內分泌學自身免疫性多內分泌腺病綜合征

1、第十章 自身免疫性多內分泌腺病綜合征第一節(jié) 多發(fā)性內分泌腺腫瘤綜合征1型臨床表現分型診斷病因與發(fā)病機制鑒別診斷臨床表現治療診斷與鑒別診斷第三節(jié) 自身免疫性多內分泌腺病綜合征治療自身免疫性多內分泌腺病綜合征i型第二節(jié) 多發(fā)性內分泌腺腫瘤綜合征2型自身免疫性多內分泌腺病綜合征型病因與發(fā)病機制第一節(jié) 多發(fā)性內分泌腺腫瘤綜合征1型多發(fā)性內分泌腺腫瘤綜合征（multiple endocrine neoplasia syndrome，men）是指在一個人先后或同時發(fā)生兩個或兩個以上的內分泌腺腫瘤（或增生）。根據病因及腫瘤的組合不同，men綜合征可分為men-1型和men-2型，后者再分為兩個亞型，即men

2、-2a和men-2b。以前曾把men-2b型稱為men-3型，后來發(fā)現其致病基因與men-2a相同，故仍歸入men-2型中。men綜合征均為基因缺陷所致的較為罕見的遺傳性疾病，故均呈家族性聚集，且兩型外顯率均高，遺傳方式為常染色體顯性遺傳。兩型雖然致病的基因和表型不同，但也有一些共同點，表現在1：除少數腫瘤外，大多數內分泌腺腫瘤均屬于來源于胚胎神經嵴的apud細胞，具有分泌多種肽類激素和生物源性胺的潛能；表型極不均一，臨床診斷較為困難；兩型均為常染色體顯性遺傳，外顯率均高；腫瘤往往是從增生逐漸衍變?yōu)槟[瘤（癌）；大多數兩型內分泌腫瘤都需采用手術治療。為方便起見，下面將兩型內分泌腺腫瘤分別介紹。1

3、954年，wermer首先報告，又稱wermer綜合征，或3p（parathyroidism，pituitary tumor，pancreatic tumor）綜合征，因為其外顯率（penetration）高，故又稱4p綜合征。國外有報告估計這型發(fā)病率約為1/20200萬2。國外有些專門收集和登記這一綜合征的機構或醫(yī)院，發(fā)現先證者后，對其家庭成員進行dna分析篩選，找出有患此綜合征風險的人和缺陷基因的攜帶者，并對這些家庭成員作長期隨訪。國內尚無men-1型綜合征的家系報告。【分型】典型的men-1綜合征主要包括甲狀旁腺、胰島和垂體腫瘤，但臨床表現極不均一。有的患者只有其中一種腫瘤。除前述3種主

4、要腫瘤外，還可伴有其他內分泌腺或非內分泌組織腫瘤1，37。見表2-8-1。在上述腫瘤中有些為惡性，如胃泌素瘤、胰高糖素瘤、類癌、異位acth或crh綜合征、血管活性腸肽瘤，其余的腫瘤多屬良性。除上述典型的men-1綜合征外，還有一些變異型。一、頻發(fā)肢端肥大癥的men-1家族stock等8報告一個家系中有4個成員患病。第1代人中，患甲狀旁腺功能亢進癥，第2代有2人患肢端肥大癥，第3代1人患高泌乳素血癥，同時有垂體腫瘤。另外在篩選該家系26個成員中，在第2代中有1人可能患有甲狀旁腺功能亢進癥，第3代成員中有2人為早期肢端肥大癥，他們血清中有類胰島素生長因子-1（igf-1）及其結合蛋白（igfbp

5、-3）濃度升高，但生長激素脈沖性釋放正常。根據單倍型分析不與men-1區(qū)連鎖。該學者認為此家族是men-1綜合征的一種變異型。但其基因位點不在11q13，缺陷基因有待進一步定位。二、家族性甲狀旁腺功能亢進癥（fihpt）9fipht有3種遺傳型，其中一種可能為men-1綜合征中的變異型，其胰腺和垂體腫瘤的外顯率低，但遺傳連鎖分析提示在11q13區(qū)有多態(tài)性標志，長期隨訪有極少數fipht患者在以后發(fā)生垂體和胰腺腫瘤。【病因與發(fā)病機制】men-1綜合征是遺傳性疾病，呈家族性發(fā)病，故其病因與基因異常有關，但致病基因迄今尚未克隆出來。通過遺傳連鎖分析已知men-1綜合征致病基因定位在11號常染色體的長

6、臂上，即11q13附近911。對85個men-1綜合征家族以men-1基因附近的dna多態(tài)性為標志進行連鎖分析的結果表明：men-1基因與編碼人肌肉糖原磷酸化酶的pygm基因位點靠得很近，并認為men-1基因在11號常染色體長臂的d11s480和d11s913之間8。對men-1綜合征中的胰腺腫瘤細胞進行染色體dna分析，發(fā)現有11號常染色體長臂區(qū)有雜合子丟失（loss of heterozygosity）。以后在men-1綜合征中的甲狀旁腺和垂體腫瘤和類癌中也有相同的發(fā)現9。在丟失的等位基因上有腫瘤抑制基因，命名為menin1, 11，其功能為抑制腫瘤的形成，故屬腫瘤抑制基因中的一種。men

7、in蛋白有610個氨基酸殘基，其分區(qū)和各區(qū)功能目前尚不清楚。研究表明它可與ap-1轉錄因子中的jun d結合，抑制jun d轉錄激活，大多數menin基因突變均使menin被截短而喪失功能12。wang等11用無放射性單鏈構象多態(tài)性（sscp）分析了31例散發(fā)性胰腺腫瘤的menin，58%在11q13有雜合子丟失的胰腺腫瘤中有menin突變，在11q13有雜合子丟失的腫瘤中有截短突變、錯義和無義突變，rna剪接異常和框架移動（移碼突變）。突變分布于外顯子2，3，7，10和內含子712，以外顯子的突變較多13。表2-8-1 men-1型綜合征可發(fā)生的各種腫瘤組織、腫瘤名稱及引起的臨床疾病發(fā)生率腫

8、瘤名稱臨床疾病甲狀旁腺83.7%97%腺瘤或增生甲狀旁腺功能亢進癥胰 島30%80%胰島素瘤(或增生)低血糖癥胃泌素瘤多發(fā)性頑固性胃、十二指 腸、空腸上段潰瘍病胰高糖素瘤移行性壞死性皮炎,糖尿病血管活性腸肽瘤水瀉、低鉀綜合征胰多肽瘤無特殊臨床表現垂 體15%38.4%泌乳素瘤閉經溢乳綜合征生長素瘤肢端肥大癥無功能瘤無臨床表現或有壓迫癥狀促腎上腺皮質素瘤柯興綜合征腎上腺9.6%無功能腎上腺皮質瘤無臨床表現非腎上腺組織異位acth或crh綜合征柯興綜合征甲狀腺甲狀腺腺瘤無癥狀十二指腸、胰腺、胸腺、支氣管類癌類癌綜合征神經內分泌5.8%神經內分泌腫瘤根據腫瘤分泌的激素而定松果體松果體瘤性早熟與壓迫癥

9、狀脂肪組織多發(fā)性脂肪瘤無特殊癥狀關于men-1綜合征的發(fā)病機制目前尚未完全明了。knudson提出的“兩擊”（two hit）學說9, 14, 15能夠解析men-1綜合征中的內分泌腫瘤為什么多為雙側和發(fā)病率為什么低的現象?！皟蓳簟睂W說認為：遺傳性腫瘤中第一次突變發(fā)生于生殖細胞，men-1綜合征患者的父親或母親將腫瘤易感基因傳給患者，患者某些體細胞在某種條件下發(fā)生第二次突變，使這些體細胞形成腫瘤。在胚胎發(fā)育過程中，由遺傳而來并帶有腫瘤易感基因的體細胞，在第二次“擊中”后使腫瘤抑制基因完全失活而致各種腫瘤形成。men-1綜合征中的大多數內分泌腺腫瘤均由胚胎的神經嵴衍生而來，屬同源細胞，體細胞發(fā)生

10、突變后即形成men-1綜合征中的各種內分泌腺腫瘤，且均為雙側。但是個體在接受由父母遺傳而來的種系突變后，體細胞不一定發(fā)生第二次突變，或突變基因不一定外顯，故men-1綜合征發(fā)病率比較低。knukson這一理論已為其他遺傳性腫瘤綜合征所證實。在men-1綜合征中這一理論的證實，有待于men-1基因的克隆和發(fā)病機制的更深入的了解。除了腫瘤抑制基因的失活而導致men-1綜合征發(fā)生的發(fā)病機制外，還有兩種學說：癌基因激活假說15，16。在men-1病人血漿中存在著一種可使甲狀旁腺細胞分裂增多的蛋白質，而且這種具有致分裂活性的蛋白質對胰腺和垂體細胞也有致分裂作用。刺激性g蛋白（gs）的亞基基因突變，結果使

11、gsp突變，使腺苷環(huán)化酶激活，從而導致腫瘤發(fā)生。但sukural等17從13例患men-1病人所得到的18個腫瘤標本中均未發(fā)現有刺激性g蛋白(gsp)基因突變。gsp突變與men-1發(fā)病之間的因果關系，還需進一步研究。染色體不穩(wěn)定假說9，15。從men-1病人所得的淋巴細胞有gsp和染色質型異常，且姐妹染色質交換頻率增加，染色體的裂解比正常對照者增多。這些現象常見于有惡變傾向的常染色體隱性遺傳性疾病中。但是men-1為常染色體顯性遺傳性疾病，因此，這一假說是否適用men-1的發(fā)病機制未能確定?！九R床表現】men-1綜合征中各種內分泌腺和非內分泌腺腫瘤的臨床表現與散發(fā)性相應名稱的腫瘤相同（參考有

12、關章節(jié)），這里只介紹men-1綜合征中主要內分泌腫瘤的臨床特點。men-1綜合征發(fā)病年齡多在3040歲，但血鈣升高可早在14歲15。注意收集組成men-1綜合征中的內分泌腺腫瘤有關癥狀，特別應收集骨骼痛、骨折、肌肉軟弱、尿路結石、精神和神智障礙、潰瘍病有關病病史，頭痛、視力障礙及女性月經史。家庭史包括直系親屬中有無同樣疾病或men-1綜合征中3種主要的內分泌腫瘤中之一的成員。一般men-1綜合征家族中至少有一個成員患有與患者相同的疾病，即患有men-1綜合征三個主要內分泌腫瘤中的兩種，或者家族中的一級親屬中有3人患有men-1三個主要內分泌腫瘤中的一個。如果家族中無任何人患有men-1綜合征中

13、任何腫瘤，則需對患者進行遺傳連鎖分析以確定患者是否為men-1綜合征新家族的先證者，對這種患者的家族應長期進行隨訪。一、甲狀旁腺腺瘤甲狀旁腺腺瘤是men-1綜合征最常見、也是首發(fā)的內分泌腺腺瘤，臨床表現與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進無異，但與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥相比，本綜合征中的甲狀旁腺功能亢進癥具有后述特點1，6：雖然多數病人發(fā)病年齡在3040歲，但高鈣血癥可早在17歲時即可出現；4個甲狀旁腺均受累；開始為甲狀旁腺細胞增生，逐漸形成腺瘤；反饋抑制甲狀旁腺激素分泌減少：50%所需血鈣濃度要比生理濃度高1.21.4mmol/l（甲狀旁腺腺瘤）；甲狀旁腺增生者高1mmol/l；切除一個甲狀旁腺腺瘤后

14、容易復發(fā)血鈣升高，這可能是由于患者血中有纖維母細胞生長因子刺激甲狀旁腺的內皮細胞繼續(xù)生長；甲狀旁腺細胞增多是多克隆細胞擴增；一般不發(fā)生癌變。二、胰島細胞瘤胰島內a、b、d、pp細胞都可發(fā)生腫瘤，分泌胰多肽和血管活性腸肽細胞也可發(fā)生腫瘤，還可發(fā)生類癌，但以胃泌素瘤最為常見，胰島素瘤次之，其他細胞腫瘤比較少見。胃泌素瘤1/3發(fā)生于胰島，2/3發(fā)生于十二指腸壁，大多數為多灶性，臨床上引起zollinger-ellison綜合征，血清胃泌素水平常高于171pmol/l(300pg/ml)。常為惡性，易發(fā)生淋巴結和肝轉移1, 6。胰島素瘤的特點6：多為多灶性，偶有單個腺瘤，切除一個腺瘤后易復發(fā)；85%為

15、良性，惡變者可發(fā)生肝轉移；90%病人可獲治愈；臨床表現為發(fā)作性低血糖癥。胰高糖素瘤、類癌和血管活性腸肽瘤，這些腫瘤通常為惡性，臨床表現與單個相應腫瘤相同。三、垂體腫瘤75%為泌乳素瘤，生長素瘤和促腎上腺皮質細胞腫瘤少見，也可為無功能垂體腫瘤。這些腫瘤的特點為多中心性，可為微腺瘤，也可為巨大腺瘤，術后易復發(fā)，但多為良性。不過men-1中的肢端肥大癥除垂體生長素瘤引起外，還可由于胰島腫瘤（如類癌）分泌生長激素釋放激素（ghrh）或由于gs亞基基因發(fā)生突變而引起1。垂體腫瘤可為單一性激素分泌也可為混合性分泌多種激素。個別病人臨床上早期癥狀為繼發(fā)性不育、性欲減退和陽萎，以后才有肢端肥大癥表現。切除垂體

16、微腺瘤后，精子濃度持續(xù)升高到5.6106/ml。dna分析有menin蛋白被截短4。四、類癌在men-1綜合征中類癌可發(fā)生于胰腺、十二指腸和胸腺。teh等4報告10例men-1綜合征病人發(fā)生類癌。這些病人的特點為：平均年齡47歲；10例均為男性，9例有大量吸煙史；3例無癥狀，主要癥狀為呼吸困難、胸頸部不適、發(fā)育不良、食欲減退；多為惡性，8例病人出現癥狀時已有轉移；無1例發(fā)生cushing綜合征?！驹\斷與鑒別診斷】men-1綜合征診斷比較困難，其原因為：組成men-1綜合征的三種主要腫瘤不是同時發(fā)生，當臨床上只有其中一種腫瘤表現時易誤診為散發(fā)性腫瘤；有些腫瘤無功能；本病呈家族性，確診有賴于對患者

17、家族成員進行遺傳連鎖分析篩選，有些病人的家族成員由于各種原因而不能進行。一、實驗室檢查應根據臨床懷疑患者患何種內分泌腫瘤而選擇；如果患者患有men-1綜合征中三種主要腫瘤中的兩種，即使臨床上無men-1中另外一種主要內分泌腫瘤表現，也應進行實驗室檢查和其他檢查1719。（一）甲狀旁腺腺瘤 測血清鈣、磷和血漿蛋白，并用血漿白蛋白所測結果以糾正血鈣水平。按血漿白蛋白每增減1g/dl，血鈣增減1mg/dl。本綜合征血鈣常大于2.7mmol/l，血磷小于0.85mmol/l。24小時尿鈣磷排泄增多，特別是尿磷，磷清率也增高，血清pth水平升高，腺瘤比增生升高更明顯，但兩者無截然分界點，其他檢查可參閱原

18、發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥章。99m锝-過氯酸鉀/99m锝-sestamibi雙重顯影，可使93%的甲狀旁腺腺瘤得到定位18。（二）胃泌素瘤 鋇餐檢查可發(fā)現多發(fā)性胃、十二指腸和/或空腸上段潰瘍，胃酸增高，血清胃泌素水平常大于500ng/l（正常小于150ng/l）。如果基礎值未達此水平，則可作胰泌素試驗或滴鈣試驗。1胰泌素試驗1 此試驗診斷胃泌素瘤最有價值，且無副作用。此試驗的原理是胃泌素瘤細胞膜上有胰泌素受體，胰泌素與其受體結合，則可激發(fā)胃泌素釋放。方法為靜脈推注胰泌素2u/kg體重，于注射前及注射后每隔5分鐘采血一次，共30分鐘。如果于注射胰泌素后510分鐘的峰值達到200ng/l（114pm

19、ol/l）則有診斷意義。2滴鈣試驗1 此試驗的原理為鈣離子可刺激胃泌素釋放。方法為靜脈滴注4mgkg-1h-1元素鈣，連續(xù)3小時,于注射前和注射后1、2、3小時各取血標本一次測定血清胃泌素。如果滴鈣后胃泌素水平比滴鈣前升高228pmol/l（400ng/l）即有診斷意義。胃泌素瘤的定位可經肝從門靜脈分支采血測胃泌素,但不是100%的病人可得到定位。（三）胰島素瘤 測定發(fā)作時血糖和胰島素水平或基礎胰島素或c肽和血糖水平，或作胰島素釋放試驗并計算胰島素釋放指數，胰島素瘤者此指數大于0.3。血漿胰島素原水平也升高，其他試驗參閱胰島素瘤章。定位檢查以經肝從門靜脈采血測胰島素水平可靠，ct、mri和選擇

20、性胰動脈造影均有幫助。（四）胰高糖素瘤20 常有正常細胞、正常血色素性貧血?？诜悄土繙p低和低氨基酸血癥，這些實驗室檢查對診斷無特異性。對診斷有幫助的特異性實驗室檢查包括：血清胰高糖素測定，患者常明顯升高(正常值50100ng/l)，患者一般在3006750ng/l之間；胰泌素試驗，靜脈推注胰泌素2 u/kg體重，注后高峰值比基礎值升高2倍以上；精氨酸靜脈輸注試驗。即在30分鐘內靜滴精氨酸30g，于輸注前及輸注后30、60、90、120分鐘采血一次測血清中胰高糖素。輸注后血清中胰高糖素水平比基礎值升高30%以上具有診斷意義。胰高糖素瘤的定位與胰島素瘤相同。（五）血管活性腸肽瘤21 診斷有賴于測

21、定血清中的血管活性腸肽。正常人小于50pg/ml，患者可高達1 359pg/ml。動脈血管造影可見異常的血管刷。其余定位方法與胰島素瘤相同。（六）胰多肽瘤 血清胰多肽水平有明顯升高，可高于正常值的201500倍以上，但少數病人有正常水平。不過在解釋結果時應慎重，因為血清胰多肽水平的升高不一定是胰多肽瘤。餐后，胰島其他細胞腫瘤(如前述的胃泌素瘤、胰島素、胰高糖素瘤及血管活性腸肽瘤)、糖尿病、慢性腎功能衰竭、胰腺炎均可有胰多肽分泌增多而使血清胰多肽水平升高18，某些激素如胰泌素、胃泌素、性激素和膽囊收縮素分泌增多也可使血清胰多肽水平升高。（七）垂體腫瘤 測定血清中泌乳素或生長激素可確定診斷。垂體泌

22、乳素瘤患者血清泌乳素水平（基礎值）多大于200g/l，生長素瘤患者血清生長素水平明顯升高(正常人空腹水平在5g/l以下)，24小時尿中生長激素排出量比正常人增多50100倍。必要時可測定血清類胰島素生長因子-1（igf-1）和刺激或抑制試驗（參見泌乳素瘤和生長素瘤章）。二、遺傳學檢查確診men-1綜合征，遺傳學檢查是必須的，而且是重要的步驟。利用常染色體11q的dna多態(tài)性序列作連鎖分析或用單鏈構象變異體（single strand comformational variant, sscv）分析證明在患者的甲狀腺和胰腺腫瘤中有雜合子的丟失1,911,18,19,22和突變的性質。為了證明為家族

23、性遺傳性疾病，還必須對患者父母親及家族成員進行篩查，因為突變的腫瘤抑制基因來源于患者父母。篩查家族成員一方面是證明本綜合征的家族性，另一方面的目的是發(fā)現突變基因的攜帶者。篩查方法用多聚酶鏈式反應技術是最簡單的方法1，或用11q13區(qū)的多態(tài)性dna探針以證明雜合子丟失22，對突變基因攜帶者99%可確定9。對篩查出來的突變基因攜帶者還應每35年監(jiān)測在以后是否有men-1綜合征中主要的三種腫瘤的發(fā)生。監(jiān)測內容包括血鈣或離子鈣、泌乳素gh、igf-1、血皮質醇和胃泌素以及垂體mri或ct。在不能作遺傳學篩查的情況下，前述監(jiān)測內容也可作為確定突變基因攜帶者的非遺傳性篩查試驗。三、鑒別診斷men-1綜合征

24、中3種主要腫瘤不是同時發(fā)生，而是先后發(fā)生。當臨床上只出現3種主要腫瘤之一時，則應與散發(fā)性原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、胃泌素瘤、胰島素瘤和垂體腫瘤進行鑒別。（一）散發(fā)性甲狀旁腺腺瘤 可根據：men-1綜合征中的甲狀旁腺腫瘤都是多發(fā)性或多灶性，而散發(fā)性者則多為單個；前者切除一個有病變的腺體后易復發(fā)，而后者可獲治愈；20%40%散發(fā)性甲狀旁腺腺瘤的致病基因可能在甲狀旁腺瘤基因-1（prad-1）8或與基因無關；追蹤觀察無men-1其他內分泌腫瘤發(fā)生。（二）家族性單一性甲狀旁腺腺瘤(familial isolated hyperthyroidism)9 此病也呈家族性發(fā)病，大多數為常染色體顯性遺傳。甲狀

25、旁腺病變可為增生，也可為腺瘤，但不伴有men-1綜合征中的其他內分泌腫瘤。有3種不同的遺傳型：代表men-1綜合征一種變異型（前已提及）；為具有惡變危險的、在臨床上和遺傳方面證明為一種獨特的疾??；甲狀旁腺功能亢進癥-頜部腫瘤，是一種極為罕見的疾病。頜部腫瘤可發(fā)生于上頜或下頜，病變性質為纖維性骨腫瘤。切除甲狀旁腺腺瘤對頜部骨腫瘤無影響。連鎖分析排除了與men-1基因有關。其遺傳位點可能在1q21-31，但在腫瘤dna中用缺失定位研究則在1p35-36，最近研究認為在3q靠近家族性低尿鈣性高血鈣癥基因附近。確切的基因位點，尚待更多病人進行研究。（三）家族性肢端肥大癥9 多數患者在1030歲發(fā)病，為

26、常染色體顯性遺傳，從臨床、生化和遺傳分析排除了men-1綜合征，提示為一種獨立的遺傳性疾病。另外肢端肥大癥可作為carney綜合征和mccune-albright綜合征的組成成份，前者為遺傳性疾病，其基因定位在2號染色體。臨床表現除肢端肥大癥外，還有粘液瘤、皮膚色素沉著、腎上腺皮質增生和雙側睪丸細胞或支持細胞腫瘤；后者為散發(fā)性，臨床表現除肢端肥大癥外還有多骨性纖維性增生不良、皮膚色素沉著和各種內分泌腫瘤，其病因為g蛋白有激活突變，據此可與men-1綜合征鑒別。（四）家族性泌乳素瘤9 有些家族性泌乳素腫瘤伴隨有甲狀旁腺功能亢進癥，遺傳分析與11q13位點相連鎖，此種疾病可能為men-1綜合征中的

27、一種變異型，即men-1 burin型，但另外一些家族只有泌乳素瘤，是泌乳素瘤中一種極為罕見的類型，其遺傳位點與men-1遺傳位點11q13無關，目前尚未確定其基因位點。（五）家族性胰島細胞瘤或類癌9 在men-1綜合征中有胰島細胞瘤和類癌同時存在，而在von-hippel-liudan（vhl）病和神經纖維瘤樣增生?。╪f1, 又稱rechlinghausen?。┲幸部砂l(fā)生。不過vhl病主要還有中樞神經系統血管母細胞瘤、視網膜血管瘤增生、嗜鉻細胞瘤和腎細胞癌，其遺傳基因已被克隆，為一種轉錄延長調節(jié)因子（transcription elongation regulation factor），而

28、與men-1基因位點無關。nf1除胰島內分泌腫瘤外，其特征為皮膚有咖啡色斑，其發(fā)病與g蛋白基因激活突變有關?！局委煛?,3,6,7,18men-1綜合征的治療應根據患者患有那種內分泌腺腫瘤及腫瘤的特性而選擇適當的治療。對其中個別腫瘤的治療選擇目前仍有爭論，總的原則是手術治療為主，內科治療為輔，有些腫瘤可采用其他治療，如放療等。一、甲狀旁腺增生或腫瘤men-1綜合征中甲狀旁腺4個腺體均受累，切除其中13個，術后仍可復發(fā)，對于采取何種手術方式、什么時候應做手術目前仍有不同意見。一般認為手術指征為：當血鈣3mmol/l；有骨骼病變或腎結石者。手術方式目前傾向于切除3個半甲狀旁腺，將半個甲狀旁腺組織自

29、身移植到非優(yōu)勢手前臂的組織中并作好標記，以便復發(fā)后再手術時易于尋找。臨床隨訪觀察表明，即使采取這種比較徹底的治療手術方式，仍有2/3的病人術后復發(fā)。復發(fā)的原因可以是移植的甲狀旁腺組織，也有可能是在原甲狀旁腺的位置有殘余的甲狀旁腺組織，因此再手術前必須確定。最簡單的方式是用血壓計的袖袋套在作了甲狀旁腺移植的上臂上，將袖袋中充氣以阻斷前臂的靜脈回流。如果在幾分鐘內血液中的pth水平下降50%，則可肯定復發(fā)部位為移植的甲狀旁腺組織，手術時再將移植的甲狀腺組織切除大部分。如果袖袋充氣后，血中pth水平不變，提示原甲狀旁腺部位有殘余的甲狀旁腺組織，此時在術前先作99mtc過氯酸鉀/99mtc sesta

30、mibi甲狀旁腺掃描以定位，然后再作手術完全切除?？傊?，甲狀旁腺增生或腺瘤一次手術獲得治愈者少。如果患者同時有胃泌素瘤，血鈣雖不很高也是手術的指征，因為切除甲狀旁腺腺瘤后血鈣降低，血鈣降低可使胃泌素分泌減少，同時可使胰腺和垂體腫瘤組織減慢發(fā)展。對暫不宜作手術者，如果血鈣在3.5mmol/l（14mg/dl），則應按高鈣危象處理（參見原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥）。血鈣不太高者則可采用藥物治療，如口服磷酸鹽緩沖液以減少腸道鈣的吸收或肌肉注射降鈣素等（參見高鈣血癥）。二、胰腺腫瘤（一）胃泌素瘤 本病的臨床表現與診斷詳見本篇第七章第四節(jié)。胃泌素瘤常為惡性，故主張盡早手術切除，但用藥物治療抑或手術治療仍有

31、爭論。因其常為多灶性，位置多在十二指腸壁，呈彌散性分布，少數（1/3）在胰島，故定位比較困難。切除十二指腸會影響膽汁和胰腺消化酶等的分泌而嚴重影響消化功能，給患者帶來不良后果。因此胃泌素瘤治愈的機會也少，即使手術治療也是如此。因為在作手術時50%病人已有淋巴結轉移6，有肝轉移者預后差。有些學者認為胃泌素瘤處理主要是用強效的質子泵抑制劑18，即奧美拉唑（洛賽克），劑量范圍60120mg/天，可抑制胃泌素和胃酸分泌，有效地治療胃泌素瘤引起的頑固性潰瘍病，但對胃泌素瘤無任何作用。與h2受體阻滯劑合用可增強療效，也可用阿侖膦酸鹽（alendronate或pamidronate）18。要提高胃泌素瘤手術

32、的療效，第一是對胃泌素瘤要能準確定位；第二是手術應在轉移前進行。目前這兩點均難于做到。美國國家健康部建議7：胃泌素瘤直徑大于3cm者采用手術治療；小于3cm者采用內科治療。其根據是直徑小于1cm者，只4%有轉移，大于3cm則61%有轉移。96%的胃泌素瘤在十二指腸，瘤直徑均小于3cm，77%小于1cm。位于胰腺中者77%瘤徑大于3cm，易發(fā)生肝臟轉移，故主張發(fā)生在胰腺中的胃泌素瘤主張手術切除。目前尚無監(jiān)測胃泌素瘤癌變的方法。所幸的是，盡管胃泌素瘤為惡性，但預后比散發(fā)性胃泌素瘤好。文獻中有報告，34例men-1綜合征中的胃泌素瘤患者，20年存活率達100%，治愈率達58%；而散發(fā)性胃泌素瘤只68

33、%，治愈率為31%7。（二）胰島素瘤 85%為良性6，多為多灶性，少數為單個。治療方法為手術切除。如果術前定位檢查和術中探查確為單個腺瘤，則可作腫瘤剜出術，病人即可獲得治愈，但術后也可復發(fā)?？紤]到此種腫瘤多為多灶性，故有人主張采用胰腺遠端胰腺次全切除，冀以多切除潛在病灶，以減少術后復發(fā)。此種腫瘤90%可獲治愈7。對不能手術者可采用二氮嗪、苯妥因鈉、鈣通道阻滯劑和生長抑素以抑制胰島素釋放18。（三）內分泌胰腺的其他腫瘤 包括胰高糖素瘤、血管活性腸肽瘤和類癌，這些腫瘤均為惡性腫瘤，故宜盡早切除。對暫不能手術或不能耐受手術者可用奧曲肽（octreotide）以抑制腫瘤分泌激素，以達到改善臨床癥狀的目

34、的。奧曲肽劑量范圍為50200g，皮下注射，每8小時一次。副作用有腹痛、腹脹，排便增多。因其能抑制體內多種激素的分泌，故不宜久用。三、垂體腫瘤不管垂體前葉為何種細胞腫瘤，瘤徑大于1cm或有壓迫癥狀者均應手術切除，術后加用放療。瘤徑小于1cm者，則可采用刀。對無功能的垂體腫瘤者，只要沒有壓迫癥狀，可定期隨訪。對暫不作手術者可用溴隱亭以減少腫瘤的激素分泌，從而達到改善臨床癥狀的目的，但劑量要大，副作用大，不宜長久應用。四、其他腫瘤包括腎上腺皮質腫瘤、類癌、松果體瘤和脂肪瘤等，原則上都宜采取手術治療，但也要根據患者的臨床表現的嚴重性和腫瘤的功能來決定。藥物治療腎上腺皮質有功能的腫瘤，可用腎上腺皮質類

35、固醇激素合成抑制劑，如美替拉酮（甲吡酮）、氨魯米特（氨基導眠能）、酮康唑等。對胸腺類癌患者，有人主張在作甲狀旁腺切除術時即將胸腺切除，以防后患；對已發(fā)生的胸腺瘤者則應手術切除?！緟⒖嘉墨I】1. gagel rf. multiple endocrine neoplasia. in williams texbook of endocrinology. wilson jd et al. philadelphia: wb saunders co 1998; 1627-1644.2. eng c. the ret proto-oncogene in multiple endocrine neoplasi

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48、為兩種亞型：men-2a和men-2b。過去曾將mne-2b稱為men-3型。但從其病因而言，應屬于men-2中的一種亞型。在men-2a中還有兩種變異型14，各型名稱及臨床表型見表2-8-2。表2-8-2 men-2各型的表型 分型名稱 臨床表型men-2a甲狀腺髓樣癌(100%)、嗜鉻細胞瘤(50%)、甲狀旁腺增生 或腺瘤(20%)men-2b甲狀腺髓樣癌(100%)、嗜鉻細胞瘤(50%)、多發(fā)性粘膜 神經瘤、馬凡體形家族性甲狀腺髓樣癌(fmtc)只有甲狀腺髓樣癌，呈家族性發(fā)病，無其他內分泌腺腫瘤men-2a變異型men-2a/hirsprung病men-2a/先天性巨結腸癥mena2/皮

49、膚苔癬樣淀粉樣沉著癥men-2a皮膚苔蘚樣淀粉沉著癥(cla)國際ret原癌基因突變合作研究（international ret mutation consoritium）將men-2表型和手術結果進行分型5，見表2-8-3。表2-8-3 國際ret突變men-2表現與手術分型 分 型 臨床表型的手術結果men-2a(1)有家族性甲狀腺髓樣癌，嗜鉻細胞瘤，甲狀旁腺增生或腺癌men-2a(2)家族性甲狀腺髓樣癌至少家族中有1人有嗜鉻細胞瘤，在所有有men-2風險的家族成員中，客觀證據不支持有甲狀旁腺增生或腺瘤men-2a(3)家族性甲狀腺髓樣癌，至少有1人患有甲狀旁腺增生或腺瘤，在所有有發(fā)生me

50、n-2風險的家族成員中客觀證據不支持有嗜鉻細胞瘤men-2b家族性甲狀髓樣癌，有或無嗜鉻細胞瘤，無甲狀旁腺增生或腺瘤家族性甲狀腺髓樣癌家族中至少有4個成員患有甲狀腺髓樣癌，沒有嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺增生或腺瘤的證據，包括有發(fā)生甲狀腺髓樣癌的家族成員在內其他 (a) (b)家族中患甲狀腺髓樣癌者少于4人，生化篩查無1人有嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺增生或腺瘤的證據。篩查結果不能得到實驗室證實。有些學者把fimtc作為men-2中的一種類型，有些人則把它作為變異型的一種。前者是根據病因，后者是根據表型。【病因與發(fā)病機制】根據對men-2多個家族進行連鎖分析，1993年已確定men-2綜合征的突變基因在10號

51、常染色體的長臂上，即10q11.24。為ret原癌基因（ret proto-oncogene），其表達產物為ret蛋白。ret原癌基因主要在胚胎神經嵴的神經內分泌細胞和神經母細胞腫瘤中表達，對神經細胞增殖、分化和腎臟的生成起作用。ret原癌基因組有55kb，由21個外顯子和18個內含子組成3，6。外顯子110負責編碼ret蛋白的細胞外區(qū)，其余的外顯子則負責編碼ret蛋白的細胞內區(qū)和尾部3。ret蛋白存在于細胞膜表面，屬于酪氨酸激酶家族中的成員。沒有糖基化的ret蛋白分子量為120kd，糖基化的為170kd。ret蛋白的結構已研究清楚，像其它酪氨酸激酶一樣在細胞外區(qū)有一類粘附蛋白區(qū)（cadher

52、in），接著為一富含半胱氨酸的細胞外區(qū)，細胞內區(qū)為酪氨激酶1和2區(qū)。在富含半胱氨酸的細胞外區(qū)有5個半胱氨酸，其中4個由外顯子10編碼，它們的位點分別為609、611、618和628。另一個半氨酸由外顯子11編碼，位點在6343。98%的men-2的發(fā)病都是由于ret原癌基因有種系(germ-line)突變引起。在men-2a中最常見的突變?yōu)?34位的半胱氨酸被其它氨基酸取代，在fimtc中以634的突變居多（占79%），其他少見的部位為外顯子13的768位、外顯子14的804位和630位和外顯子15的883位的突變2。在men-2b中則只有外顯子16的918位點有突變。所有引起men-2綜合征

53、的ret原癌基因的突變均為單個堿基被取代的點突變，目前尚未發(fā)現其他類型突變。迄今所發(fā)現在men-2中的突變見表2-8-43,7,8。在hirschsprung?。ㄏ忍煨跃藿Y腸）中發(fā)現有密碼子10 tgc609tac及tgc620cgc兩種突變，使在ret蛋白中的半胱氨酸分別被酪氨酸和精氨酸取代；而在men-2a/hirschsprung表型中則有密碼子10、609位點有與hirschsprung相同的突變，另外還有外顯子10 tgc618agc突變，使ret蛋白在相應位置的半胱氨酸被絲氨酸取代5。在國際ret突變合作分析中5，477個men-2家族中有6個家族為men-2a/hirschspr

54、ung，其中在620（5個家族）和618位點（1個家族）有突變，而且都是tgccgc，ret中相應位置上原有半胱氨酸被精氨酸取代，有18個家族中為men-2a/cla，且cla可發(fā)生于men-2a確定前24年。在men-2b中未發(fā)現有cla患者5。在men-2綜合征中，以外顯子634位點的突變最為常見，約占men-2綜合征總例數的80%94%，其中cgc和tac兩種突變占634突變總數的76%以上。約52.1%的men-2a病人的突變?yōu)槊艽a子634半胱氨酸變?yōu)榫彼幔╰gccgc）5，而men-2b則只有密碼子918和883的突變。這些突變?yōu)樾律蛔儯╠e novo mutation）9。表2

55、-8-4 men-2a、2b及fimtc中已發(fā)現的突變 ret原癌基因突變 外顯子 密碼子位點 核苷酸突變 ret蛋白氨基酸的突變 原來氨基酸 取代氨基酸men-2a/fmtc10609tgctac半胱氨酸酪氨酸t(yī)gccgc半胱氨酸精氨酸10611tgccac半胱氨酸酪氨酸t(yī)gctgg半胱氨酸色氨酸10618tgcggc半胱氨酸谷氨酸t(yī)gccgc半胱氨酸精氨酸t(yī)gcagc半胱氨酸絲氨酸t(yī)gcttc半胱氨酸苯丙氨酸t(yī)gctcc半胱氨酸絲氨酸t(yī)gctga半胱氨酸終止10620tgccgc半胱氨酸精氨酸t(yī)gctac半胱氨酸酪氨酸t(yī)gctcc半胱氨酸絲氨酸t(yī)gcttc半胱氨酸苯丙氨酸men-2a116

56、34tgcggc半胱氨酸谷氨酸t(yī)gcagc半胱氨酸絲氨酸t(yī)gccgc半胱氨酸精氨酸t(yī)gctac半胱氨酸酪氨酸t(yī)gctcc半胱氨酸絲氨酸t(yī)gcttc半胱氨酸苯丙氨酸t(yī)gctgg半胱氨酸色氨酸fmtc13768gaggac谷氨酸門冬氨酸14804ttggtc亮氨酸纈氨酸smtc15883gtcttc丙氨酸苯丙氨酸men-2b16918atgagg蛋氨酸蘇氨酸15883丙氨酸脯氨酸注：smtc散發(fā)性甲狀腺髓樣癌，fmtc家族性甲狀腺髓樣癌一些研究表明：某些密碼子突變與表型之間存在相關關系。國際ret突變合作研究5發(fā)現，186個家族中160例患有mtc和嗜鉻細胞瘤，均有634位點突變，而43例未患嗜鉻細胞瘤的家