐藥物聯(lián)合作用：止吐藥物聯(lián)合作用： 前期：第前期：第1或或2代代5-ht3受體拮抗劑受體拮抗劑+地塞米松地塞米松 后期：第后期：第2代代5-ht3受體拮抗劑受體拮抗劑+滅吐靈滅吐靈+地塞米松地塞米松 口服口服（granisetron及及tropisetron）和靜脈聯(lián)合使用和靜脈聯(lián)合使用 注意藥物使用細(xì)節(jié)：注意藥物使用細(xì)節(jié)： 副作用處理副作用處理 抑酸藥的使用抑酸藥的使用 急性嘔吐和遲發(fā)性嘔吐分別對待急性嘔吐和遲發(fā)性嘔吐分別對待 注重首次治療的影響注重首次治療的影響 嚴(yán)重的嘔吐：多種方法合用（嚴(yán)重的嘔吐：多種方法合用（2代代+滅吐靈滅吐靈+

22、非那根非那根+地塞米松）、（丙泊酚地塞米松）、（丙泊酚咪達(dá)唑侖）等咪達(dá)唑侖）等骨骨 髓髓 抑抑 制制 血液成分的半衰期：血液成分的半衰期： rbc（weeks）、）、plt（days）、）、wbc（hours） 慢、少慢、少 快、多快、多 分級：分級：ctc-ae 3.0版版12345血紅蛋白血紅蛋白 100 g/l100 80g/l80 65 g/l65 g/l死亡死亡白細(xì)胞白細(xì)胞 3.0 x 109 /l3.0 2.0 x 109 /l2.0 1.0 x 109 /l1.0 x 109 /l死亡死亡中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞 1.5 x 109 /l1.5 1.0 x 109 /l1.0 0.5

23、 x 109 /l0.5 x 109 /l死亡死亡血小板血小板 75.0 x 109 /l75.0 50.0 x 109 /l50.0 25.0 x 109 /l25.0 x 109 /l死亡死亡骨髓抑制骨髓抑制 近期反應(yīng)：近期反應(yīng)：ctx 中期反應(yīng)：中期反應(yīng)：vcr、nvb、vp16、cbp 延期反應(yīng)：延期反應(yīng)：mmc、tma、cpt-11 輕度毒性：輕度毒性：5-fu、mtx、ptx 中度毒性：中度毒性：ddp、ctx、ifo、pem 重度毒性：重度毒性：cbp、dtx、vp16、adm、epi、 nvb、cpt-11、topecog 1594 血液學(xué)毒性血液學(xué)毒性arm a順鉑順鉑/泰素

24、泰素%arm b順鉑順鉑/健擇健擇%arm c順鉑順鉑/泰索帝泰索帝%arm d卡鉑卡鉑/泰素泰素%ngr 3/4 白細(xì)胞減少gr 3/4 血小板減少gr 3/4 貧血29018/573/212/128023/3919/29*28/1*28920/492/114/228421/438/29/1*p0.05.arm ano. trialsno. pts.gr 4agcgr 4pltgr 3neuro泰素泰素 +卡鉑卡鉑5110315%0%15%雙氟胞苷雙氟胞苷 + 順鉑順鉑6114425%18%11%多西他賽多西他賽+ 順鉑順鉑384335%0%6%諾維本諾維本 + 順鉑順鉑5121530%0%

25、9%晚期或轉(zhuǎn)移性晚期或轉(zhuǎn)移性nsclcnsclc一線治療一線治療重要協(xié)作組研究集合分析：不良反應(yīng)重要協(xié)作組研究集合分析：不良反應(yīng)結(jié)果安全性結(jié)果安全性% %placebo + cis-gem bev 7.5 + cis-gembev 15 + cis-gem任何任何 grgr 3 35 5 不良事不良事件件 757681嚴(yán)重不良事件嚴(yán)重不良事件353544不良事件導(dǎo)致的死亡不良事件導(dǎo)致的死亡445中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少324036血小板減少血小板減少232723貧血貧血141010虛弱虛弱365嘔吐嘔吐479高血壓高血壓269鼻衄鼻衄 123asco 2007 manegold c et

26、al., abstract #lba7514nsclc: first-line treatmentbev+cis+gem治療化療初治進(jìn)展治療化療初治進(jìn)展 /復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)nsclc晚期非小細(xì)胞肺癌在吉西他濱加卡鉑誘導(dǎo)化療晚期非小細(xì)胞肺癌在吉西他濱加卡鉑誘導(dǎo)化療后即刻與延遲給予多西他賽比較的后即刻與延遲給予多西他賽比較的 iii期研究期研究即刻對比延遲泰素帝即刻對比延遲泰素帝: 毒性毒性級毒性即刻泰素帝延遲泰素帝血小板減少 1.40中性粒細(xì)胞減少26.128.6發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少 2.81.1貧血 0.70疲乏 9.23.3腹瀉 0.74.4fidias 等等. asco 2007. lba7516

27、.晚晚nsclc 2-線線pemetrexed vs dtx毒性毒性骨髓抑制的處理骨髓抑制的處理 正確的使用化療藥：劑量、時間正確的使用化療藥：劑量、時間 劑量的調(diào)整：各種方案不同劑量的調(diào)整：各種方案不同 度骨髓抑制一般不調(diào)整度骨髓抑制一般不調(diào)整 度度75%、度度50% 骨髓抑制后治療骨髓抑制后治療 預(yù)防性治療（一般不首次使用，當(dāng)前次化療后出預(yù)防性治療（一般不首次使用，當(dāng)前次化療后出現(xiàn)現(xiàn)抑制后可考慮預(yù)防性使用）抑制后可考慮預(yù)防性使用）骨髓抑制的處理原則骨髓抑制的處理原則 少量多次成分輸血少量多次成分輸血 小劑量腎上腺皮質(zhì)激素小劑量腎上腺皮質(zhì)激素 雄性激素雄性激素 補(bǔ)腎補(bǔ)氣養(yǎng)血中藥：阿膠、黨參、

28、黃芪等補(bǔ)腎補(bǔ)氣養(yǎng)血中藥：阿膠、黨參、黃芪等 升血藥物：升白安、利血生、復(fù)方皂礬丸升血藥物：升白安、利血生、復(fù)方皂礬丸 g-csf的應(yīng)用的應(yīng)用 il-11及及tpo的應(yīng)用的應(yīng)用g-csf的應(yīng)用原理的應(yīng)用原理 促進(jìn)造血干細(xì)胞向中性粒細(xì)胞分化增殖成熟促進(jìn)造血干細(xì)胞向中性粒細(xì)胞分化增殖成熟 動員中性粒細(xì)胞從邊緣池進(jìn)入外周循環(huán)動員中性粒細(xì)胞從邊緣池進(jìn)入外周循環(huán) 使成熟的中性粒細(xì)胞延長壽命，并增強(qiáng)其抗使成熟的中性粒細(xì)胞延長壽命，并增強(qiáng)其抗感染作用感染作用g-csf的應(yīng)用體會的應(yīng)用體會 皮下注射：較低劑量時維持有效血藥濃度皮下注射：較低劑量時維持有效血藥濃度 避免在化療前或與放化療同時應(yīng)用：提高避免在化療前

29、或與放化療同時應(yīng)用：提高wbc及及plt對對化療藥的敏感性，抑制更明顯，出現(xiàn)明顯的化療藥的敏感性，抑制更明顯，出現(xiàn)明顯的plt下降下降 高劑量優(yōu)于低劑量，早用優(yōu)于晚用高劑量優(yōu)于低劑量，早用優(yōu)于晚用 既往化療后出現(xiàn)骨髓抑制或粒缺性發(fā)熱時，可考慮預(yù)防性既往化療后出現(xiàn)骨髓抑制或粒缺性發(fā)熱時，可考慮預(yù)防性應(yīng)用應(yīng)用g-csf，化療結(jié)束后，化療結(jié)束后2472小時使用小時使用 g-csf與抗生素合用時增效與抗生素合用時增效 一般而言用至一般而言用至wbc 10109/l 注意注意g-csf對白血病細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞潛在的增殖作用對白血病細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞潛在的增殖作用 1.52.0109/l 75100ug，qd；

30、 1.01.5109/l 100200ug，qd； 1.0109/l 300ug，qd 使用后出現(xiàn)骨骼肌肉酸痛時可合用消炎痛栓使用后出現(xiàn)骨骼肌肉酸痛時可合用消炎痛栓粒細(xì)胞減少性感染粒細(xì)胞減少性感染 wbc1.0109/l，n0.5109/l時感染發(fā)生時感染發(fā)生率急劇上升率急劇上升 多為革蘭氏陰性菌多為革蘭氏陰性菌 當(dāng)化療合并粘膜屏障損傷時易出現(xiàn)當(dāng)化療合并粘膜屏障損傷時易出現(xiàn) 感染部位：呼吸道、消化道、鼻腔、口腔粘膜、感染部位：呼吸道、消化道、鼻腔、口腔粘膜、肛門、體內(nèi)插管肛門、體內(nèi)插管 抗生素及抗生素及g-csf聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用 長時間應(yīng)用抗生素時注意霉菌感染長時間應(yīng)用抗生素時注意霉菌感染 體

31、內(nèi)插管要注意革蘭氏陽性球菌感染體內(nèi)插管要注意革蘭氏陽性球菌感染血小板減少血小板減少 藥物：藥物：gem、cbp、mmc、雙環(huán)鉑、奈達(dá)鉑等、雙環(huán)鉑、奈達(dá)鉑等 血小板輸注：血小板輸注：50109/l，2050109/l伴出血伴出血傾向時，傾向時， 25109/l（日本標(biāo)準(zhǔn)）（日本標(biāo)準(zhǔn)） 抗血小板抗體：抗血小板抗體：hlv匹配、去白細(xì)胞、放射性照射匹配、去白細(xì)胞、放射性照射 il-11及及tpo的應(yīng)用：起效慢，有延續(xù)作用，一般的應(yīng)用：起效慢，有延續(xù)作用，一般在在 50109/l時應(yīng)用，若時應(yīng)用，若5075109/l時停用時停用 注意注意il-11及及tpo引起的高血壓及血栓性疾病引起的高血壓及血栓性

32、疾病心臟毒性心臟毒性 藥物：蒽環(huán)類、藥物：蒽環(huán)類、ctx、ifo、blm、txt、5-fu、herceptin 心臟毒性表現(xiàn)：心臟毒性表現(xiàn)：s-t段下移、段下移、qrs波下降，波下降，lvef下降、各種心律失常、心肌病、心包下降、各種心律失常、心肌病、心包炎等炎等 監(jiān)測心電圖及心臟超聲：監(jiān)測心電圖及心臟超聲：lvef50%或較或較基線時基線時15%時停藥時停藥心臟毒性藥物使用劑量心臟毒性藥物使用劑量 adm： 400mg/m23.5% 550mg/m211%700mg/m215% adm累積劑量：累積劑量：450550mg/m2 adm與與ctx、blm、vcr合用及縱隔放療合用及縱隔放療時，

33、累積劑量時，累積劑量300450mg/m2 epi累積劑量：累積劑量：900mg/m2心臟毒性藥物的防治心臟毒性藥物的防治 epi代替代替adm，脂質(zhì)體，嚴(yán)格控制累積劑量，脂質(zhì)體，嚴(yán)格控制累積劑量 心肌保護(hù)藥物：氨磷汀心肌保護(hù)藥物：氨磷汀 抗氧化劑：抗氧化劑：witc、wite、谷胱甘肽、谷胱甘肽、atp、輔酶輔酶q10、k-mg離子等離子等 心肌營養(yǎng)：磷酸肌酸鈉等心肌營養(yǎng)：磷酸肌酸鈉等hera試試驗驗: 心心臟不良事件臟不良事件 trastuzumab observationn=1678n=1708variablesno. (%)no. (%)cardiac death0 (0.00) 1

34、(0.06)severe chf 10 (0.60)0 (0.00)symptomatic chf 36 (2.15)2 (0.12)confirmed significant lvef drops 51 (3.04)9 (0.53)any type of cardiacendpoint 61 (3.64)10 (0.59)at least one lvef drop 118 (7.03)35 (2.05)hera試試驗驗: 心心臟不良事件恢復(fù)臟不良事件恢復(fù) median time to range time to no. (%) recovery days recovery daysseve

35、re chf (n=10)recovery to asymptomatic 8(80) recovery of lvef 55 6(60) 124 36 409symptomatic chf (n=36)recovery of lvef 55% 24(67) 151 26 831confirmed significant lvef drops (n=51)recovery of lvef 55% 35(69)191 13 831 any type of cardiac endpoint (n=61)recovery of lvef 55% 41(67) 189 13 831肝臟毒性肝臟毒性 損

36、傷機(jī)制：損傷機(jī)制：肝細(xì)胞直接損傷壞死（大多數(shù)化療藥）肝細(xì)胞直接損傷壞死（大多數(shù)化療藥）肝纖維化（肝纖維化（mtx）肝靜脈閉塞（肝靜脈閉塞（5-fu、大劑量化療、移植）、大劑量化療、移植） 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：乏力惡心厭食乏力惡心厭食血清酶學(xué)的改變血清酶學(xué)的改變b超或超或ct：肝顆粒增粗、脂肪變、肝硬化：肝顆粒增粗、脂肪變、肝硬化嚴(yán)重者：肝大、腹痛、肝硬化、腹水、肝性腦病等嚴(yán)重者：肝大、腹痛、肝硬化、腹水、肝性腦病等肝臟毒性肝臟毒性 與其他原因引起的肝損傷相區(qū)別與其他原因引起的肝損傷相區(qū)別腫瘤直接的影響（肝轉(zhuǎn)移、門脈癌栓）腫瘤直接的影響（肝轉(zhuǎn)移、門脈癌栓）既往肝?。ǜ窝住⒏斡不┘韧尾。ǜ窝?、

37、肝硬化）全身狀況（營養(yǎng)不良、惡病質(zhì)、貧血、發(fā)熱、感全身狀況（營養(yǎng)不良、惡病質(zhì)、貧血、發(fā)熱、感染等）染等） 抗腫瘤藥物的調(diào)整（一般認(rèn)為）抗腫瘤藥物的調(diào)整（一般認(rèn)為） 2倍正常值：正常使用倍正常值：正常使用5倍正常值：停用倍正常值：停用之間：減量使用之間：減量使用肝臟毒性肝臟毒性 保肝藥物的使用保肝藥物的使用傳統(tǒng)藥物：傳統(tǒng)藥物：witc、肝泰樂、肝泰樂還原型谷胱甘肽（古拉定）還原型谷胱甘肽（古拉定）異甘草酸鎂（天晴甘美）異甘草酸鎂（天晴甘美）復(fù)方甘草酸苷復(fù)方甘草酸苷多烯磷脂酰膽堿多烯磷脂酰膽堿復(fù)合輔酶復(fù)合輔酶糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 等等等等腎臟毒性腎臟毒性 損傷機(jī)制：損傷機(jī)制：直接損傷腎小球及腎小管

38、細(xì)胞直接損傷腎小球及腎小管細(xì)胞腫瘤溶解綜合征腫瘤溶解綜合征尿酸性腎病綜合征尿酸性腎病綜合征 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：乏力惡心厭食、少尿無尿、血尿蛋白尿乏力惡心厭食、少尿無尿、血尿蛋白尿尿素氮肌酐異常尿素氮肌酐異常高血鉀、高尿酸、高磷酸、低鈣血癥高血鉀、高尿酸、高磷酸、低鈣血癥b超或超或ct：腎積水、尿路閉塞：腎積水、尿路閉塞嚴(yán)重者：腎病綜合征、尿毒癥嚴(yán)重者：腎病綜合征、尿毒癥腎臟毒性腎臟毒性 引起腎毒性的藥物：引起腎毒性的藥物：ddp、mmc、ctx、ifo、mtx、vcr等等 對策：當(dāng)對策：當(dāng)ddp 60mg/day時時水化水化25003000ml/day利尿：應(yīng)用利尿：應(yīng)用hd-ddp前后前后

39、6小時小時 尿量尿量150200ml/h 以后以后23天天尿量尿量100ml/h細(xì)胞保護(hù)劑：氨磷汀、硫代硫酸鈉等細(xì)胞保護(hù)劑：氨磷汀、硫代硫酸鈉等糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素ifo、ctx 美司鈉美司鈉神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性 引起神經(jīng)毒性的藥物：引起神經(jīng)毒性的藥物：mtx：鞘內(nèi)注射：鞘內(nèi)注射腦脊髓膜炎、脊髓病腦脊髓膜炎、脊髓病5-fu：小腦損傷：小腦損傷vcr：末梢：末梢n損傷，損傷，vlb、vds、nvbddp：聽力障礙、腱反射低下：聽力障礙、腱反射低下oxa：外周感覺減退或異常：外周感覺減退或異常ptx：175mg/m2開始出現(xiàn)、開始出現(xiàn)、250mg/m2 70%dtx：累積劑量：累積劑量 400mg/m

40、2，嚴(yán)重神經(jīng)毒性，嚴(yán)重神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性 對策：對策：促進(jìn)排泄：水化、利尿促進(jìn)排泄：水化、利尿注意用藥劑量，嚴(yán)格控制累積劑量注意用藥劑量，嚴(yán)格控制累積劑量注意用藥方法和細(xì)節(jié)注意用藥方法和細(xì)節(jié)藥物保護(hù)：藥物保護(hù)：b族族wit、還原性谷胱甘肽、還原性谷胱甘肽 氨磷汀氨磷汀 鈣鈣-鎂離子鎂離子粘膜炎粘膜炎 抗代謝類藥物：抗代謝類藥物：mtx、5-fu多見多見 給藥后給藥后210天出現(xiàn)天出現(xiàn) 化療藥直接損傷、化療藥直接損傷、wbc感染引起感染引起 who分級分級紅斑；紅斑；孤立潰瘍；孤立潰瘍； 融合潰瘍；融合潰瘍；出血性潰瘍出血性潰瘍粘膜炎防治粘膜炎防治 減少至粘膜的化療藥量：減少至粘膜的化療藥

41、量： 冷卻冷卻 50%；別嘌醇漱口；別嘌醇漱口2/3 調(diào)整上皮細(xì)胞的增殖：調(diào)整上皮細(xì)胞的增殖： g-csf、wine 重組人表皮生長因子（金因肽）重組人表皮生長因子（金因肽） 減輕癥狀：減輕癥狀： 冷卻、利多卡因冷卻、利多卡因/地卡因止痛地卡因止痛 呋喃西林液漱口抗感染呋喃西林液漱口抗感染其他毒性其他毒性 肺毒性：肺毒性：ctx、ifo、blm、cpt11、irresa 內(nèi)分泌毒性：激素水平下降內(nèi)分泌毒性：激素水平下降 生殖毒性：生殖毒性： 過敏反應(yīng)：紫杉類、靶向藥物過敏反應(yīng)：紫杉類、靶向藥物 皮膚毒性、脫發(fā)：皮膚毒性、脫發(fā)： 乏力、食欲下降、便秘、靜脈炎、感染乏力、食欲下降、便秘、靜脈炎、感染培美曲塞的副作用培美曲塞的副作用、期，劑量為期，劑量為 500 和和 600 mg/m2， 880例患者例患者不補(bǔ)充葉酸和維生素不補(bǔ)充葉酸和維生素b12 出現(xiàn)出現(xiàn)度中性粒細(xì)胞減少：度中性粒細(xì)胞減少：4050 度血小板下降：度血小板下降：15 ctc 度皮疹：度皮疹：5（地塞米松能改善或預(yù)防）（地塞米松能改善或預(yù)防） 胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎）：胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎）：10% 當(dāng)合并血液學(xué)毒性時增加死亡當(dāng)合并血液學(xué)毒性時增加死亡 短暫的短暫的度轉(zhuǎn)氨酶升高度轉(zhuǎn)氨酶升高補(bǔ)充葉酸及維生素補(bǔ)充葉酸及維生素b12的由來的由來 歸功于基礎(chǔ)研究及統(tǒng)計學(xué)家歸功于基礎(chǔ)研究及統(tǒng)計學(xué)家