制藥用純化水系統(tǒng)水過(guò)GMP認(rèn)證資料要求

1、制藥用純化水水系統(tǒng) GMP驗(yàn)證資料制藥用水系統(tǒng)的驗(yàn)證， 是為了證實(shí)整個(gè)工藝用水系統(tǒng)能夠按照設(shè)計(jì)的目的進(jìn)行生產(chǎn)和可 靠操作的過(guò)程。驗(yàn)證工作需要從設(shè)計(jì)階段就開(kāi)始，通過(guò)監(jiān)按建造、使用過(guò)程，收集和組織相 關(guān)的文件資料，最終形成完善的驗(yàn)證文件。通常， 工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證程序分為三個(gè)方面， 即確認(rèn)系統(tǒng)中采用的所有關(guān)鍵的硬件和 軟件安裝是否符合原定的要求 (IQ) ；確認(rèn)工藝用水系統(tǒng)中使用的設(shè)備或系統(tǒng)的操作是否能夠 滿足原定的要求 (OQ) ；確認(rèn)工藝用水系統(tǒng)采用的工藝是否能夠按照原定的要求正常的運(yùn)轉(zhuǎn) (PQ)。1 驗(yàn)證的準(zhǔn)備在針對(duì)一個(gè)指定的工藝用水系統(tǒng)， 進(jìn)行驗(yàn)證以前應(yīng)該做好驗(yàn)證前的準(zhǔn)備工作， 包括下述

2、使用文件所規(guī)定的有關(guān)內(nèi)容。使用文件是由建造工藝用水系統(tǒng)的工程公司、 設(shè)備制造廠、 使用者共同制作的。 要求這 些文件必須以合適的形式組織起來(lái)，更便于接受藥政管理部門(SDA、FDA等) 的檢查和批準(zhǔn)。系統(tǒng)的使用測(cè)試和文件將滿足多種資格要求。使用文件包括以下六個(gè)方面。(1)文件清單 系統(tǒng)內(nèi)設(shè)備，包括設(shè)備出廠標(biāo)簽號(hào)、生產(chǎn)廠商、樣品序號(hào)和設(shè)備尺寸大小； PCPLCDOSWINDOW輸S入，輸出和警告； 閥門，包括標(biāo)簽號(hào)、位置、類型、尺寸；關(guān)鍍的和非關(guān)鍵的設(shè)施，包括標(biāo)簽號(hào)、位置、類型、作用目的、范圍和測(cè)定日期； 管道，包括節(jié)段號(hào)、類型、尺寸和完成情況；濾膜，包括標(biāo)簽號(hào)、位置、品種、尺寸、制造用的材料、

3、生產(chǎn)商、型號(hào)和孔徑大??； 工藝過(guò)程和配套公用工程，包括系統(tǒng)名、提供壓力、溫度和所需電力；采購(gòu)、安裝合同中所需的原材料；零部件清單；標(biāo)準(zhǔn)操作程序 (適用于系統(tǒng)設(shè)備的操作、維護(hù)、測(cè)定，運(yùn)行管理) 。(2)工廠測(cè)試程序設(shè)備測(cè)試程序，測(cè)定程序和數(shù)據(jù)表；壓力測(cè)試， PLC PC測(cè)試； 安全檢查，制動(dòng)設(shè)備的操作測(cè)試步驟。(3)焊接文件焊接管道材料的質(zhì)量保證書(shū)，材料成分報(bào)告書(shū)； 焊工證書(shū)確認(rèn)，焊接質(zhì)量的檢查記錄；焊接設(shè)備合格證書(shū)，焊接口抽樣檢查的百分比； 焊接記錄，焊接檢查百分比；焊接程序，焊接檢查證書(shū)和倉(cāng)儲(chǔ)。(4)測(cè)定文件 測(cè)試儀器作為使用和驗(yàn)證的一部分必須進(jìn)行測(cè)定校正。為了區(qū)分關(guān)鍵的和不關(guān)鍵的儀 器，

4、必須有一個(gè)儀器清單。 關(guān)鍵測(cè)試儀器是那些為了能被藥政管理部門接受，直接作用或管理水的質(zhì)量和純度的儀器。關(guān)鍵儀器要在實(shí)地操作確認(rèn) (OQ) 前通過(guò)可迫溯的方法進(jìn)行測(cè)定。 非關(guān)鍵的測(cè)試儀器通常 也要在 OQ前測(cè)定。儀器的使用者決定非關(guān)鍵儀器維護(hù)的范圍。(5)標(biāo)難操作規(guī)程 (SOPs)為組織驗(yàn)證文件提供一個(gè)操作的基本過(guò)程， SOPs應(yīng)該盡早地起草。 工藝用水系統(tǒng)的 SOPs 應(yīng)包括系統(tǒng)的安裝、 關(guān)閉、衛(wèi)生、消毒處理、 清洗、操作(包括操作記錄 )、試驗(yàn)操作和測(cè)試，Page 1 of 28 以及系統(tǒng)特殊的程序如投放化學(xué)添加物等。 起草標(biāo)準(zhǔn)操作程序的工作應(yīng)該在系統(tǒng)使用的過(guò)程 中進(jìn)行。(6)系統(tǒng)手冊(cè)系統(tǒng)手

5、冊(cè)是最初的驗(yàn)證、 持續(xù)的維護(hù)和技術(shù)支持的核心工程文件。 前述的文件的大部分 應(yīng)該保持在系統(tǒng)手冊(cè)內(nèi)， 而且系統(tǒng)手冊(cè)應(yīng)該適合于企業(yè)內(nèi)部管理?xiàng)l例和要求， 確保文件保持 合適的格式。2 工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證程序概述 工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證步驟大致為， 先編寫(xiě)驗(yàn)證計(jì)劃， 確定哪些工藝參數(shù)是重要的， 編寫(xiě) 確定需要測(cè)定的參數(shù)， 實(shí)施測(cè)定并收集這些工藝參數(shù)， 最后組織審查這些測(cè)試結(jié)果是否符合 原定的標(biāo)準(zhǔn)并且妥善存檔。工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證由以下的程序組成：(1)系統(tǒng)內(nèi)設(shè)備的安裝確認(rèn) (IQ) 應(yīng)有設(shè)備制造和用戶安裝的書(shū)面記錄，這時(shí)水系統(tǒng)工藝控制圖中的全部?jī)x表要校驗(yàn)。(2)運(yùn)行確認(rèn) (OQ) 系統(tǒng)運(yùn)行時(shí)檢驗(yàn)制造商和用戶提

6、出的要求，對(duì)系統(tǒng)操作方法和保持其控制狀態(tài)進(jìn)行驗(yàn) 證：每天運(yùn)行和流動(dòng)輸送水以前；每天監(jiān)控關(guān)鏈的控制參數(shù)； 管線不定期關(guān)閉后對(duì)系統(tǒng)性能下降的影??； 經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間關(guān)閉后 (例如維修關(guān)閉 ) 再運(yùn)行時(shí)；日常維修后運(yùn)行， 例如離子交換器樹(shù)脂再生、 更換過(guò)濾器和系統(tǒng)消毒后， 清洗、 滅菌、 貯藏配水軟管和水處理系統(tǒng)中其他非常設(shè)固定連接的設(shè)備。(3)水處理工藝驗(yàn)證 水處理系統(tǒng)在預(yù)定的滿負(fù)荷條件下從開(kāi)始使用起， 驗(yàn)證工作可能需要一年或更長(zhǎng)時(shí)間才 能完成。理論上講， 以上三個(gè)驗(yàn)證階段是相對(duì)獨(dú)立的， 但在實(shí)施過(guò)程中它們也有交叉。 例如， 一 般難于區(qū)分 OQ的結(jié)束和工藝驗(yàn)證的開(kāi)始時(shí)間。因此，重要的是保持對(duì)方案完成的全

7、部指定 的活動(dòng)的注意，并且附上所有的IQ， OQ結(jié)果文件和工藝驗(yàn)證的報(bào)告。(4)維護(hù)保養(yǎng)程序 水處理系統(tǒng)需要細(xì)致的維護(hù)保養(yǎng)，以確保處理水的質(zhì)量和供水量，維護(hù)保養(yǎng)程序包括： 離子交換樹(shù)脂再生程序 ( 如果去離子是系統(tǒng)的一個(gè)組成部分 )； 反滲透薄膜消毒程序 (如果反滲透裝置是系統(tǒng)的一個(gè)組成部分 ) ； 過(guò)濾器消毒和更換程序 ( 包括過(guò)濾器規(guī)格 )；紫外線監(jiān)按和紫外燈的更換程序； 貯罐和配管的滅菌程序；儀器校準(zhǔn)程序和校驗(yàn)程序； 炭床消毒和更換程序； 臭氧發(fā)生器保養(yǎng)程序 (帶臭氧工藝的水系統(tǒng) ) ，保養(yǎng)過(guò)程應(yīng)該記錄下來(lái)并與過(guò)去的相一 致，驗(yàn)證過(guò)程搜集的數(shù)據(jù)必須證明這些程序是恰當(dāng)和有效的。4 1 水系

8、統(tǒng)待驗(yàn)證項(xiàng)目分析 工藝用水系統(tǒng)待驗(yàn)證項(xiàng)目的分析， 應(yīng)針對(duì)待驗(yàn)證工藝用水系統(tǒng)的系統(tǒng)配置圖、 設(shè)備一覽 表，以及各種設(shè)備進(jìn)出水的質(zhì)量制備和系統(tǒng)水質(zhì)指標(biāo)， 詳細(xì)地分析系統(tǒng)中各種設(shè)備的運(yùn)行特 點(diǎn)、 系統(tǒng)運(yùn)行方式和特征， 找出需要驗(yàn)證取樣測(cè)試的項(xiàng)目和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。逐一明確各項(xiàng)待驗(yàn)證技術(shù)指標(biāo)，并為其設(shè)計(jì)恰當(dāng)?shù)娜訖z測(cè)方案。確定工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證項(xiàng)目， 主要對(duì)水的制備過(guò)程 (不同的水處理單元的功能和所起Page 2 of 28源水水質(zhì)要求：SDI3 pH 5.0 8.0 CODMn15mg/L 游離氯 （C1） 0.1mg L 含鐵量 0.1mg L 水溫 5 35 水壓 005 20MPa 流量 15m3 h

9、從圖中可以看到，純水水質(zhì)：電導(dǎo)率 1uS cm pH5.0 7.0微生物 30CFU內(nèi)毒素 20EU流量 15m3 h圖 9 l 某個(gè)純化水系統(tǒng)工藝流程 本例中純化水的制備過(guò)程中使用了源水水箱加藥系統(tǒng)、 活性炭過(guò)濾的作用 ） ，水的貯存 （ 貯存方式、貯存條件 ） ，水的分配 （ 循環(huán)、冷卻或加熱 ） ，水系統(tǒng)內(nèi)微生 物指標(biāo)等方面進(jìn)行分析， 最后確定水系統(tǒng)驗(yàn)證中的具體試驗(yàn)項(xiàng)目和檢測(cè)指標(biāo)。 這些試驗(yàn)項(xiàng)目 和檢測(cè)指標(biāo)往往最終為工藝用水系統(tǒng)的管理的日常監(jiān)控提供恰當(dāng)可靠的警戒參數(shù)。（1）典型純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證項(xiàng)目本文通過(guò)對(duì)一個(gè)實(shí)際的純化水系統(tǒng)的工藝流程分析， 找出純化水系統(tǒng)典型的驗(yàn)證項(xiàng)目和 質(zhì)量指標(biāo)。待

10、驗(yàn)證的純化水系統(tǒng)流程參考實(shí)例見(jiàn)圖 9 l 。器、軟化器、保安精密過(guò)濾器、兩級(jí)反滲透系統(tǒng)、膜清洗系統(tǒng)、純化水貯罐、巴斯德消毒系 統(tǒng)等設(shè)備。 系統(tǒng)驗(yàn)證試驗(yàn)測(cè)試項(xiàng)目應(yīng)該按照系統(tǒng)水質(zhì)處理、 微生物控制、 維護(hù)性保養(yǎng)等過(guò)程 控制的原則，針對(duì)每一個(gè)關(guān)鏈的處理單元和每一種控制措施進(jìn)行逐項(xiàng)的驗(yàn)證測(cè)試。現(xiàn)按圖 9 1 所示對(duì)純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證試驗(yàn)項(xiàng)目分述如下。源水的加藥的抑菌效果 待驗(yàn)證系統(tǒng)加藥為 Isothiazolones ，具有廣譜 （ 能抑制水中 的細(xì)菌、真菌、藻類，包括粘液膜下的微生物）、高效 （加藥的質(zhì)量濃度為 05mgL 就能很好地抑制細(xì)菌的生長(zhǎng) ）、低毒 （對(duì)昆明種小鼠的 LD50為 2.7238

11、 kg） ，對(duì)環(huán)境安全等優(yōu)點(diǎn)，是 較為理想的抑菌劑。因此，對(duì)加藥系統(tǒng)驗(yàn)證的重點(diǎn)應(yīng)是加入藥物處方的實(shí)用性， 即通過(guò)檢測(cè)加藥前后的水中 微生物的變化量來(lái)判斷其抑菌的效果。活性炭過(guò)濾器的驗(yàn)證圖 91 所示的純化水系統(tǒng)中采用了活性炭過(guò)濾器，活性炭過(guò)濾器的主要作用是吸附低分子量的有機(jī)化合物及添加劑， 例如吸附含氯類氧化劑， 將其從水 中除去。 本例純化水系統(tǒng)使用活性炭過(guò)濾的目的是要減少水中余氯和有機(jī)物， 以減少有機(jī)物 對(duì)下游的反滲透膜的污染， 保護(hù)樹(shù)脂和滲透膜不與上述物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)， 并減少對(duì)不銹鋼設(shè)備 和管道內(nèi)表面的腐蝕。Page 3 of 28驗(yàn)證試驗(yàn)的方法為在活性炭過(guò)濾器前后取樣， 檢測(cè)水中的余氯含

12、量和微生物的數(shù)量。 試 驗(yàn)操作分高頻率的取樣和逐步延長(zhǎng)間隔時(shí)間的取樣， 并且通過(guò)這項(xiàng)驗(yàn)證試驗(yàn)確定， 對(duì)活性炭 過(guò)濾器有效管理所需的有關(guān)處理的最短周期，進(jìn)而制定出恰當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)操作方法。軟化器的驗(yàn)證 軟化器的作用是將源水中 Ca2+、 Mg2+用 RNa型樹(shù)脂中的 Na+置放出來(lái)， 并存留在樹(shù)脂中，使離子交換樹(shù)脂由RNa型變成 R2Ca 或 R2Mg型樹(shù)脂。驗(yàn)證試驗(yàn)操作為在軟化器前后進(jìn)行取樣，撿測(cè)軟化處理前后的Ca2+ 、 Mg2+被 RNa 型樹(shù)脂中的 Na+置換的程度，為后級(jí)水處理工序的質(zhì)量控制提供控制依據(jù)。反滲透系統(tǒng)的驗(yàn)證 反滲透膜是利用濃溶液側(cè)施加高壓來(lái)實(shí)現(xiàn)溶劑由高濃度向低濃 度處流動(dòng)。 圖

13、 9-1 中， 一級(jí)反滲透作用是將軟化水通過(guò)高壓及反滲透膜進(jìn)行脫鹽，純水作為二級(jí)反滲透進(jìn)水，濃水含鹽量很高。一級(jí)反滲透產(chǎn)水水質(zhì)：電導(dǎo)率10uS cm左右； pH值中性偏酸。二級(jí)反滲透的作用是， 將一級(jí)產(chǎn)水通過(guò)高壓及反滲透膜進(jìn)行脫鹽， 進(jìn)一步純化水質(zhì)。 濃 水則與一級(jí)反滲透進(jìn)水水質(zhì)相近，因而回流至一級(jí)高壓泵前。一級(jí)反滲透裝置的膜元件的選型， 主要看脫鹽率及長(zhǎng)期性能； 本例中膜元件的技術(shù)參數(shù)， 在標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試環(huán)境條件下 (25) 大致為：-62000 10-6NaCl， pH=8產(chǎn)水量浮動(dòng)范圍 15一 25；最小脫鹽串 98 0；典型脫鹽率 99 0；最大操作壓力 4 1MPa；最大進(jìn)水流量 39m3

14、 h；pH 范圍 2 11；短時(shí)間 (30min)pH 可接受的范圍 1 12最大操作溫度 45。二級(jí)反滲透裝置的膜元件的選則， 由于一級(jí)膜元件略帶陰性， 因而對(duì)于軟化水中的陰離 子選擇性要比陽(yáng)離子差一些， 所以二級(jí)反滲透膜元件選用陽(yáng)離子膜技術(shù)參數(shù)， 在標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試環(huán) 境條件下 (25 )大致為：最低脫鹽率 95%；產(chǎn)水流量 0 394m3h；最大操作壓力 4 1MPa；最大進(jìn)水流量 36t h，最大操作溫度 45；進(jìn)水 pH范圍 3 10。反滲透裝置的最終產(chǎn)水水質(zhì)應(yīng)符合中國(guó)藥效2000 年版要求， 滿足 GMF規(guī)定的純水指標(biāo)。反滲透裝置的驗(yàn)證主要應(yīng)圍繞其脫鹽能力、 反滲透膜的生命周期和出水質(zhì)量進(jìn)

15、行， 即在 反滲透裝置前后取樣，檢測(cè)水中反滲透處理前后的含鹽量來(lái)觀察反滲透裝置的實(shí)際脫鹽能 力。驗(yàn)證試驗(yàn)分高頻率的取樣和逐步延長(zhǎng)間隔時(shí)間的取樣。 驗(yàn)證試驗(yàn)還應(yīng)考慮反滲透膜的水 的有效利用，以及膜被微生物污染的可能性等。反滲透膜的藥洗系統(tǒng)的驗(yàn)證 反滲透膜元件使用時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，產(chǎn)水量必然會(huì)有下降， 壓力降會(huì)增大。這是因?yàn)樗鼤?huì)受到一定的污染，如無(wú)機(jī)物污垢堵塞、微生物繁殖滋生等。本 例為反滲透裝置配備了藥洗系統(tǒng)， 操作人員， 只需配藥液， 調(diào)閥門就可以再生反滲透膜元件， 使之轉(zhuǎn)入正常運(yùn)行。反滲透裝置的藥洗系統(tǒng)的驗(yàn)證， 應(yīng)圍繞藥洗處方對(duì)膜的恢復(fù)能力和反滲透裝置抵抗微生 物污染的能力。 具體的驗(yàn)證方法也是采

16、用對(duì)藥洗處理前后分高頻率取樣和逐步延長(zhǎng)間隔時(shí)間 的取樣兩種方式。Page 4 of 28活性炭過(guò)濾器和軟化器上流側(cè)微生物控制試驗(yàn) 系統(tǒng)中采用了活性炭過(guò)濾器和軟化 器，這兩個(gè)設(shè)備的上流側(cè)的炭層和樹(shù)脂層是微生物的聚集地， 這也正是使用活性炭過(guò)濾器的 目的之一 （去除余氯和微生物 ） ，但無(wú)限制的使用活性炭過(guò)濾器， 則會(huì)由于微生物大量聚集而 造成源水的微生物話染。通常，通過(guò)活性炭過(guò)濾后的源水中微生物含量會(huì)較源水 （ 國(guó)標(biāo)飲用 水） 增加。因此，設(shè)置了巴斯德消毒裝置，定期消毒控制微生物的數(shù)量，以防止源水中的過(guò) 量微生物污染。驗(yàn)證試驗(yàn)為在巴斯德消毒處理前后取樣， 檢驗(yàn)水中微生物的數(shù)量。 試驗(yàn)分高頻率的取

17、樣 和逐步延長(zhǎng)間隔時(shí)間的取樣， 并且通過(guò)過(guò)這項(xiàng)驗(yàn)證試驗(yàn)確定出巴斯德消毒的最短周期。 進(jìn)而 制定出恰當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)操作方法。保安精密過(guò)濾器的驗(yàn)證 本例中保安精密過(guò)濾器由熔噴式 PP微孔濾膜來(lái)實(shí)現(xiàn)，過(guò)濾 器膜的孔徑為 5um，它是源水進(jìn)入反滲透膜前的最后一道處理工藝。其作用是防止上道過(guò)濾 工序有泄漏， 將部分微粒滲入反滲透膜， 使膜阻塞。 其驗(yàn)證的內(nèi)容即為檢測(cè)過(guò)濾前后水中的 微粒情況， 有條件的情況下， 應(yīng)該有意的添加一定直徑的固體顆粒在源水中， 通過(guò)保安過(guò)濾 器過(guò)濾以后品檢測(cè)觀察已知直徑和數(shù)量的固體微粒去除的情況， 以確定保安過(guò)濾器的過(guò)濾能 力，井以此設(shè)計(jì)日常管理的警戒數(shù)據(jù)和制定操作管理的標(biāo)準(zhǔn)方法。紫

18、外線殺茵器的驗(yàn)證 盡管整個(gè)純化水系統(tǒng)中通過(guò)以上各個(gè)單元的處理已達(dá)到工藝 用水水質(zhì)的要求， 但為防止管道中的滯留水及容器管道壁滋生細(xì)菌而影響供水質(zhì)量， 通常還 在純化水系統(tǒng)管道末端設(shè)置紫外線殺菌器， 以抑制和延緩系統(tǒng)中微生物的滋生， 進(jìn)一步杜絕 細(xì)菌的繁殖。紫外線殺菌器的驗(yàn)證， 主要是在紫外線處理前后高頻率取樣作生物檢測(cè)的方法， 紫外線 殺菌器的驗(yàn)證還應(yīng)該重視通過(guò)檢測(cè)， 在保證紫外線殺菌強(qiáng)度的前提下， 合理的確定燈管的更 換周期，并以此驗(yàn)證的數(shù)據(jù)為參考依據(jù)，制定出管理和維護(hù)保養(yǎng)程序。純化水貯水的驗(yàn)證 該項(xiàng)驗(yàn)證應(yīng)針對(duì)貯罐中的儲(chǔ)水容量、 貯水的保存時(shí)間、 貯水溫度、 貯罐的排水情況、 貯罐的在線清洗

19、效果和清洗的周期等進(jìn)行。 尤其要特別關(guān)注貯水的微生物 控制狀態(tài)， 通過(guò)高頻率的取樣， 檢測(cè)了解貯罐內(nèi)部形成生物膜的可能性， 并以此檢測(cè)數(shù)據(jù)為 參考依據(jù)， 確定出儲(chǔ)水的最大保存時(shí)間和警戒時(shí)間， 制定出貯罐的在線清洗程序和安全的清 洗周期等等。純化水管道系統(tǒng)的驗(yàn)證 管道系統(tǒng)的驗(yàn)證主要圍繞系統(tǒng)選用的管道和管件閥門的材 質(zhì)、管道的安裝連接方法及其可追蹤的文件證明、 管道內(nèi)純化水流動(dòng)的狀態(tài)以及管道的化學(xué) 清洗、鈍化、水壓試驗(yàn)等文件的收集處理存檔等。這一部分內(nèi)容的驗(yàn)證確認(rèn)有些涉及到工程公司的工作， 在驗(yàn)證工程中不一定要藥廠自己 進(jìn)行，通過(guò)收集整理工程公司通過(guò)的安裝過(guò)程質(zhì)量控制文件即可。（2）典型注射用水系

20、統(tǒng)的驗(yàn)證項(xiàng)目待驗(yàn)證注射用水與純蒸汽系統(tǒng)流程參考實(shí)例見(jiàn)下圖：Page 5 of 28從注射用水圖中可以看到， 本例在注射用水和純蒸汽的制備過(guò)程中使用了多效蒸餾水機(jī) 和純蒸汽發(fā)生器， 注射用水和純蒸汽管道系統(tǒng)中采用了衛(wèi)生級(jí)注射用水泵、冷卻器、 加熱器和隔膜閥門等設(shè)備、 管件。注射用水與純蒸汽系統(tǒng)驗(yàn)證試驗(yàn)測(cè)試項(xiàng)目應(yīng)該針對(duì)系統(tǒng)水質(zhì)控制、 微生物控制、 維護(hù)性保養(yǎng)等過(guò)程控制的原則， 逐項(xiàng)地驗(yàn)證測(cè)試。 現(xiàn)按圖所示對(duì)注射用水與純 蒸汽系統(tǒng)的驗(yàn)證試驗(yàn)項(xiàng)目分述如下。多效蒸餾水機(jī)的驗(yàn)證 多效蒸餾水機(jī)的驗(yàn)證分為設(shè)備的確認(rèn)和水質(zhì)的驗(yàn)證， 設(shè)備的確 認(rèn)內(nèi)容主要是檢驗(yàn)， 多效蒸餾水機(jī)的第一效蒸餾器作為殼管式換熱器是否具有

21、可以在冷卻水 和蒸餾水出現(xiàn)泄漏時(shí)， 嚴(yán)格地杜絕可能出現(xiàn)的交叉污染的雙端板結(jié)構(gòu)。 否則， 必須嚴(yán)格地考 察作為冷卻水和蒸餾水的隔離密封墊圈材料的密封性能、 耐高溫老化性能， 以及怎樣避免因 墊團(tuán)老化出現(xiàn)泄漏交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。多效蒸餾水機(jī)出水質(zhì)量的驗(yàn)證試驗(yàn)，除蒸餾水的全檢項(xiàng)目按照2000 年版中國(guó)藥典進(jìn)行檢測(cè)外， 應(yīng)增加藥典規(guī)定檢測(cè)項(xiàng)目以外的重金屬等項(xiàng)目。 另外， 還應(yīng)依據(jù)蒸餾水機(jī)的額定出水量的指標(biāo)， 分別驗(yàn)證不同進(jìn)水量和不同鍋爐蒸汽壓力時(shí)的出水質(zhì)量。 具體的操作是在最小 進(jìn)水量以下的進(jìn)水量、 最大進(jìn)水量以上的進(jìn)水量、 以及額定進(jìn)水量和額定鍋爐蒸汽壓力范圍 劃分為幾個(gè)區(qū)段， 對(duì)每個(gè)區(qū)段分別進(jìn)行水質(zhì)鑒

22、定， 確定其不同區(qū)段內(nèi)水質(zhì)變化， 尤其是細(xì)菌 內(nèi)毒素?cái)?shù)量級(jí)的變化， 以最終確定不同鍋爐蒸汽壓力下的內(nèi)控進(jìn)水量， 以確保從注射用水的 源頭上控制其水質(zhì)指標(biāo)。純蒸汽發(fā)生器的驗(yàn)證 純蒸汽發(fā)生器的驗(yàn)證與多效蒸餾水機(jī)的一效蒸餾器的確認(rèn)是 相似的， 即應(yīng)確認(rèn)純蒸汽發(fā)生器的蒸餾器作為殼管式換熱器， 是否具有可以在冷卻水和蒸餾 水出現(xiàn)泄漏時(shí)，嚴(yán)格地杜絕可能出現(xiàn)的交叉污染的雙端管板結(jié)構(gòu)。純蒸汽的質(zhì)量應(yīng)具有其冷凝水與蒸餾水相同的質(zhì)量指標(biāo)。 同時(shí)， 應(yīng)確認(rèn)純蒸汽發(fā)生器產(chǎn)出的蒸汽所具有的蒸汽壓力， 符合設(shè)備出廠規(guī)定的指標(biāo)和滿足整個(gè)注射用水系統(tǒng)內(nèi)設(shè)備、 管 道滅菌的需要。當(dāng)純蒸汽還應(yīng)用于注射用水系統(tǒng)以外的制藥工藝過(guò)程時(shí)

23、， 其產(chǎn)汽量和壓力的確認(rèn)還應(yīng)包 括工藝過(guò)程的純蒸汽使用要求。 由于高溫狀態(tài)的超純蒸汽對(duì)不銹鋼管道的腐蝕性較強(qiáng)， 應(yīng)將 藥典沒(méi)有要求的重金屬指標(biāo)，作為增加項(xiàng)目進(jìn)行嚴(yán)格測(cè)試。注射用水泵的確認(rèn) 注射用水系統(tǒng)中采用的輸送水泵， 一般應(yīng)采用衛(wèi)生級(jí)離心泵。 對(duì) 泵的確認(rèn)主要應(yīng)圍繞泵的衛(wèi)生保障水平進(jìn)行， 即確認(rèn)泵在運(yùn)行過(guò)程中絕對(duì)不會(huì)對(duì)注射用水帶 來(lái)污染，并且具有由于端蓋的易拆卸性、泵體內(nèi)積水排水徹底、清洗方便、能夠耐純蒸汽滅 菌處理等有利于維持注射用水質(zhì)量的優(yōu)良特性。另外，還應(yīng)確認(rèn)泵的流體力學(xué)性能是否滿足注射用水管道內(nèi)微生物控制所要求的水流速Page 6 of 28度，即泵的運(yùn)轉(zhuǎn)能夠使水流動(dòng)速度始終處于湍流

24、狀態(tài)所要求的2ms 以上。并且泵應(yīng)該能夠在含有一定氣體 （ 水蒸汽 ） 的氣蝕狀態(tài)下正常運(yùn)行。冷卻器和加熱器的確認(rèn) 圖所示系統(tǒng)中使用的冷卻器和加熱器均需要衛(wèi)生級(jí)換熱器。 換熱器的確認(rèn)內(nèi)容主要是其換熱能力、 冷卻水和注射用水之間的密封是否可靠， 當(dāng)冷卻水和 注射用水之間出現(xiàn)設(shè)備故障，導(dǎo)致相互滲漏時(shí)，有無(wú)避免污染和報(bào)警的措施。通常，對(duì)于使用在注射用水系統(tǒng)中普通的不銹鋼殼管式換熱器或板式換熱器， 無(wú)論是作為加熱器或是冷卻器， 都應(yīng)該從設(shè)計(jì)時(shí)就開(kāi)始考慮將冷卻水與注射用水之間保持適當(dāng)?shù)膲毫?差，即在運(yùn)行管理中，始終將注射用水系統(tǒng)的壓力調(diào)整控制為高于冷卻水壓力0 10 一0.15MPa，以便當(dāng)出現(xiàn)泄漏時(shí)，

25、不會(huì)很快就對(duì)注射用水系統(tǒng)造成嚴(yán)重的污染。當(dāng)然，最好能使用類似前述的蒸餾水機(jī)采用的雙端管板結(jié)構(gòu)的殼管式換熱器或雙壁板式 熱交換器。 這是由于雙壁板式熱交換器以雙層換熱板代替單層換熱板， 當(dāng)雙板之上穿孔出現(xiàn) 介質(zhì)泄露時(shí)， 介質(zhì)只能泄漏到板與板之間， 再?gòu)陌迮c扳之間流到外面。 可確保兩種介質(zhì)無(wú)法 互相混流。注射用水系統(tǒng)制造材質(zhì)的確認(rèn) 對(duì)于注射用水系統(tǒng)中采用的各種設(shè)備、 管道和閥門配 件等，其制造材料一定要符合衛(wèi)生規(guī)定要求。 通常，注射用水系統(tǒng)首選的材料是 316L 或 316 不銹鋼材料，當(dāng)系統(tǒng)不是采用 3161L 或 316 不銹鋼材料時(shí)，例如使用非金屬材料 PVDP（聚偏 氟乙烯 ） 時(shí)，應(yīng)該考

26、察其物理、化學(xué)衛(wèi)生性能對(duì)注射用水系統(tǒng)的可適用性；應(yīng)通過(guò)一系列的 驗(yàn)證試驗(yàn)來(lái)證明該材料針對(duì)具體的注射用水系統(tǒng)的應(yīng)用是恰當(dāng)?shù)摹?滿足生產(chǎn)工藝要求的、 獲 得或可獲得藥政管理部門 （SDA或 FDA）的批準(zhǔn)認(rèn)可。另外，除了注射用水系統(tǒng)中使用的主要材料（不銹鋼、聚偏氟乙烯） 以外，系統(tǒng)中通常還要使用少量輔助材料， 例如不銹鋼隔膜閥的彈性隔膜， 以及板式換熱器使用的硅橡膠墊等。 注射用水系統(tǒng)制造材質(zhì)的確認(rèn)也應(yīng)包括這些材料， 這些材料確認(rèn)的一般性原則是： 無(wú)毒、 無(wú) 析出物、耐高溫、具有良好的機(jī)械性能：壽命長(zhǎng)） 、能夠獲得藥政部門的認(rèn)可和批準(zhǔn)等。系統(tǒng)管道內(nèi)注射用水流動(dòng)速度的確認(rèn) 只有注射用水管道系統(tǒng)內(nèi)真正

27、形成了穩(wěn)定的 湍流時(shí)， 才能夠有效地造成不利于微生物生長(zhǎng)的水流環(huán)境。 并且由于微生物的分子量要比水 的分子量大得多， 即使處于管壁處的流速為零， 如果已經(jīng)形成了穩(wěn)定的湍流， 水中的微生物 便處在無(wú)法滯留的環(huán)境條件下。因此， 通過(guò)一定時(shí)間內(nèi)的出水量來(lái)判斷管道內(nèi)部的流速， 是驗(yàn)證的重要內(nèi)容。 判斷注射 用水系統(tǒng)內(nèi)合適的流動(dòng)速度的標(biāo)準(zhǔn)是，水的流動(dòng)速度應(yīng)該是2m s。（3）制藥用水過(guò)濾器的完整性測(cè)試通常，水系統(tǒng)中過(guò)濾器的完整性測(cè)試， 是指對(duì)過(guò)濾器的濾芯 （ 膜） 、濾筒或盤 （ 濾器 ）和過(guò) 濾器進(jìn)出端的管道 （例如硅膠管 ） 組合在一起的過(guò)濾器組件進(jìn)行一系列的試驗(yàn)， 通過(guò)對(duì)試驗(yàn)得 出的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析判

28、斷，確認(rèn)該過(guò)濾器對(duì)藥品生產(chǎn)的適用性。過(guò)濾器的驗(yàn)證分液體過(guò)濾器和氣體過(guò)濾器兩種。 通常過(guò)濾器需要驗(yàn)證的性質(zhì)主要有， 物 理性質(zhì) （壓力、溫度、流速 ） 、化學(xué)性質(zhì) （pH 值、溶劑的溶出物 ） 、生物性質(zhì) （微生物的截留能 力、毒性 ） 等，除茵級(jí)過(guò)濾器的驗(yàn)證要求對(duì)每個(gè)過(guò)濾器及其過(guò)濾系統(tǒng)都應(yīng)逐一進(jìn)行驗(yàn)證，并 對(duì)驗(yàn)證試驗(yàn)的結(jié)果寫(xiě)出完整的文件總結(jié)。與除菌過(guò)濾器使用有關(guān)的內(nèi)容有：藥品的過(guò)濾參數(shù)，例如 pH 值、黏度、密度、滲透性、離子強(qiáng)度、對(duì)藥品有影響的細(xì) 菌的毒性等；藥品的過(guò)濾參數(shù)， 例如過(guò)濾生產(chǎn)條件的適用性、 每批過(guò)濾量、 過(guò)濾溫度范圍、 過(guò)濾壓 力、過(guò)濾工藝所需的總時(shí)間、過(guò)濾面積、過(guò)濾速度、過(guò)濾

29、器的種類及排列方式等；除茵過(guò)濾器典型的驗(yàn)證由下述一些實(shí)驗(yàn)組成。起泡點(diǎn)實(shí)驗(yàn) 這個(gè)實(shí)驗(yàn)的目的是，通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)確認(rèn)待驗(yàn)證的過(guò)濾器的濾膜孔徑大小。 試驗(yàn)原理是由于液體表面的張力和毛細(xì)管壓力的作用， 液體可以保持在完全濕潤(rùn)的濾膜小孔 中。 氣體的壓力低于起泡點(diǎn)壓力時(shí)， 氣體將溶解在小孔中的液體里面。 當(dāng)氣體的壓力高于起Page 7 of 28泡點(diǎn)的壓力時(shí)， 小孔中的水將被氣體擠出。 使用不同的液體進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)， 起泡點(diǎn)的壓力是 有差別的。無(wú)論是常用的濕潤(rùn)液缽，比如水、乙醇或乙醇和水的混合液，以及具體的產(chǎn)品液 體都會(huì)有不同的泡點(diǎn)壓力。 因此， 起泡點(diǎn)試驗(yàn)通常是在指定的試驗(yàn)液體的條件下進(jìn)行的。 通常采用的試驗(yàn)

30、液體是注射用水。實(shí)驗(yàn)的方法是使用適當(dāng)?shù)囊后w潤(rùn)濕濾材，用氣體加壓測(cè)定濾芯微孔有液體滲出時(shí)的差 壓，根據(jù)壓力確定濾器質(zhì)量。起泡點(diǎn)實(shí)驗(yàn)裝置示意圖和判斷標(biāo)準(zhǔn)分別下圖和下表：濾膜孔徑與起泡點(diǎn)壓力對(duì)照濾膜孔徑 um起泡點(diǎn)壓力 MPa濾膜孔徑 um起泡點(diǎn)壓力 MPa0.220.350.650.080.300.300.850.070.450.231.200.04擴(kuò)散實(shí)驗(yàn) 擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)是建立在起泡點(diǎn)試驗(yàn)基礎(chǔ)上的，在試驗(yàn)操作過(guò)程中，水的滲透壓力與起泡點(diǎn)的試驗(yàn)結(jié)果有關(guān)。 當(dāng)試驗(yàn)壓力低于起泡點(diǎn)的壓力時(shí)， 氣體會(huì)溶解在完全濕潤(rùn)的濾 膜中。假如此時(shí)給濾膜加壓，將會(huì)產(chǎn)生濃度的梯度，使氣體通過(guò)濾膜產(chǎn)生擴(kuò)散流。試驗(yàn)中， 由于擴(kuò)散作

31、用， 氣體從過(guò)濾器的上游向下游移動(dòng)， 上游的壓力減少， 通過(guò)減少的壓力來(lái)測(cè)算 過(guò)濾器的擴(kuò)散流量。 適當(dāng)液體潤(rùn)濕濾材， 用氣體加氣泡點(diǎn)以下壓力測(cè)定由擴(kuò)散從另一側(cè)逸出 的氣體或液體， 以此數(shù)據(jù)與過(guò)濾器額定數(shù)據(jù)進(jìn)行比較， 確認(rèn)濾器質(zhì)量。 實(shí)驗(yàn)裝置示意見(jiàn)下圖。溶出物實(shí)驗(yàn) 這個(gè)實(shí)驗(yàn)主要用于判斷過(guò)濾器濾材對(duì)清洗用蒸餾水或溶劑的溶出反應(yīng)。Page 8 of 28這個(gè)實(shí)驗(yàn)主要基于過(guò)濾器制造和使用上的技術(shù)缺陷。 通常， 所有的過(guò)濾器都是用有機(jī)高聚物 ( 塑料 ) 制造的， 而待過(guò)濾的藥物配方通常也含有一定的有機(jī)成分，有時(shí)， 有機(jī)成分的濃度更大于最苛刻條件下的過(guò)濾器溶出物。 并且藥物的配方通常還含有非揮發(fā)性組分。

32、 因而， 在過(guò) 濾器的溶出物測(cè)試時(shí)可能顯示藥物配方會(huì)屏蔽微量過(guò)濾器的溶出物。因此， 對(duì)藥品配方進(jìn)行過(guò)濾器镕出物測(cè)試是不切實(shí)際的， 溶出物測(cè)試應(yīng)針對(duì)過(guò)濾器的組分、 藥品的配方和生產(chǎn)方法。 通常進(jìn)行過(guò)濾器溶出實(shí)驗(yàn)的方法是選擇一種模擬的藥液 ( 可能是一種類似藥液的活媒 )，在最 苛刻的條件下將過(guò)濾器濾膜靜態(tài)浸泡，然后對(duì)浸泡液作溶出物檢測(cè)。過(guò)濾器洗凈和滅菌后清潔度實(shí)驗(yàn) 這個(gè)實(shí)驗(yàn)用于觀察過(guò)濾器經(jīng)過(guò)清洗和蒸汽滅菌后過(guò) 濾器的清潔情況， 以判斷過(guò)濾器對(duì)采用的清洗滅菌方法的適用性。 實(shí)驗(yàn)的操作方法是先使用 注射用水竟、 浸泡沖洗過(guò)濾器及其組件， 然后按照滅菌工藝程序在濕熱滅菌設(shè)備內(nèi)滅菌處理， 隨后使用該過(guò)濾

33、器過(guò)濾注射用水， 并按照設(shè)計(jì)取樣頻率定時(shí)抽取過(guò)濾后水樣。 按照藥典規(guī)定 的注射用水檢測(cè)項(xiàng)目對(duì)樣品水進(jìn)行化驗(yàn)。 同時(shí)， 對(duì)該過(guò)濾器進(jìn)行例行的起泡點(diǎn)檢測(cè)， 并檢測(cè) 過(guò)濾后水中的不溶性微離子數(shù)量。 最后對(duì)過(guò)濾器經(jīng)過(guò)注射用水洗凈和濕熱滅菌處理后的清潔 度進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。(4)常用驗(yàn)證項(xiàng)目的檢遍方法制藥用水系統(tǒng)在驗(yàn)證過(guò)程中， 除檢測(cè)藥典規(guī)定的水質(zhì)指標(biāo)以外， 還需要按照控制工藝用 水制備過(guò)程的原則， 檢測(cè)監(jiān)控一些水處理過(guò)程和管道系統(tǒng)安全運(yùn)行所必須的內(nèi)容， 例如上述(2)和 (3) 節(jié)中所介紹的一些項(xiàng)目?jī)?nèi)容?，F(xiàn)將這些內(nèi)容歸納在下表中。常見(jiàn)驗(yàn)證項(xiàng)目的檢測(cè)內(nèi)容：系統(tǒng)類型設(shè)備名稱檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)方式源水濁度全分析在線或

34、離線砂濾裝置后濁度分析在線或離線活性炭濾器后濁度、硬度、 pH、 SDI、 TOC在線或離線軟化器后硬度、電導(dǎo)、 pH、 TOC在線或離線反滲透系統(tǒng)后電阻率、壓力、溫度在線或離線混床后電導(dǎo)、含氯、 pH在線或離線純 化 水 系 統(tǒng)儲(chǔ)罐管道內(nèi)水電導(dǎo)、含氯、 pH、壓力、溫度、儲(chǔ)罐液位在線或離線蒸餾水機(jī)出水量、壓力、溫度、電導(dǎo)、 pH、熱原在線或離線純蒸汽發(fā)生器產(chǎn)氣量、壓力、溫度、電導(dǎo)、 pH、熱原在線儲(chǔ)罐管道系統(tǒng)液位、壓力、溫度在線水泵壓力在線換熱器介質(zhì)壓力、溫度在線注 射 用 水 系 統(tǒng)用水點(diǎn)滅菌溫度、熱原、微生物離線從表中列出的檢測(cè)內(nèi)容可以看出， 工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證不僅關(guān)心最終水質(zhì)結(jié)果， 而且

35、還關(guān) 心水處理過(guò)程中每個(gè)處理單元設(shè)備是否真正起到作用，即處理單元設(shè)備所起作用的實(shí)際效 果。 由此可以得出這樣的結(jié)論， 即工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)配制必須根據(jù)源水的水質(zhì)情況， 根據(jù) 生產(chǎn)工藝用水的特殊需要進(jìn)行。 在工藝用水系統(tǒng)中沒(méi)有實(shí)際意義的設(shè)備堅(jiān)決不設(shè)置， 一定要 避免盲目模仿類似系統(tǒng)的情況發(fā)生。4 2 驗(yàn)證方案的編寫(xiě)驗(yàn)證方案是驗(yàn)證工作的詳細(xì)計(jì)劃， 由負(fù)責(zé)該計(jì)劃的個(gè)人或小組起草， 應(yīng)有對(duì)方案的內(nèi)容 和完整性進(jìn)行評(píng)價(jià)的審批程序。有對(duì)職責(zé)的描述 ( 包括對(duì)計(jì)劃內(nèi)的每個(gè)個(gè)人或單位的職責(zé) ) 。所有的計(jì)劃，無(wú)論是新設(shè)備的 IQOQ或是新工藝的驗(yàn)證，均有相似的基本格式。實(shí)施 驗(yàn)證計(jì)劃的前提是驗(yàn)證計(jì)劃像結(jié)果一樣

36、可描述。 其次， 把什么包括在計(jì)劃書(shū)中或排除在計(jì)劃外，即有效地確立調(diào)查的范圍。對(duì)設(shè)備驗(yàn)證的詳細(xì)描述包括下列對(duì)象和范圍： 設(shè)備的布置圖、 一些公式和主要的制造記Page 9 of 28錄、 制水工藝流程圖、 能夠幫助描述工藝要點(diǎn)及應(yīng)該附加的草案等其他文件。 方案應(yīng)該包含 抽樣的詳細(xì)說(shuō)明和試驗(yàn)時(shí)間表、試驗(yàn)程序和每次試驗(yàn)可接受的標(biāo)準(zhǔn)、可參照的官方程序( 例如美國(guó)藥典可按受的標(biāo)準(zhǔn) ) 。為了論證試驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性，特殊的試驗(yàn)將規(guī)定重復(fù)數(shù)次。方 案應(yīng)該得到每個(gè)參與驗(yàn)證計(jì)劃的指定的單位主持； 因?yàn)榉桨附邮艿南嗷ス灿械奈募?方案確 定每個(gè)單位了解和同意履行在驗(yàn)證計(jì)劃中規(guī)定的責(zé)任。 隨后轉(zhuǎn)變成的計(jì)劃書(shū)應(yīng)該得到

37、相同的 人支持。由于驗(yàn)證計(jì)劃和方案可能出現(xiàn)不可預(yù)見(jiàn)的情況，有時(shí)草案需要附錄。在決定待驗(yàn)證關(guān)鍵部件的初期， 實(shí)驗(yàn)進(jìn)度和關(guān)鍵部件的操作參數(shù)對(duì)驗(yàn)證計(jì)劃的有效性是 非常必要的。另外，當(dāng)進(jìn)行操作時(shí)，怎樣維護(hù)關(guān)鍵的和非關(guān)鍵的部件應(yīng)該盡早搞清楚，以便 用合適的工具給予持續(xù)的支持。 這些工具包括部件清單、 設(shè)施清單和圖表或界限最后的變化 控制程序描繪關(guān)鍵的或非關(guān)鍵的部件。對(duì)工藝用水系統(tǒng)的全面檢查主要從以下幾個(gè)方面來(lái)確定其關(guān)鍵性： 是否直接影響水的質(zhì)量或純度；是否直接影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量或純度；是否有可接受水的基礎(chǔ)； 是否是除掉特殊雜質(zhì)的最后一道純化程序支持物，例如熱交換液體 ( 例如冷卻水：蒸 汽 ) 。設(shè)備、

38、 空氣或電力不是工藝用水系統(tǒng)關(guān)鍵性內(nèi)容， 可以不予驗(yàn)證。 其他影響工藝用水系 統(tǒng)的參數(shù)，例如溫度，可能是關(guān)鍵性的參數(shù)，應(yīng)予驗(yàn)證。一個(gè)典型的驗(yàn)證方案包括以下幾個(gè)方面：系統(tǒng)描述和過(guò)程描述；支持文件清單，包括設(shè)計(jì)文件清單；驗(yàn)證范圍和方法； 一般接受準(zhǔn)則，要求的方案清單、驗(yàn)證時(shí)間表；測(cè)試設(shè)備清單，支持項(xiàng)目描述。43 驗(yàn)證的實(shí)施過(guò)程(1)預(yù)驗(yàn)證工藝用水系統(tǒng)設(shè)備與管道的安裝確認(rèn) 水系統(tǒng)設(shè)備的安裝確認(rèn)屬于預(yù)驗(yàn)證的范疇； 預(yù) 驗(yàn)證是工藝驗(yàn)證前的活動(dòng)。預(yù)驗(yàn)證證期間，設(shè)備已完成安裝、確認(rèn)和試運(yùn)行。安裝完畢的新設(shè)備根據(jù)制造廠家的規(guī)格說(shuō)明書(shū)進(jìn)行逐一的確認(rèn)。 安裝確認(rèn) (1Q) 階段的基 本工作是搜集手冊(cè)、 報(bào)告書(shū)和其

39、他文件， 校驗(yàn)儀表和建立一種預(yù)防性的保養(yǎng)程序。 安裝確認(rèn) 方案是指定驗(yàn)證計(jì)劃的范圍和規(guī)定每個(gè)單位的責(zé)任。a工廠的公用工程新設(shè)備經(jīng)檢驗(yàn)應(yīng)滿足設(shè)備制造廠家提供的規(guī)格說(shuō)明書(shū)，電、壓縮空 氣、 蒸汽和給水是公用工程需確認(rèn)的內(nèi)容， 水處理系統(tǒng)每個(gè)設(shè)備附件的要點(diǎn)都應(yīng)該測(cè)試， 不 銹鋼配管要脫脂并且鈍化處理以防止金屬腐蝕。b全部工藝控制儀表根據(jù)書(shū)面的校驗(yàn)程序校準(zhǔn)，證明其準(zhǔn)確性和精度的誤差在容許的 界限以內(nèi)。這些儀器包括像工藝用水系統(tǒng)中常用的電導(dǎo)儀或電阻儀、有機(jī)碳總量(TOC)監(jiān)視器、溫度記錄儀和溫度控制器、紫外線強(qiáng)度儀和壓力表。應(yīng)該規(guī)定校驗(yàn)程序和校準(zhǔn)頻率、準(zhǔn) 確性和精度的界限， 當(dāng)發(fā)現(xiàn)儀器超過(guò)這些界限時(shí)應(yīng)及

40、時(shí)更換或校正。 一個(gè)由計(jì)量局跟蹤的試 驗(yàn)儀器和儀表的清單應(yīng)成為文件的一部分，要建立規(guī)定校驗(yàn)記錄檔案。注意從設(shè)備的制造廠獲得全部必須的文件， 以便能夠預(yù)先建立維修保養(yǎng)程序和設(shè)備使用 培訓(xùn)材料，這就包括安裝圖、維修和操作手冊(cè)、備件表等，并為恰當(dāng)?shù)谋ｐB(yǎng)設(shè)備培訓(xùn)維修人 員。c工藝用水系統(tǒng)的安裝確認(rèn) (1Q) 應(yīng)該包括以下資料或參考相應(yīng)的工程文件，見(jiàn)下表。安裝確認(rèn)文件項(xiàng)目?jī)?nèi)容系統(tǒng)詳細(xì)描述PC/PC/DOS文件Page 10 of 28輔助標(biāo)準(zhǔn)檢查系統(tǒng)設(shè)計(jì)檢查手冊(cè)設(shè)備安裝檢查文件焊接檢查清潔和鈍化參考材料清單設(shè)備和校準(zhǔn)清單工程圖表實(shí)用程序連接評(píng)估壓力測(cè)試評(píng)估操作、維護(hù)和預(yù)防的維護(hù)程序零部件清單管道安裝和傾

41、斜證實(shí)水系統(tǒng)設(shè)備與管道的運(yùn)行確認(rèn) 新水處理系統(tǒng)準(zhǔn)備運(yùn)行和每個(gè)部分已恰當(dāng)?shù)赝瓿刹?作確認(rèn)， OQ方案規(guī)定的有明確的范圍，每個(gè)單位的責(zé)任是OQ活動(dòng)的關(guān)鍵。系統(tǒng)充滿水后，泄漏點(diǎn)修理和已損壞的閥門和密封的更換；水泵檢驗(yàn)，確認(rèn)其制造和運(yùn)行符合規(guī)格說(shuō)明書(shū)；熱交換器和蒸餾水器在最大負(fù)荷和最小負(fù)荷范圍內(nèi)的關(guān)鍵操作參數(shù)的測(cè)試； 驗(yàn)證閥門和控制器的操作適應(yīng)性；貯水罐和系統(tǒng)配管部件滅菌；離子交換樹(shù)脂再生；檢驗(yàn)超過(guò)設(shè)計(jì)規(guī)定的流速；書(shū)寫(xiě)運(yùn)行、關(guān)閉和滅菌過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOPs）。在 OQ方案中要描述試驗(yàn)過(guò)程和可接受的標(biāo)準(zhǔn)，為了顯示試驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性，每個(gè)試驗(yàn) 要重復(fù)幾次。（2）制藥用水系統(tǒng)的工藝驗(yàn)證；驗(yàn)證試驗(yàn)的第一階

42、段 （ 初始驗(yàn)證 ） 在試驗(yàn)的第一階段每個(gè)主要系統(tǒng)組件將被驗(yàn)證， 這 個(gè)驗(yàn)證階段的目的是建立合適的操作范圍， 為清洗、 衛(wèi)生處理的程序和頻率提供數(shù)據(jù)。 這個(gè)驗(yàn)證階段將通過(guò) 46 個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)間，對(duì)系統(tǒng)中為數(shù)眾多的取樣點(diǎn)密集的取樣來(lái)完成。 要對(duì)這些樣品進(jìn)行化學(xué)分析和微生物評(píng)價(jià)。 使用點(diǎn)取樣， 試樣的實(shí)際數(shù)量： 純水應(yīng)該不少于 100 個(gè)，注射用水（ WFI）不少于 250個(gè)（美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)） 。這個(gè)階段試驗(yàn)應(yīng)該在每一步都經(jīng)過(guò)處理并投入使用后進(jìn)行。 美國(guó) FDA有關(guān)高純度水系統(tǒng)的檢驗(yàn)指導(dǎo)要求， 進(jìn)行 24 周的全日試驗(yàn)。 制定試驗(yàn)計(jì)劃時(shí)要考慮系統(tǒng)認(rèn)證， 維護(hù)過(guò)程， 水是咋樣取出使用的， 及其化學(xué)和微生

43、物方面參數(shù)的變化。 化學(xué)試驗(yàn)對(duì)每個(gè)步驟都是不同的， 而每個(gè)部件間的微生物試驗(yàn)對(duì)決定微生物含量和部件承受微生物污染的能力是很重要的?？紤]到將來(lái)可能遇到的操作情況， 水處理系統(tǒng)必須對(duì)滿負(fù)荷運(yùn)行狀態(tài)進(jìn)行驗(yàn)證。 在“強(qiáng) 化”的試驗(yàn)條件下收集化學(xué)和微生物方面數(shù)據(jù)以驗(yàn)證運(yùn)行程序中水處理裝置后部的管線。驗(yàn)證試驗(yàn)的第二階段 （ 同步驗(yàn)證 ） 第二階段是第一階段的繼續(xù)，但是取樣頻率減少。 第二階段僅僅在第一階段驗(yàn)證計(jì)劃規(guī)定的要求已滿足后開(kāi)始， 一個(gè)典型的第二階段取樣表應(yīng) 包括評(píng)價(jià)進(jìn)入水處理貯罐和環(huán)形配水管網(wǎng)上的各個(gè)用水點(diǎn)。 每天從系統(tǒng)中取水樣， 并對(duì)其化 學(xué)和微生物方面數(shù)據(jù)進(jìn)行全面分析。 在整個(gè)驗(yàn)證過(guò)程中， 與

44、關(guān)鍵操作參數(shù)有關(guān)內(nèi)容， 或觀察 中數(shù)據(jù)出現(xiàn)不良趨勢(shì)時(shí)，要增加取樣位置的數(shù)量和取樣量，以幫助分析人員確定其趨勢(shì)。驗(yàn)證試驗(yàn)的第三階段 （ 考察延長(zhǎng)期 ） 當(dāng)參加水系統(tǒng)驗(yàn)證的責(zé)任人員對(duì)數(shù)據(jù)感到滿意 和對(duì)系統(tǒng)的可靠性有信心時(shí)， 即使第二階段試驗(yàn)沒(méi)有完成， 也可將系統(tǒng)移交生產(chǎn)， 進(jìn)入第三 階段的驗(yàn)證。第三階段驗(yàn)證的目的是證實(shí)在延長(zhǎng)一段時(shí)間操作下 （通常是 1 年） ，系統(tǒng)能生產(chǎn)和運(yùn)送合 乎要求的水，除了進(jìn)水的季節(jié)變化。試驗(yàn)位置、頻率和測(cè)試要求都是以安裝程序?yàn)榛A(chǔ)的。對(duì)于注射用水系統(tǒng)，美國(guó) FDA 指導(dǎo)建議，最少應(yīng)進(jìn)行一個(gè)使用點(diǎn)的全日試驗(yàn)到所有點(diǎn)的周試驗(yàn)。在這個(gè)階段末（ 也就是試驗(yàn) 1 年后 ） ，驗(yàn)證就

45、完成了。無(wú)論如何， 只要系統(tǒng)的測(cè)試性能令驗(yàn)證計(jì)劃小組的全體人員滿意， 可以考慮系統(tǒng)投人生Page 11 of 28產(chǎn)使用。 但不管系統(tǒng)什么時(shí)候投人生產(chǎn)使用， 必須確定水質(zhì)報(bào)警界限和控制標(biāo)準(zhǔn)。 全部必要 的標(biāo)準(zhǔn)操作程序應(yīng)該是書(shū)面的， 并且所有的操作和維修人員必須經(jīng)過(guò)培訓(xùn)。 設(shè)備的安裝和操 作確認(rèn)報(bào)告和系統(tǒng)的驗(yàn)證報(bào)告也必須是書(shū)面的、 經(jīng)過(guò)有關(guān)部門評(píng)價(jià)和批準(zhǔn)。 在報(bào)告被批準(zhǔn)以 前，驗(yàn)證計(jì)劃不能認(rèn)為已完成。44 編寫(xiě)驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告驗(yàn)證報(bào)告是在系統(tǒng)內(nèi)設(shè)備安裝結(jié)束、 運(yùn)行確認(rèn)和工藝驗(yàn)證完成后的書(shū)面報(bào)告驗(yàn)證報(bào)告 應(yīng)該壘包含全部相關(guān)獨(dú)立的文件，報(bào)告是今后的上級(jí)藥政管理部門( 或 FDA)檢查的依據(jù)，和以后系統(tǒng)改

46、造計(jì)劃的參考文件。(1)驗(yàn)證過(guò)程的描述 報(bào)告開(kāi)始部分是一個(gè)簡(jiǎn)單的摘要，介紹主要內(nèi)容。(2)驗(yàn)證項(xiàng)目、結(jié)果和討論 報(bào)告的第二部分是驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的項(xiàng)目、 結(jié)果和討論內(nèi)容， 在驗(yàn)證報(bào)告中應(yīng)包括驗(yàn)證過(guò)程中 所有項(xiàng)目以及全部實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)、 結(jié)論和建議的詳盡說(shuō)明。 在方案中出現(xiàn)的主題應(yīng)予介紹， 方案 中的偏差要充分說(shuō)明、證明其合法性，并由一個(gè)有能力的人來(lái)裁決偏差對(duì)驗(yàn)證計(jì)劃的影響。 必要時(shí)有參考用的數(shù)據(jù)表格及附件。(3)驗(yàn)證結(jié)論 報(bào)告的第三部分是通過(guò)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)論和注意事項(xiàng)， 包括關(guān)于水處理系統(tǒng)的狀態(tài)的 驗(yàn)證陳述和一些方面的注意事項(xiàng)，或系統(tǒng)的某個(gè)部分可能必須的附加的驗(yàn)證計(jì)劃。(4)附錄 報(bào)告的最后部分必須包含所

47、有公式、 圖紙、 手冊(cè)、表格、 儀器的校驗(yàn)報(bào)告書(shū)和全部方案 附件的副本。報(bào)告應(yīng)有參加水處理系統(tǒng)驗(yàn)證的每個(gè)單位的代表的簽名和日期。45 驗(yàn)證確認(rèn)后的監(jiān)控和變更控制 驗(yàn)證確認(rèn)之后的監(jiān)控和變更控制是個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)， 提供操作、 工程、 驗(yàn)證、安全和質(zhì)量 保證的建議或可能影響關(guān)鍵系統(tǒng)、部件或參數(shù)的實(shí)際變更。變更控制的總體目標(biāo)是：評(píng)估變化的潛在影響；決定要求的行為 (如測(cè)試、文件變化；使用環(huán)境 ) ； 提供系統(tǒng)變化、測(cè)試和同意的檢測(cè)途徑。在設(shè)計(jì)和建造過(guò)程中，變更控制應(yīng)該以文件形式存在，以保證當(dāng)關(guān)鍵作用部分變更時(shí)， 可以通過(guò)文件或圖表的變更獲知。 在使用和驗(yàn)證過(guò)程中， 變更控制可以通過(guò)減少不必要的簽 名使之

48、更為有效，同時(shí)確保變更可以準(zhǔn)確地檢查、同意、試驗(yàn)和記錄。在系統(tǒng)投入使用后， 在不規(guī)則的管理程序下， 考慮到變更頻率的升高或支持變更的試驗(yàn) 數(shù)， 微小的變更也可以檢測(cè)到。 這和所有的變更一樣， 應(yīng)該通過(guò)系統(tǒng)潛在的質(zhì)量保證和驗(yàn)證 來(lái)評(píng)估。要擴(kuò)大消毒處理間隔來(lái)提供合適的反饋，以估計(jì)變更時(shí)所需的詳細(xì)計(jì)劃。(1) 定期抽樣和測(cè)試工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證可按照 FDA的推薦方案進(jìn)行，即定期的抽樣測(cè)試分三個(gè)階段進(jìn)行。 在第一、二階段，每天取樣，在每個(gè)預(yù)處理點(diǎn)和分配回路中進(jìn)行24 周。第三階段包括匯集整個(gè)一年常規(guī)控制計(jì)劃所得的數(shù)據(jù)。 因此， 需要擬定一個(gè)采樣計(jì)劃， 這個(gè)計(jì)劃應(yīng)足以證明 工藝用水系統(tǒng)是按照指定的標(biāo)準(zhǔn)操

49、作程序(SOPs)在進(jìn)行。 針對(duì)圖， 純化水系統(tǒng)驗(yàn)證的取樣點(diǎn)和水質(zhì)規(guī)格如下，并參見(jiàn)下表：純水系統(tǒng)取樣點(diǎn)與水質(zhì)規(guī)格一覽表測(cè)定內(nèi)容采樣點(diǎn)位置及規(guī)格abcdefghijk32的總需氧無(wú)痕量 100ml10010050 50 50 50 50 50 50 1020量 CFU/ml100100100100100100100Page 12 of 28總大腸桿菌無(wú)痕量 100ml糞便大腸桿菌大腸桿菌無(wú)痕量無(wú)痕量無(wú)痕量無(wú)痕量無(wú)痕量無(wú)痕量無(wú)痕量無(wú)痕量無(wú)痕量無(wú) 痕 量100ml100ml100ml100ml100ml100ml100ml100ml100ml100ml銅綠假單細(xì)胞無(wú)痕量無(wú)痕量無(wú)痕量無(wú)痕量無(wú)痕量無(wú)痕量

50、無(wú)痕量無(wú)痕量無(wú)痕量無(wú) 痕 量100ml100ml100ml100ml100ml100ml100ml100ml100ml100ml表中 a、b、c、d、e、f、g、h、i、j 、k 表示純水制備系統(tǒng)中的取樣點(diǎn)； 在規(guī)格中的兩個(gè)值，第一個(gè)是報(bào)警限、第二個(gè)是作用限，全表同。純水水質(zhì)的常規(guī)檢查表項(xiàng)目1給水進(jìn)口4 脫鈣水罐進(jìn)口7 反滲透出口11 純水罐口外觀透明透明顏色無(wú)色無(wú)色氣味無(wú)味無(wú)味總氯TOC硝酸鹽硬度電導(dǎo)率氨氯化物乳光標(biāo)準(zhǔn) 鉻氧化物質(zhì)源水入口處，除測(cè)定電導(dǎo)率外，還測(cè)定鹽濃度。因?yàn)樗堑谝粋€(gè)采樣點(diǎn)，必須知道供給系 統(tǒng)的水質(zhì)量，而且常規(guī)計(jì)劃中至少應(yīng) 1年 1 次。參照 1997 年版歐洲藥典， 19

51、98 年版英國(guó)藥典的辦法 2.2.1 。純化水制備系統(tǒng)中取樣點(diǎn) （ 總計(jì) 11 點(diǎn) ）a. 水處理系統(tǒng)的源水入口；b 源水貯罐出口；c. 活性炭過(guò)濾器人口；d 軟化器入口；e. 保安過(guò)濾器出口；f 一級(jí)反滲透裝置進(jìn)口；g 二級(jí)反滲透出口；h 純化水貯進(jìn)口；i 純化水貯罐出口；j 紫外線裝置進(jìn)口；k 紫外線裝置出口。注射用水系統(tǒng)取樣點(diǎn) （總計(jì) 13 個(gè)控制點(diǎn)加 n用水點(diǎn) ）如下表所示。驗(yàn)證取樣計(jì)劃見(jiàn)下 表。注射用水系統(tǒng)取樣點(diǎn)與水質(zhì)規(guī)格一覽表采樣點(diǎn)位置測(cè)定內(nèi)容及規(guī)格abcdefghijklmn32的總需氧10 10 10 10010050 50 50 50 50 50 50 10 Page 13

52、of 28量 CFU/ml20202010010010010010010010020銅綠假單細(xì)胞無(wú)痕無(wú)痕無(wú)痕量量量100ml100ml100ml大腸桿菌無(wú)痕無(wú)痕無(wú)痕量量量100ml100ml100ml無(wú)菌檢查熱原在規(guī)格中的兩個(gè)值，第一個(gè)是報(bào)警限、第二個(gè)是作用限，全表同。 a蒸餾水機(jī)料水貯罐進(jìn)口； b蒸餾水機(jī)進(jìn)水口；c.純蒸汽發(fā)生器進(jìn)水口； d純蒸汽發(fā)生器出汽口； e蒸餾水機(jī)出水口； f 注射用水貯罐進(jìn)水； g注射用水貯罐出水； h泵出口； i 冷卻器出口； j 加熱器出口； k純蒸汽支管取樣口； l 注射用水貯罐排水口； m泵排水口； n注射用水使用點(diǎn)。驗(yàn)證取樣計(jì)劃表每周采樣標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)的點(diǎn)總點(diǎn)數(shù)

53、星期一星期二星期三星期四星期五總樣純化水系統(tǒng)1111111113 個(gè)控制點(diǎn)-注射用水系 統(tǒng)n 個(gè)控制點(diǎn)-13+ n(2) 水樣的測(cè)試程序及其說(shuō)明 以下是一個(gè)純化水系統(tǒng)水樣的測(cè)試程序及其說(shuō)明，供參考。 目的 明確純化水系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)規(guī)則。范圍 適用于純化水的取樣及檢驗(yàn)要求。取樣頻率 制水機(jī)房、 生產(chǎn)車間的生產(chǎn)用水點(diǎn)、 設(shè)備用具清洗用水點(diǎn)其他使用點(diǎn)每周 一次。取樣設(shè)備 a微生物檢查用 250mL滅菌瓶、螺旋蓋，滅菌備用。b化學(xué)檢查用 500mL 干凈的螺口瓶。 c消毒劑 75乙醇 (手按式噴瓶 ) 。 d其他記號(hào)筆一支，手套一副。標(biāo)記或貼簽取樣前，將瓶子作上標(biāo)記成敗上標(biāo)簽，標(biāo)明日期和取樣點(diǎn)名稱。 取樣

54、步驟a洗手并消毒；將取樣點(diǎn)閥門消毒； b打開(kāi)閥門，放水 3.5min ；Page 14 of 28c測(cè)水溫并將溫度記錄在此批檢驗(yàn)記錄上；d用 250mL滅菌瓶至少取 200mL 微生物檢驗(yàn)用水； e用純化水淋洗檢驗(yàn)用取樣瓶和瓶塞3 次，每取樣點(diǎn)取兩瓶，共約 1000mL；f 微生物檢驗(yàn)應(yīng)在取樣后的 lh 內(nèi)進(jìn)行，否則將樣品冷藏并在 4h 內(nèi)進(jìn)行檢驗(yàn)。檢驗(yàn) 方法按中國(guó)藥典 2000 年版規(guī)定進(jìn)行。限度 應(yīng)符合企業(yè)的內(nèi)控純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)的規(guī)定。采取措施限度 連續(xù)兩次結(jié)果超過(guò)接近限度時(shí)， 應(yīng)停止純化水用于生產(chǎn)并采取糾正性 措施，直至重復(fù)檢驗(yàn)時(shí)的結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)。糾正性措施實(shí)例 在生產(chǎn)前將純化水機(jī)系統(tǒng)進(jìn)

55、行滅菌。 對(duì)使用了污染水所涉及的產(chǎn)品 作增補(bǔ)性微生物檢查，以此為依據(jù)考慮污染成品的可能性和程度。記錄 所有樣品標(biāo)記、 取樣日期、 檢驗(yàn)結(jié)果均應(yīng)記錄， 所有結(jié)果記錄都必須由檢驗(yàn)員 簽名和注明日期并交質(zhì)量控制室主任簽名， 交質(zhì)量保證室主任審核、 評(píng)價(jià)，發(fā)出報(bào)告及歸檔。 相應(yīng)的記錄保存四年。(3)變更的控制工藝用水系統(tǒng)出現(xiàn)變更時(shí)， 需要對(duì)變更的內(nèi)容進(jìn)行控制， 變更控制可以提供工藝用水系 統(tǒng)操作、工程、驗(yàn)證、安全和質(zhì)量保證的合理建議，而且可能會(huì)影響到系統(tǒng)中關(guān)鍵的部件或 控制參數(shù)發(fā)生變化。盡管在工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)周期內(nèi)， 不同階段控制目標(biāo)是相同的， 在不同階段使用相同的 系統(tǒng)控制變更可能很困難。 而且，

56、變更控制的方法在不同的階段通常都有所變化， 在特定階段需要適應(yīng)變更控制的目的。工藝用水系統(tǒng)投入使用后， 在不規(guī)則的管理程序下， 考慮到頻率的升高或支持變更的試 驗(yàn)數(shù)數(shù)據(jù)， 微小的變更也可以檢測(cè)到。 這個(gè)決定和所有的變更一樣， 應(yīng)該通過(guò)系統(tǒng)的質(zhì)量保 證體系和驗(yàn)證試驗(yàn)來(lái)評(píng)估。46 工藝用水系統(tǒng)的再驗(yàn)證工藝用水系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)是通過(guò)建立操作、 維護(hù)和測(cè)試的程序來(lái)進(jìn)行持續(xù)管理的。 合適的間歇 性的檢查對(duì)化學(xué)和微生物方面數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析可確定趨勢(shì)，估計(jì)取樣試驗(yàn)位置和取樣頻率， 評(píng)估微生物敏感度和警戒水平。 另外， 間歇性測(cè)定提供用于檢查水系統(tǒng)的有用信息。 在具有 合適的評(píng)價(jià)和系統(tǒng)反饋的條件下，不應(yīng)該要求再驗(yàn)證。然

57、而，當(dāng)制定了系統(tǒng)擴(kuò)展的變更，涉 及到關(guān)鍵的控制設(shè)施、操作參數(shù)、規(guī)格或接受原時(shí)，就應(yīng)該進(jìn)行再驗(yàn)證。47 工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證的注意事項(xiàng)(1) 工藝用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)確認(rèn)時(shí)，應(yīng)要求系統(tǒng)的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)超過(guò)具體制藥工藝提出的水質(zhì)規(guī) 格要求。 以便使系統(tǒng)能處理遠(yuǎn)低于普通城市供水公司或水井的最低質(zhì)量的源水， 并使水處理 系統(tǒng)有一個(gè)較長(zhǎng)的平均壽命周期，而且水質(zhì)規(guī)格比預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格、可靠。(2) 當(dāng)決定建造工藝用水系統(tǒng)的工程公司時(shí)，應(yīng)該非常認(rèn)真地確定具有安裝所需類型工 藝用水系統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)的工程公司。通?？赏ㄟ^(guò)訪問(wèn)擬選的工程公司已經(jīng)完成相似的安裝工程， 并與擁有被訪問(wèn)工藝用水系統(tǒng)工廠的維修管理人員， 認(rèn)真交換對(duì)該工程公司和工

58、藝用水系統(tǒng) 的體會(huì)，最終確定工程公司是否具有按要求的工程進(jìn)度表完成待建工藝用水系統(tǒng)的必要資 格；(3)在工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證過(guò)程中，應(yīng)十分留心水處理系統(tǒng)中軟管、儀表、熱交換器和 其他循環(huán)管道中配管份屬設(shè)備聯(lián)系較弱的地方。 如果對(duì)工藝用水系統(tǒng)滅菌和干燥后的排水不 當(dāng)，管道具有不流動(dòng)水的死角，會(huì)使微生物增加并污染工藝水。必要時(shí)，為了避免工藝用水 在輸送過(guò)程中被污染，在使用前，這些附加件都必須徹底處理干凈、滅菌和恰當(dāng)?shù)刭A存。(4)應(yīng)該訓(xùn)練維修和操作人員正確地做維修和操作工作，并且這些人員應(yīng)有熟練程度的 相關(guān)證明。 否則如允許訓(xùn)練不當(dāng)?shù)娜藛T操作或從系統(tǒng)中取水樣時(shí)， 有可能造成故障， 并且可 能產(chǎn)生使系統(tǒng)

59、不定期關(guān)閉的結(jié)果，在極端情況下，還會(huì)造成藥品污染報(bào)廢。Page 15 of 285 工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證文件參考實(shí)例 在前述制藥用水系統(tǒng)的各個(gè)方面介紹的基礎(chǔ)上， 根據(jù)筆者多年的實(shí)踐， 結(jié)合近年來(lái)藥品 GMP認(rèn)證過(guò)程中的要求和發(fā)展，通過(guò)三個(gè)工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告的實(shí)例，對(duì)工藝用水系統(tǒng)驗(yàn) 證作較為全面的介紹。 工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證的實(shí)例分別是純化水系統(tǒng)、 注射用水系統(tǒng)和潔凈管 道系統(tǒng)。在實(shí)例中，采用的報(bào)告格式盡量考慮實(shí)際驗(yàn)證中的格式，盡量具有可操作性。51 純化水系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告實(shí)例 本例采用的純化水系統(tǒng)的工藝流程為： 源水 ( 國(guó)標(biāo)飲用水 ) 源水貯罐源水泵砂濾器活性炭過(guò)濾器軟 化器精密過(guò)濾器高壓水泵一級(jí)反滲

60、透裝置中間泵混床微孔過(guò)濾器 純化水貯罐衛(wèi)生泵紫外線殺菌裝置配水環(huán)路本純化水驗(yàn)證報(bào)告根據(jù)上述流程驗(yàn)證撰寫(xiě)。(1) 驗(yàn)證方案批準(zhǔn) ( 下表 )方案起草簽名日期方案審核簽名日期方案批準(zhǔn)簽名日期(2) 驗(yàn)證小組人員名單 (見(jiàn)下表 )驗(yàn)證小組人員名單組長(zhǎng)姓名職務(wù) / 職稱部門成員姓名職務(wù) / 職稱部門(3) 驗(yàn)證方案介紹待驗(yàn)證純化水系統(tǒng)使用符合國(guó)家飲用水標(biāo)準(zhǔn)的自來(lái)水通過(guò)砂濾器、 活性炭過(guò)濾器、 軟化器、精密過(guò)濾器、反滲透裝置 +離子交換混合床等純化工藝，再經(jīng)紫外線消毒處理制取得到 純化水。該純化水主要作為非無(wú)菌制劑生產(chǎn)的工藝用水、設(shè)備的清洗用水和質(zhì)量檢驗(yàn)用水、 同時(shí)還作為注射用水的原料水。純化水系統(tǒng)具有