2019年度肝炎指南解讀

1、2019 肝炎指南解讀2019 慢性乙型肝炎防治指南亮點(diǎn)解析 （附原文）2019-10-2722:00 來(lái)源： 丁香園作者：rain_ 軒 字體大小- | + 2019 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)年會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)年會(huì)剛剛在北京落下帷幕，此次大會(huì)發(fā)布了一系列肝病診斷和治療指南，其中中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南無(wú)疑備受矚目。大會(huì)主席侯金林教授介紹新版的指南在2019 年指南的基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)反復(fù)討論修改，涵蓋了流行病、預(yù)防、診斷、治療的最新數(shù)據(jù)，納入了更多中國(guó)學(xué)者的研究成果，推薦更加明確。那么新指南的具體框架和新亮點(diǎn)到底有哪些呢？下面就為大家簡(jiǎn)單介紹一下：流行病學(xué)更新了我國(guó)流行數(shù)據(jù)：2019 年全

2、國(guó) 1-29 歲人群乙型肝血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1-4 歲、 5-14 歲和 15-29 歲人群 HBsAg 流行率分別為0.32% 、0.94% 和 4.38%。預(yù)防 明確推薦對(duì)HBsAg 陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早（最好在出生后12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）,劑 量應(yīng) 100IU ，同時(shí)在不同部位接種10 g 重組酵母乙型肝炎疫苗，在 1 個(gè)月和 6 個(gè)月時(shí)分別接種第2 和第 3 針乙型肝炎疫苗。病原學(xué) 補(bǔ)充了肝細(xì)胞膜上的鈉離子- 牛磺膽酸- 協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋(NTCP) 是 HBV 感染所需的細(xì)胞受體這一重要研究成果。自然史及發(fā)病機(jī)制完善乙肝自然史認(rèn)識(shí)：HBs

3、Ag 消失后， 少數(shù)患者肝臟中仍可檢測(cè)出cccDNA， 盡管發(fā)展為肝癌幾率低，但仍可能發(fā)生。此外，對(duì)慢乙肝發(fā)展為肝硬化及肝細(xì)胞癌的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素的描述也更加系統(tǒng)、詳盡。新指南還加入發(fā)病機(jī)制部分，從固有免疫和HBV 特異性免疫兩方面簡(jiǎn)要闡述了免疫應(yīng)答是肝細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機(jī)制，而炎癥反復(fù)存在是慢性乙型肝炎患者進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。實(shí)驗(yàn)室檢查血清學(xué)檢查方面強(qiáng)調(diào)了乙肝標(biāo)志物抗-HBc、 HBsAg定量等對(duì)療效及預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。生化檢查部分則補(bǔ)充介紹了- 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、血清堿性磷酸酶、總膽汁酸、維生素K缺乏或拮抗劑-II誘導(dǎo)蛋白的特點(diǎn)及應(yīng)用。肝纖維化非侵襲性診斷新指南突出強(qiáng)調(diào)肝纖維化

4、非侵襲性診斷， 不僅對(duì)瞬時(shí)彈性成像技術(shù)結(jié)果判讀進(jìn)行了更詳盡的描述，還新增了APRI評(píng)分和FIB-4 指數(shù)的介紹。影像學(xué)診斷較 2019版指南而言， 簡(jiǎn)要列舉了超聲、 CT和磁共振成像(MRI等用于肝臟病變檢查的優(yōu)劣和特點(diǎn)。病理學(xué)診斷新版指南對(duì)慢乙肝的病理特征描述更詳細(xì)，并首次推薦采用國(guó)際上常用的 METAVIR73評(píng)分系統(tǒng)，進(jìn)行慢性乙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級(jí)和纖維化程度的分期，建議采用Laennec 評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行肝硬化評(píng)價(jià)。臨床診斷慢性HBV攜帶者、HBeAg陽(yáng)性、陰性慢乙肝、非活動(dòng) 性 HBsAg 攜帶者等診斷基本同前，僅對(duì)隱匿性慢性乙型肝炎的診斷進(jìn)行了補(bǔ)充：診斷主要通過(guò)HBVDNA僉測(cè)，

5、有時(shí)需采用多區(qū)段套式PCR輔以測(cè)序確認(rèn)，可能會(huì)存在一定程度的漏檢。新指南對(duì)乙肝肝硬化的診斷描述也更加系統(tǒng)詳盡，除按代償期及失代償期劃分外，還描述了五期分類法評(píng)估肝硬化并發(fā)癥情況，以更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)肝硬化患者的疾病進(jìn)展，判斷死亡風(fēng)險(xiǎn)。治療目標(biāo)明確提出理想的終點(diǎn)（停藥后HBsAg 持久消失）、滿意的終點(diǎn)（停藥后持久病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg、 ALT 復(fù)常和 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換） 、基本的終點(diǎn)（抗病毒治療期間長(zhǎng)期維持病毒學(xué)應(yīng)答）。特別提出在治療過(guò)程中，對(duì)于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求慢性乙肝的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，HBsAg消失，并伴有 ALT 復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善。抗病毒治療的適應(yīng)

6、證抗病毒治療主要根據(jù)血清HBV DNA水平、血清 ALT 和肝臟疾病嚴(yán)重程度決定。特別強(qiáng)調(diào)動(dòng)態(tài)的評(píng)估比單次的檢測(cè)更加有臨床意義。對(duì) HBeAg 陽(yáng)性患者，發(fā)現(xiàn) ALT 水平升高后，建議觀察3-6 個(gè)月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，才建議考慮抗病毒治療。更新要點(diǎn)：治療前對(duì)于HBeAg 陽(yáng)性、 ALT 升高患者，先觀察3-6 月再?zèng)Q定是否治療；持續(xù)HBV DNA陽(yáng)性、達(dá)不到治療標(biāo)準(zhǔn)，觀察年齡縮小到大于 30 歲；持續(xù)HBV 陽(yáng)性的肝硬化患者，應(yīng)積極抗病毒治療。干擾素 治療 長(zhǎng)效干擾素在HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，病毒抑制，生化應(yīng)答方面優(yōu)于普通干擾素。從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，目前不推薦延長(zhǎng)干擾素治療

7、療程。指南增加了 PeglFN-與核甘和核甘酸類藥物（NA聯(lián)合或序貫治 療的 研究 進(jìn)展， 提出 使用 NAs 降 低病 毒載 量后聯(lián) 合或 序貫PeglFN-的方案，較NAs單藥在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg下降方 面有一定的優(yōu)勢(shì)，但仍需從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度進(jìn)一步評(píng)估。此外，新指南還對(duì)干擾素就治療前及治療過(guò)程中的療效預(yù)測(cè)因素，分別HBeAg 陽(yáng)性和陰性慢乙肝進(jìn)行了清晰闡述。對(duì)治療過(guò)程中考慮應(yīng)答不佳的患者，建議停藥。NAs 治療和監(jiān)測(cè)在五種核苷（酸）類似物的介紹中，將恩替卡韋、 替諾福韋酯放在前兩位，并在明確作為一線藥物推薦為治療首選。新指南就五種藥物對(duì)HBeAg 陽(yáng)性和陰性慢乙肝的短期、長(zhǎng)期

8、療效分別以表格形式歸納，一目了然。尤其納入替諾福韋酯長(zhǎng)達(dá)八年的研究結(jié)果，接近100% 的病毒學(xué)應(yīng)答和零耐藥使其成為當(dāng)之無(wú)愧的一線藥物，但長(zhǎng)期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生。新指南強(qiáng)調(diào)應(yīng)用NAs 治療慢性乙型肝炎，首選高基因耐藥屏障的藥物； 如果應(yīng)用低基因耐藥屏障的藥物，應(yīng)該進(jìn)行優(yōu)化治療或聯(lián)合治療。2019 版指南已提出NAs 治療慢性乙型肝炎路線圖概念，但當(dāng)時(shí)缺乏前瞻性臨床研究驗(yàn)證，未明確推薦。新指南根據(jù)國(guó)內(nèi)外優(yōu)化治療的研究結(jié)果，強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBVDNAS測(cè)結(jié)果給予優(yōu)化治療。對(duì) NAs 不良反應(yīng)的描述中，新指南更加具體細(xì)致：腎功能不全（主要見(jiàn)于阿德福

9、韋酯治療）、低磷性骨病（主要見(jiàn)于阿德福韋酯、替諾福韋治療）、肌炎（主要見(jiàn)于替比夫定治療）、橫紋肌溶解（主要見(jiàn)于替比夫定）、乳酸酸中毒等（可見(jiàn)于拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定）。此外，新指南對(duì)NAs 耐藥挽救治療方案以表格形式呈現(xiàn)，簡(jiǎn)潔清晰?？共《局委熗扑]意見(jiàn)及隨訪管理無(wú)論是 HBeAg 陽(yáng)性還是陰性患者，均優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或Peg-lFN 。對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者：建議在抗病毒治療過(guò)程中按照路線圖概念指導(dǎo)用藥以提高療效并降低耐藥的發(fā)生。該指南推薦的NAs藥物治療時(shí)間大為延長(zhǎng)，HBeAg陽(yáng)性患者NAs治療總療程建議4年以上。而HBeAg陰性患者除H

10、BVDNA僉測(cè)不到外，還要求HBsAg消失,再鞏固治療1 年半（經(jīng)過(guò)至少3 次復(fù)查，每次間隔6 個(gè)月）仍保持不變時(shí)，可考慮停藥。2019 版指南雖具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因 素進(jìn)行調(diào)整，但無(wú)詳細(xì)推薦。而新指南明確了HBeAg 陽(yáng)性及陰性慢乙肝干擾素治療早期應(yīng)答不佳時(shí)的停藥指征。指南對(duì)肝硬化患者抗病毒指征表述更加簡(jiǎn)潔：對(duì)于病情已經(jīng)進(jìn)展至肝硬化的患者，需要長(zhǎng)期抗病毒治療。對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯。IFN- 有導(dǎo)致肝衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，對(duì)于代償期肝硬化患者也應(yīng)慎用。在患者的隨訪管理方面，新指南以管理流程圖和表格的形式對(duì)患者及攜帶者管理進(jìn)

11、行了規(guī)范，為臨床醫(yī)生提供方便。特殊人群抗病毒治療推薦意見(jiàn)新指南對(duì)特殊人群的抗病毒推薦意見(jiàn)更為詳盡，尤其是妊娠情況的處理及兒童的抗病毒治療。1. 對(duì)應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者，新指南根據(jù)引起HBV再激活可能性大小，將免疫抑制藥物分為高、中、低風(fēng)險(xiǎn)三類，結(jié)合HBsAg抗-HBc狀態(tài)進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療的推薦，不再推薦拉米夫定等高耐藥藥物，而直接建議選用強(qiáng)效低耐藥的ETV 或 TDF 治療。2. HBV 合并 HCV 的治療原則與2019 版相同，對(duì)HCV RNA 和HBV DNA勻可檢出，而 PeglFN治療下HBV DNA下降不理想時(shí)，建議加用 ETV 或 TDF 治療；或換用抗HCV 直接

12、作用抗病毒藥物并加用 ETV 或 TDF 治療。3. 對(duì)于HBsAg陽(yáng)性或HBV DNA陽(yáng)性的急性、亞急性肝衰竭，新版指南建議盡早抗病毒治療。對(duì)于慢加急/ 亞急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者，只要HBV DNA陽(yáng)性就應(yīng)抗病毒治療，藥物選擇建議為ETV 或 TDF。4. 對(duì)肝移植患者，2019 版指南推薦為最好于肝移植術(shù)前1-3個(gè)月開(kāi)始服用拉米夫定，而新指南推薦盡早使用抑制HBV 作用強(qiáng)且耐藥發(fā)生率低的核苷（酸） 類似物治療，以獲得盡可能低的病毒載量，防止移植肝再感染。根據(jù)移植肝HBV 再感染風(fēng)險(xiǎn)確定術(shù)后是否聯(lián)合使用HBIG。5. 新指南對(duì)妊娠相關(guān)情況處理的推薦更加詳細(xì)，特別增加了妊娠中后期如果檢測(cè)

13、HBV DNA載量大于210 6 IU/ml ，可于妊娠第24-28 周開(kāi)始給予TDF、 LDT 或 LAM 治療，以減少母嬰傳播。建議于產(chǎn)后1-3 個(gè)月停藥，停藥后可以母乳喂養(yǎng)。6. 指南還提到了男性抗病毒治療患者的生育問(wèn)題，應(yīng)用干擾素治療的男性患者，應(yīng)在停藥后6 個(gè)月方可考慮生育；應(yīng)用 NAs 抗病毒治療的男性患者，目前尚無(wú)證據(jù)表明NAs 治療對(duì)精子的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育。7. 兒童的抗病毒治療：在充分知情同意的基礎(chǔ)上，1 歲以上兒童可考慮IFN- 治療， 2-11歲也可選用ETV 治療， 12-17 歲可選用ETV 或 TDF 治療，并參照美國(guó)FDA和WHO推薦意

14、見(jiàn)給出推薦劑量。8. 腎損害患者的推薦：對(duì)于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者， 應(yīng)盡可能避免 應(yīng)用 ADV 或 TDF。對(duì)于存在腎損害風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者，推薦使用LDT 或 ETV 治療。最后，新指南刪去了原有的抗炎、保肝、抗纖維化治療等部分，并提出一系列待解決的問(wèn)題，為今后的研究指明了方向。附 2019 新版指南推薦意見(jiàn)：1. 預(yù)防 推薦意見(jiàn)1 ：對(duì) HBsAg 陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h 內(nèi)盡早（最好在出生后12 h）注射HBIG,劑量應(yīng)100IU ,同時(shí)在不同部位接種10g 重組酵母乙型肝炎疫苗，在1 個(gè)月和 6 個(gè)月時(shí)分別接種第2 和第 3 針乙型肝炎疫苗，可顯著提

15、高阻斷母嬰傳播的效果（A1） ； 推薦意見(jiàn)2 ：對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為 10g重組酵母或20 g重組CHO乙型肝炎疫苗（A1）;推薦意見(jiàn)3 :新生兒在出生12 h 內(nèi)注射 HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳（B1）;推薦意見(jiàn)4:對(duì)免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60 g ）和次數(shù)；對(duì)3 針免疫程序無(wú)應(yīng)答者可再接種1 針 60 g 或 3 針 20g 重組酵母乙型肝炎疫苗，并于第 2 次接種乙型肝炎疫苗后12 個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs,如仍無(wú)應(yīng)答，可再接種1針60 g重組酵母乙型肝炎疫苗（A1） 。2. 治療HBeAg陽(yáng)性慢

16、性乙型肝炎患者推薦意見(jiàn)5 :對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者：建議在抗病毒治療過(guò)程中按照路線圖概念指導(dǎo)用藥以提高療效并降低耐藥的發(fā)生（A1） 。推薦意見(jiàn)6 ：核苷（酸）類藥物：建議總療程至少4年，在達(dá)到HBVDNAf氐于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個(gè)月復(fù)查一次） 仍保持不變者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)（B1） 。推薦意見(jiàn)7 ：普通干擾素和聚乙二醇干擾素：推薦療程為1年，但治療早期應(yīng)答可幫助預(yù)測(cè)療效。對(duì)于基因型A型和D型患者，若經(jīng)過(guò)12周聚乙二醇干擾素治療 未 發(fā) 生 HBsAg 定 量 的 下 降 ， 建 議 停 止

17、治 療 （ 陰 性 預(yù) 測(cè) 值97%-100%） 。對(duì)于基因型B型和C型患者，若經(jīng)過(guò)12周聚乙二醇干擾素治療，HBsAg定量仍大于20,000IU/mL ,建議停止治療（陰性預(yù)測(cè)值 92%-98%） 。無(wú) 論 哪 種 基 因 型 ， 若 經(jīng) 過(guò) 24 周 治 療 HBsAg 定 量 仍 大 于20,000IU/mL,建議停止治療。（ 81） 。3. 治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者推薦意見(jiàn)8 :對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或Peg-lFN（ A1） 。對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者：建議在抗病毒治療過(guò)程中按照路線圖概念指導(dǎo)用藥以提高療效并降低耐藥的發(fā)生

18、（A1） 。推薦意見(jiàn)9 ：核苷（酸）類似物：建議治療達(dá)到HBsAg消失且HBV DNA檢測(cè)不到，再鞏固治療1年半（經(jīng)過(guò)至少3 次復(fù)查，每次間隔6 個(gè)月）仍保持不變時(shí)，可考慮停藥（B1） 。推薦意見(jiàn)10：干擾素類：推薦療程1 年，但治療早期應(yīng)答可幫助預(yù)測(cè)應(yīng)答。若經(jīng)過(guò) 12 周聚乙二醇干擾素治療未發(fā)生HBsAg 定量的下降，且HBVDNA較基線下降2Log,建議停止治療（陰性預(yù)測(cè)值97%-100%） （ B1） 。4. 治療代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者推薦意見(jiàn)11 ：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或Peg-lFN（ A1） 。IFN 有導(dǎo)致肝衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期

19、肝硬化患者，對(duì)于代償期肝硬化患者也應(yīng)慎用（A1） 。5. 特殊人群抗病毒治療推薦意見(jiàn)推薦意見(jiàn)12 ：經(jīng)過(guò)規(guī)范的普通IFN-（ 或 PegIFN-（ 治療無(wú)應(yīng)答的患者，可以選用核苷（酸）類藥物再治療。在依從性良好的情況下，對(duì)于使用耐藥基因屏障低的核苷（酸）類藥物治療后原發(fā)無(wú)應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案繼 續(xù)治療（ A1） 。推薦意見(jiàn)13：對(duì)于所有因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAgb抗-HBc和HBV DNA并評(píng)估接受免疫抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)程度給予相應(yīng)的處理，包括預(yù)防性抗病毒治療和臨床監(jiān)測(cè)（A1） 。推薦意見(jiàn)14：對(duì)于HBV合并HIV感染者，若CD4+T淋巴細(xì)胞500/1 時(shí)，無(wú) 論慢性乙型肝炎處于何種階段，均應(yīng)開(kāi)始 ART,優(yōu)先選用TDF加 LAM 或 TDF 力口 FTC （A1）。推薦意見(jiàn)15：對(duì)HBsAg陽(yáng)性或HBV DNA陽(yáng)性的急性、亞急性、慢加急性肝衰竭患者應(yīng)盡早應(yīng)用NAs 抗病毒治療，建議選擇ETV 或 TDF（ A1） 。推薦意見(jiàn)16：對(duì)HBV DNA陽(yáng)性的HCC患者建議應(yīng)用NAs病毒治療，并優(yōu)先選擇恩替卡韋或替諾福韋治療（A1） 。推薦意見(jiàn)17 ：對(duì)于移植前患者HBV DNA不可測(cè)的HBV再感染低風(fēng)險(xiǎn)患者，可在移植前予恩替卡韋或替諾福韋治療，術(shù)后無(wú)需使用H