眼病的糖皮質(zhì)激素療法— 進(jìn)展、觀念與誤區(qū)

1、眼病的糖皮質(zhì)激素療法眼病的糖皮質(zhì)激素療法 進(jìn)展、觀念與誤區(qū)進(jìn)展、觀念與誤區(qū) 一、概述：皮質(zhì)激素的歷史 v 18551855年Thomas AddisonThomas Addison發(fā)現(xiàn)腎上腺 v19341934年KendallKendall分離出可的松 v19361936年普強(qiáng)公司推出第一個腎上腺皮質(zhì)提取物 v3030年代晚期，普強(qiáng)公司分離出可的松 v19571957年：推出甲強(qiáng)龍，得到廣泛使用 腎上腺皮質(zhì) 皮質(zhì)醇 醛固酮 代謝作用代謝作用 抗炎作用抗炎作用 一價離子一價離子 平衡平衡 葡糖代謝葡糖代謝 特異作用特異作用 皮質(zhì)醇及合 成的類似物: 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 吸收吸收: : Na+

2、分泌分泌: : K+、H- 醛固酮及合 成的類似物： 鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素 分泌：21個碳原 子的膽固醇衍生 物皮質(zhì)類固醇 免疫抑制免疫抑制 作用作用 v所有醫(yī)生均使用所有醫(yī)生均使用 v濫用、誤用普遍濫用、誤用普遍 v爭議性的藥物。臨爭議性的藥物。臨 床醫(yī)生和病人對激床醫(yī)生和病人對激 素素“又愛又恨又愛又恨” v高高療效療效/風(fēng)險風(fēng)險比？比？ 顯著療效顯著療效 嚴(yán)重副作用嚴(yán)重副作用 激素依賴性激素依賴性 愛恨交加糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 二、糖皮質(zhì)激素分泌生理學(xué) 1、人體自然分泌節(jié)律、人體自然分泌節(jié)律 清晨分泌達(dá)高峰，后 漸降，午夜至最低 二、糖皮質(zhì)激素分泌生理學(xué) 、分泌控制： v下丘腦垂體軸途徑

3、 v通過促腎上腺皮質(zhì)激素 （ACTH） 24h生物節(jié)律周期 三、糖皮質(zhì)激素藥代動學(xué)特性 v常用糖皮質(zhì)激素綜合比較 v皮質(zhì)激素與蛋白結(jié)合的親和力 v常用糖皮質(zhì)激素受體親和力比較 v糖皮質(zhì)激素鈉水潴留作用比較 v對丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用比較 v糖皮質(zhì)激素對分泌節(jié)率的影響 、常用糖皮質(zhì)激素比較 血漿半衰 時間(h) 生物半衰 時間(h) 抗炎作用水鈉潴留 抗炎等效劑量 (mg) 氫化可的松 可的松 強(qiáng)的松 強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松龍 甲潑尼龍甲潑尼龍 地塞米松地塞米松 倍他米松 0.5 1.3-2.0 1.0 1.9-3.5 1.3-3.1 1.8-3.5 5.0+ + 8-12 8-12 18-36

4、18-36 18-36 36-72 36-72 1.01.0 0.8 4.0 4.0 5.05.0 25.0 25.0 1.01.0 0.8 0.8 0.8 0.50.5 - - 20 25 5 5 4 0.75 0.75 不同激素類藥相對效價及等效劑量 短效 中效 長效 、皮質(zhì)激素抗炎作用比較 激素 等效抗炎劑量 抗炎強(qiáng)度 無氟激素 氫化可的松 20 20 1 1 強(qiáng)的松 5 5 4 4 強(qiáng)的松龍 5 5 4 4 甲潑尼龍 4 4 5 5 含氟激素 去炎松 4 4 5 5 地塞米松 0.75 0.75 2525 盡管地塞米松的抗炎 作用比甲潑尼龍強(qiáng)5 倍 ，對HPA 的抑制卻 是甲潑尼龍的1

5、0倍。 、皮質(zhì)激素與蛋白結(jié)合的親和力 vGCSGCS 轉(zhuǎn)運蛋白 白蛋白 v氫化可的松100 100 100 100 v強(qiáng)的松 6 6 6868 v強(qiáng)的松龍 58 58 61 61 v甲潑尼龍 11 7474 v去炎松 11 - - v倍他米松 1100100 v地塞米松 1100100 只有游離的激素 才是活性成分 。 甲潑尼龍與短效 激素相比，與血 漿轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合 很少；與長效激 素相比，其與血 漿白蛋白結(jié)合很 少。其血漿游離 成分最多，即有 效藥物濃度是最 高的。 4、皮質(zhì)激素與受體親和力 GCSGCS 氫化可的松 強(qiáng)的松 強(qiáng)的松龍 甲潑尼龍甲潑尼龍 去炎松 倍他米松 地塞米松 受體親和力

6、 100100 5 5 220220 1,1901,190 190190 710710 540540 激素抗炎作用是通過 激活細(xì)胞內(nèi)的受體而 實現(xiàn)。激素與受體親 和力越強(qiáng)就越容易發(fā) 揮其抗炎作用?？寡?作用不僅要考慮其抗 炎強(qiáng)度，也應(yīng)參照其 與受體親和力的大小。 地塞米松的抗炎作用 是甲潑尼龍的5倍，但 體內(nèi)的作用強(qiáng)度并不 一定就會強(qiáng)5倍。 5、糖皮質(zhì)激素鈉水潴留作用 鹽皮質(zhì)激素活性 2 2 2 2 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 潴鈉 高血壓 水腫 心衰 排鉀 肌無力 代謝性堿中毒 GCSGCS 氫化可的松 強(qiáng)的松 強(qiáng)的松龍 甲潑尼龍 去炎松 地塞米松 倍他米松 6 6、HPA (H

7、PA (丘腦丘腦- -垂體垂體- -腎上腺腎上腺) )軸的抑制軸的抑制 HPAHPA抑制時間( (天) ) 1.25-1.501.25-1.50 1.25-1.501.25-1.50 1.25-1.501.25-1.50 1.25-1.501.25-1.50 2.252.25 3.253.25 2.752.75 GCS GCS 氫化可的松 強(qiáng)的松 強(qiáng)的松龍 甲潑尼龍 去炎松 倍他米松 地塞米松 HPAHPA抑制強(qiáng)度 1 1 4 4 4 4 5 5 5 5 5050 5050 用等效抗炎作用劑量的激 素，地塞米松對HPA 的 抑制作用大大超過其抗炎 作用，易造成腎上腺萎縮 的危險。臨床抗炎應(yīng)首選

8、 甲潑尼龍。 7、糖皮質(zhì)激素對分泌節(jié)率的影響 短效激素（可的松、氫化可的松等）短效激素（可的松、氫化可的松等） 對對HPA軸的軸的 危害較輕，危害較輕， 抗炎效力弱，抗炎效力弱， 作用時間短作用時間短 不適宜于治療慢性的自不適宜于治療慢性的自 身免疫性疾病，適宜激身免疫性疾病，適宜激 素替代療法。素替代療法。 v中效激素對中效激素對HPAHPA軸有中度抑制軸有中度抑制 v用藥須順應(yīng)激素自身分泌的生理曲線特征：用藥須順應(yīng)激素自身分泌的生理曲線特征： 半夜半夜1212點鐘是激素水平的低谷，早上點鐘是激素水平的低谷，早上8 8點點 鐘是激素水平的高峰鐘是激素水平的高峰 v如外源性激素破壞了半夜的生理

9、性低谷，如外源性激素破壞了半夜的生理性低谷， 就不會產(chǎn)生次晨就不會產(chǎn)生次晨8 8點鐘的峰值點鐘的峰值 中效激素（強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、甲強(qiáng)龍）中效激素（強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、甲強(qiáng)龍） 中效激素甲潑尼龍（美卓樂） 血漿17-17-羥類固醇ug/100mlug/100ml正常分泌外源激素使用后 20 15 10 5 0 8AM4PM12Mid. daynight 8AM4PM12Mid.8AM daynight 24 Hour DayON period 24 Hour DayOFF period HPA軸有軸有 中度抑制中度抑制 用藥須順應(yīng)激用藥須順應(yīng)激 素自身分泌的素自身分泌的 生理曲線生理曲線 早晨

10、8點中給予單 劑甲潑尼龍 ，對自 身分泌的皮質(zhì)類固 醇當(dāng)天只有輕微抑 制 中效激素的誤用中效激素的誤用 v夜間睡前口服一劑中效激素是錯誤的夜間睡前口服一劑中效激素是錯誤的 長期每日三次口服中效激素，會嚴(yán)重擾長期每日三次口服中效激素，會嚴(yán)重擾 亂自身激素分泌的規(guī)律，損害亂自身激素分泌的規(guī)律，損害HPAHPA軸。軸。 長效激素地塞米松 20 15 10 5 0 8AM4PM12Mid. daynight 8AM4PM12Mid.8AM daynight 24 Hour period 24 Hour period 抗炎力強(qiáng)，時間抗炎力強(qiáng)，時間 長，對長，對HPAHPA軸軸 的危害較嚴(yán)重的危害較嚴(yán)重,

11、 , 不宜長期用藥。不宜長期用藥。 外源性激素外源性激素 破壞了激素破壞了激素 生理曲線生理曲線 生物生物 36 - 54 h 早晨8點單劑給藥，其 對體內(nèi)自身類固醇的分 泌不僅在當(dāng)天就產(chǎn)生強(qiáng) 烈抑制，且持續(xù)48小時 以上。這使得地塞米松 在長期使用時會導(dǎo)致腎 上腺的萎縮。產(chǎn)生撤藥 危險和疾病的反跳。 v抗炎效力強(qiáng)，作用時間長，但對下抗炎效力強(qiáng)，作用時間長，但對下HPAHPA（丘腦（丘腦- - 垂體垂體- -腎上腺）軸的危害較嚴(yán)重，腎上腺）軸的危害較嚴(yán)重，早晨8點單劑給 藥，其對體內(nèi)血漿17羥類固醇的分泌不僅在當(dāng) 天就產(chǎn)生強(qiáng)烈抑制，同時這種抑制作用持續(xù)48小 時以上。這使得地塞米松在長期使用時

12、會導(dǎo)致腎上 腺的萎縮。 v增加癥狀改善后撤藥的危險和疾病的反跳 長效激素長效激素 地塞米松地塞米松 長效激素長效激素 地塞米松地塞米松 v不宜長療程用藥，只可作為臨時性用藥不宜長療程用藥，只可作為臨時性用藥。 v治療慢性的自身免疫性疾病，如白塞氏病等，治療慢性的自身免疫性疾病，如白塞氏病等， 不宜應(yīng)用地塞米松，應(yīng)選中效類激素。不宜應(yīng)用地塞米松，應(yīng)選中效類激素。 四、糖皮質(zhì)激素藥理作用四、糖皮質(zhì)激素藥理作用 v、消炎作用、消炎作用 v、抗過敏與免疫抑制、抗過敏與免疫抑制 v、抗毒素作用、抗毒素作用 v、抑制纖維母細(xì)胞，抗纖維化、抑制纖維母細(xì)胞，抗纖維化 v、新生血管抑制、新生血管抑制 五、糖皮質(zhì)

13、激素應(yīng)用的一般原則 1、糖皮質(zhì)激素療法、糖皮質(zhì)激素療法 v替代療法：腎上腺功能不全時 v遏抑療法：自身免疫性疾病 v抗炎療法：優(yōu)先選用強(qiáng)抗炎，但對下對下HPAHPA軸軸 的危害較輕的危害較輕化合物，如甲潑尼龍（甲強(qiáng)龍）， 氫化可的松和可的松抗炎作用弱。 v抗水腫療法： 抗VEGF療法： 2、激素療法決策程序 病人( (疾病) 醫(yī)生 有效性 安全性 Yes No其 他 3、影響決策的因素 糖皮質(zhì)激素的選擇 給藥途徑 糖皮質(zhì)激素的劑量 治療時限 每天給藥時間 使用的頻度 藥物與劑型 的選擇 藥物劑量 藥物療程 日用藥次數(shù) 視病情和 病程而定 給藥途徑給藥途徑 關(guān)于眼病的激素給藥途徑選擇 v免疫性眼

14、?。簝?yōu)選全身給藥 v眼局部炎癥：優(yōu)選眼局部給藥 v眼部物理化學(xué)性炎癥：優(yōu)選眼局部給藥 v黃斑水腫：優(yōu)選玻璃體內(nèi)給藥 v眼病：大多以局部給藥為主 4、激素使用基本準(zhǔn)則 v短期治療 炎癥加重時 治療時限(10(10天) )：可以突然停藥，不需減撤藥 最佳使用劑量1mg/kg/d (1mg/kg/d (強(qiáng)的松強(qiáng)的松) ) 1 1日一次晨服 如果并發(fā)感染：可同時結(jié)合抗菌/病毒治療 4、激素使用的基本原則 v長期治療（遏抑療法） 選用生物半衰期短的 選擇能1 1天1 1次使用的 選擇可以轉(zhuǎn)換成ADTADT療法的 劑量遞減原則：10%/1010%/10天 5、糖皮質(zhì)激素減藥量原則 v出現(xiàn)減藥/停藥困難時，

15、加用激素助減劑 （免疫抑制劑），而不是盲目增加激素。 v對自身免疫病，激素主要是控制活動性病 變，不能從根本上控制疾病，要及時選用 適當(dāng)?shù)拿庖咭种苿?6、激素治療的禁忌癥 絕對 v既往對激素有嚴(yán) 重過敏反應(yīng)史 v全身性霉菌感染 相對 v糖尿病 v不能控制的高血壓 v結(jié)核 v銀屑病 v精神病史 7、糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)、糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng) v副作用原因有三個：副作用原因有三個： v長期大量用藥長期大量用藥 v選用種類和劑型不當(dāng)選用種類和劑型不當(dāng) 不適當(dāng)?shù)耐Ｋ幏绞?。不適當(dāng)?shù)耐Ｋ幏绞健?藥源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn) v向心性肥胖：滿月臉、 水牛背 v痤瘡、多毛、乏力、 低血鉀 v水腫、高血壓、糖尿

16、病等。 v一般停藥后可以自行 消失。 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 長期大劑量外源性糖皮質(zhì)激素，抑制了長期大劑量外源性糖皮質(zhì)激素，抑制了ACTHACTH分泌，分泌， 使內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌減少。使內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌減少。 連續(xù)使用強(qiáng)的松（連續(xù)使用強(qiáng)的松（2030mg/d2030mg/d）2 2周以上周以上，可致，可致 HPA軸反應(yīng)遲鈍，如果突然停藥，則可能出現(xiàn)撤藥軸反應(yīng)遲鈍，如果突然停藥，則可能出現(xiàn)撤藥 反應(yīng)（惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉血氯、高血鉀、反應(yīng)（惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉血氯、高血鉀、 心律不齊、低血壓等）。心律不齊、低血壓等）。 預(yù)防方法：逐漸撤藥或給與一定量的預(yù)防方法：逐漸撤藥或給與一定量的ACTHACTH。 v誘發(fā)和加重感染（細(xì)菌/病毒） v誘發(fā)和加重潰瘍 v骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折 v無菌性骨壞死 v對兒童生長發(fā)育和生殖功能的影響 v白內(nèi)障/青光眼 v動脈硬化 v行