毒理學(xué)基礎(chǔ)重點(diǎn)

1、第一章 緒論毒理學(xué)（toxicology）：研究外源性化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物機(jī)體的損害作用的學(xué)科(傳統(tǒng)定義) ?，F(xiàn)代毒理學(xué)(modern toxicology )：研究所有外源因素（如化學(xué)、物理和生物因素）對(duì)生物體和生物系統(tǒng)的損害作用/有害效應(yīng)與機(jī)制，以及中毒的預(yù)防、診斷和救治的科學(xué)?，F(xiàn)代毒理學(xué)的研究?jī)?nèi)容：三大研究領(lǐng)域：描述毒理學(xué)(descriptive toxicology)機(jī)制毒理學(xué)(mechanistic toxicology)管理毒理學(xué)(regulatory toxicology)。描述毒理學(xué)工作者直接關(guān)注的是外源性物質(zhì)的毒性鑒定，以期為安全性評(píng)價(jià)和管理法規(guī)與措施的制訂提供基礎(chǔ)資料。機(jī)制毒理學(xué)

2、的研究重點(diǎn)旨在識(shí)別和了解外源和內(nèi)源因素對(duì)生物系統(tǒng)產(chǎn)生損害作用的細(xì)胞、生化和分子機(jī)制。管理毒理學(xué)根據(jù)描述毒理學(xué)和機(jī)制毒理學(xué)工作者提供的研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門制訂相關(guān)法規(guī)條例和管理措施并付諸實(shí)施，以確?；瘜W(xué)品、藥品、食品等進(jìn)入市場(chǎng)足夠安全，達(dá)到保護(hù)人群健康的目的。毒理學(xué)研究方法：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體內(nèi)試驗(yàn)、體外試驗(yàn)、人體觀察和流行病學(xué)研究。毒理學(xué)應(yīng)用：安全性評(píng)價(jià)、危險(xiǎn)度評(píng)定、危險(xiǎn)性管理與交流。毒理學(xué)替代法：“3rs”法，即優(yōu)化實(shí)驗(yàn)程序，提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利，降低或消除動(dòng)物疼痛或痛苦的方法；減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用數(shù)量并能實(shí)現(xiàn)預(yù)期研究目標(biāo)的方法，替代整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的方法，例如采用細(xì)胞、組織或特定的動(dòng)物器官等進(jìn)

3、行的體外試驗(yàn)，選用昆蟲(chóng)等模型生物進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)，以及利用理化技術(shù)和計(jì)算模型預(yù)測(cè)獨(dú)行的方法。第二章 毒理學(xué)基本概念外源化學(xué)物(xenobiotics)：是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。毒性（toxicity）：指化學(xué)物質(zhì)引起有害作用的固有能力。劑量相同時(shí)，對(duì)機(jī)體損害能力越大的化學(xué)物質(zhì)，毒性越高。相對(duì)于同一損害指標(biāo)，需要?jiǎng)┝吭叫〉幕瘜W(xué)物質(zhì)，其毒性越大。毒效應(yīng)（toxic effect）：又稱為毒作用，是化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物體健康引起的有害作用。毒效應(yīng)是化學(xué)物質(zhì)或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與組織

4、大分子成分互相作用的結(jié)果。當(dāng)改變暴露條件時(shí)，毒效應(yīng)會(huì)相應(yīng)改變。中毒(poisoning)：是指生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。毒性是一種能力，中毒是一種狀態(tài)，毒效應(yīng)是一種表現(xiàn)。毒物(poison)：是指在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過(guò)程或生理功能，引起暫時(shí)的或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)。損害作用（adverse effect）：指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理?yè)p害，或者降低對(duì)外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。非損害作用（non-adverse effect）：機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體適應(yīng)代償能力范圍之內(nèi)，機(jī)體對(duì)其他外界不利因素

5、影響的易感性也不應(yīng)增高。毒效應(yīng)譜（spectrum of toxic effects）：機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化，稱為毒效應(yīng)譜，隨劑量增加可以表現(xiàn)為：機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加；意義不明的生理和生化改變；亞臨床改變；臨床中毒；甚至死亡。毒效應(yīng)還包括致癌、致突變、致畸胎作用。劑量（dose）：決定外源化學(xué)物對(duì)生物體損害作用的重要因素。分為：暴露劑量：表示個(gè)人或人群暴露的物質(zhì)的量，此定義普遍適用于職業(yè)和環(huán)境暴露；實(shí)驗(yàn)情況下，動(dòng)物的量被稱為給予劑量。 暴露劑量又分為：潛在劑量和應(yīng)用劑量。機(jī)體實(shí)際攝入、吸入或應(yīng)用于皮膚的外源化學(xué)物的量 直接與機(jī)體吸收屏障接觸可

6、供吸收的量?jī)?nèi)劑量：為經(jīng)吸收到機(jī)體血流的外源化學(xué)物的量。靶器官劑量：為發(fā)生損害作用部位的外源化學(xué)物的量，可更好地反映劑量-效應(yīng)之間的聯(lián)系，也稱為到達(dá)劑量和生物有效劑量。與健康效應(yīng)機(jī)制聯(lián)系從低到高：潛在劑量，應(yīng)用劑量，內(nèi)計(jì)量，到達(dá)劑量，生物有效劑量。效應(yīng)：量反應(yīng)（graded response），表示暴露一定劑量外源化學(xué)物后造成的個(gè)體、器官或組織的生物學(xué)改變。此變化程度用計(jì)量單位表示，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可用某種測(cè)量數(shù)值表示。反應(yīng)：質(zhì)反應(yīng)（quantal response），指暴露某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的人體在群體中所占的比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率，其觀察結(jié)果只能以

7、“有”或“無(wú)”、“異?！被颉罢！钡扔?jì)數(shù)資料來(lái)表示。劑量效應(yīng)關(guān)系（ dose-effect relationship ），現(xiàn)稱劑量-量反應(yīng)關(guān)系（graded dose-response relationship）：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。劑量-反應(yīng)關(guān)系（dose-response relationship ），現(xiàn)稱劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantal dose-response relationship）表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系統(tǒng)稱為劑量-反應(yīng)關(guān)系，是毒理學(xué)的重要概念?；瘜W(xué)物質(zhì)的劑量越大，所致的量反應(yīng)強(qiáng)度

8、應(yīng)該越大，或出現(xiàn)的質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率應(yīng)該越高。劑量-反應(yīng)關(guān)系是受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。選擇毒性（selective toxicity）：一種化學(xué)物質(zhì)只對(duì)某種生物產(chǎn)生損害作用，而對(duì)其他種類生物無(wú)害；或只對(duì)機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對(duì)其他組織器官不具毒作用。選擇性毒性產(chǎn)生的原因：（1）物種和細(xì)胞學(xué)差異 （細(xì)菌、青霉素）（2）不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)親和力的差異（百草枯、肺） （3）不同生物或組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的差異（ 磺胺類藥物的發(fā)明）（4）不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異（肝、腎再生能力強(qiáng)，腦、神經(jīng)再生能力弱）靶器官 (target organ)：外源化學(xué)物

9、可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。特點(diǎn)：一種毒物可以有幾個(gè)靶器官，不同的毒物可以作用于同一個(gè)或同幾個(gè)靶器官。 在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。 生物學(xué)標(biāo)志（biomarker）：又稱生物學(xué)標(biāo)記或生物學(xué)標(biāo)志物，是針對(duì)通過(guò)生物學(xué)屏障并進(jìn)人組織或體液的化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物，以及它們引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測(cè)指標(biāo)。通常把生物學(xué)標(biāo)志分為暴露標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。絕對(duì)致死劑量或濃度（ld100或lc100）：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。半數(shù)致死劑量（median lethal dose，ld50）： 化學(xué)物質(zhì)引起一半受試對(duì)象出現(xiàn)死亡所需要的劑

10、量，又稱致死中量。ld50是評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對(duì)不同化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行急性毒性分級(jí)的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)。化學(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其ld50的數(shù)值越小。最小致死劑量或濃度（mld，ld01或mlc，lc01）：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。最大非致死劑量或濃度：（ld0，lc0）：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。觀察到有害作用的最低水平（lowest observed adverse effect level， loael）：在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低

11、劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常（對(duì)照）機(jī)體是可以區(qū)別的。未觀察到有害作用的水平：（no observed adverse effect level， noael）：在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種外源化學(xué)物不引起機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）發(fā)生可檢測(cè)到的有害作用的最高劑量或濃度。觀察到作用的最低水平（lowest observed effect level， loel）：在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，與適當(dāng)?shù)膶?duì)照機(jī)體比較，一種物質(zhì)引起機(jī)體某種非有害作用（如治療作用）的最低劑量或濃度。未觀察到有害作用的水平：（no observed effect level， noel）：

12、在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，與適當(dāng)?shù)膶?duì)照機(jī)體比較，一種物質(zhì)不引起機(jī)體任何作用（有害或者非有害）的最高劑量或濃度。閾值（threshold）：指一種物質(zhì)使機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）開(kāi)始發(fā)生小櫻的劑量或者濃度，即低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到閾值效應(yīng)將發(fā)生。安全限值（safety limit value）：指為保護(hù)人群健康，對(duì)某種環(huán)境因素（物理、化學(xué)和生物）的總攝入量的限制性量值或在生活和生產(chǎn)環(huán)境中各種介質(zhì)（空氣、水、食物、土壤等）中所規(guī)定的濃度和暴露事件的限制性量值，在低于該濃度和暴露時(shí)間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有知識(shí)不會(huì)觀察到任何直接和（或）間接的有害作用。安全限值和暴露限值經(jīng)政府采用，即成為試試衛(wèi)生法規(guī)的

13、技術(shù)規(guī)范、衛(wèi)生監(jiān)督和管理的法定依據(jù)。分為：是基于健康的指導(dǎo)值，以單位體重表達(dá)涉及具體的暴露條件和介質(zhì)，以單位環(huán)境介質(zhì)表達(dá)。毒作用帶（toxic effect zone）：是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。急性毒作用帶（acute toxic effect zone, zac）：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：zac=ld50/limac zac值小，說(shuō)明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明引起死亡的危險(xiǎn)性小。慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone,zch）：為急性閾劑量

14、與慢性閾劑量的比值，表示為：zch= limac /limchzch值大，說(shuō)明limac 與limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過(guò)程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。 1 毒效應(yīng)譜和毒作用類型：毒效應(yīng)譜見(jiàn)前。毒作用類型：（一）速發(fā)性毒作用與遲發(fā)型毒作用：速發(fā)性毒作用：是指一次暴露于某外源化學(xué)物后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)或發(fā)生的毒作用。遲發(fā)型毒作用：是在一次或多次暴露于某外源化學(xué)物后經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒作用。（二）局部毒作用和全身毒作用：局部毒作用：是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體最初暴露部位直接造成的損害作用。全身毒作用

15、：是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收進(jìn)入血液并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用（三）可逆性毒作用和不可逆性毒作用：可逆性毒作用：是指機(jī)體停止暴露外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒作用。不可逆性毒作用：是指機(jī)體在停止暴露外源化學(xué)物后其毒作用繼續(xù)存在，甚至對(duì)機(jī)體造成的損害可進(jìn)一步發(fā)展。砷引起的皮膚癌-致畸等作用（四）一般毒性和特殊毒性（致突變、致畸性）（五）超敏反應(yīng)：超敏反應(yīng)是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫介導(dǎo)有害反應(yīng)。引起超敏反應(yīng)的外源性化學(xué)物稱為致敏源。（六）特異體質(zhì)反應(yīng)2.為什么把毒效應(yīng)譜看成連續(xù)譜：3.劑量效應(yīng)關(guān)系曲線主要有哪幾種類型及意義如何：直線型 效應(yīng)或反應(yīng)強(qiáng)度與劑量呈直線關(guān)系；隨著劑量的增

16、加，效應(yīng)或反應(yīng)的強(qiáng)度也隨著增加，并成正比關(guān)系。但在生物機(jī)體內(nèi)，此種直線關(guān)系較少出現(xiàn)，僅在某些體外實(shí)驗(yàn)中，在一定的劑量范圍內(nèi)存在。 拋物線型 劑量與效應(yīng)或反應(yīng)呈非線性關(guān)系，即隨著劑量的增加，效應(yīng)或反應(yīng)的強(qiáng)度也增加，醫(yī)學(xué)教|育網(wǎng)搜集整理但最初增高急速，然后變?yōu)榫徛灾虑€先陡峭，然后平緩，成拋物線型。如將劑量換成對(duì)數(shù)值，則成直線。劑量與效應(yīng)或反應(yīng)關(guān)系，換成直線，可便于在低劑量與高劑量，或低反應(yīng)強(qiáng)度與高反應(yīng)強(qiáng)度之間進(jìn)行互相推算。 s狀曲線 此種曲線的特點(diǎn)是在低劑量范圍內(nèi)，隨著劑量增加，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度增高較為緩慢，然后劑量較高時(shí)，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度也隨之急速增加，但當(dāng)劑量繼續(xù)增加時(shí)，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度增高又

17、趨向緩慢。曲線開(kāi)始平緩，繼之陡嵴，然后又趨平緩，成不甚規(guī)則的s狀。曲線的中間部分，即反應(yīng)率50%左右，斜率最大，劑量略有變動(dòng)，反應(yīng)即有較大增減。在劑量與反應(yīng)關(guān)系中較為常見(jiàn)，一部分劑量與效應(yīng)關(guān)系也有出現(xiàn)。s狀曲線分為對(duì)稱或非對(duì)稱兩種。非對(duì)稱s狀曲線兩端不對(duì)稱，一端較長(zhǎng)，另一端較短。如將非對(duì)稱s狀曲線橫座標(biāo)（劑量）以對(duì)數(shù)表示，則成為一對(duì)稱s狀曲線；如再將反應(yīng)率換成概率單位，即成一直線。4.毒理學(xué)研究劑量-反應(yīng)關(guān)系的前提和意義：前提：所研究的反應(yīng)是由化學(xué)物接觸引起的；反應(yīng)的強(qiáng)度與劑量有關(guān)；要有定量測(cè)定毒性的方法和準(zhǔn)確表示毒性大小的手段意義：有助于發(fā)現(xiàn)化學(xué)物的毒效應(yīng)性質(zhì)；所得到的有關(guān)參數(shù)可用于比較不同

18、化學(xué)物的毒性；有助于確定機(jī)體易感性分布；是判斷某種化學(xué)物與機(jī)體出現(xiàn)某種損害作用存在因果關(guān)系的重要依據(jù)；是安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容。3.選擇性毒性有哪些不同的水平（可能選擇，簡(jiǎn)答），簡(jiǎn)述其原因和意義：選擇性毒性分別表現(xiàn)在器官水平和個(gè)體水平上。一、器官水平：某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能與毒動(dòng)學(xué)（生物轉(zhuǎn)化）和毒效學(xué)等多種原因有關(guān)：1） 器官的解剖位置和功能，毒物吸收和排泄器官2） 該器官的血液供應(yīng)3）具有特殊的攝入系統(tǒng)4）代謝毒物的能力和活化/解毒系統(tǒng)平衡5）存在特殊的酶或生化途徑6） 毒物與特殊的生物大分子結(jié)合7）對(duì)損傷的修復(fù)能力8）對(duì)特異性損傷的易感性等。 意義：有針對(duì)性的緩解和治

19、療疾病。 二、個(gè)體水平：高危險(xiǎn)人群。構(gòu)成這種易感性的生物學(xué)基礎(chǔ)為：1）年齡；2）性別；3）遺傳因素；4）營(yíng)養(yǎng)及膳食情況；5）疾病狀況；6）其他：有些因素使人體暴露污染物的機(jī)會(huì)增多。意義：由于高危險(xiǎn)人群對(duì)環(huán)境因素的易感性，因此，在研究環(huán)境因素對(duì)健康的影響和制定環(huán)境衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，均應(yīng)以高危險(xiǎn)人群為主要對(duì)象，力求保證全體人群的健康?？砂l(fā)生在物種之間、個(gè)體之間、群體間。4.生物學(xué)標(biāo)志有哪幾類（可能名解，簡(jiǎn)答）：生物學(xué)標(biāo)志可分為:暴露生物標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志三類。.暴露生物標(biāo)志：是測(cè)定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物及其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收量或靶劑量的指標(biāo)，包括內(nèi)劑量生物標(biāo)志

20、；生物有效劑量生物標(biāo)志。.效應(yīng)生物標(biāo)志：指機(jī)體內(nèi)可測(cè)量的生化、生理或其他方面的改變。.易感性生物標(biāo)志：是關(guān)于個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。5.毒理學(xué)研究方法及其優(yōu)缺點(diǎn)：（可能選擇）實(shí)驗(yàn)研究（微觀）：用實(shí)驗(yàn)為人類提供劑量效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系等資料，結(jié)合人群接觸水平對(duì)化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。 * 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)* 體外實(shí)驗(yàn) 毒理學(xué)研究方法的優(yōu)缺點(diǎn) 研究方法流行病學(xué)研究 受控的臨床研究 毒理學(xué)體內(nèi)試驗(yàn) 毒理學(xué)體外試驗(yàn) 優(yōu)點(diǎn) 真實(shí)的暴露條件在各化學(xué)物之間發(fā)生相互作用測(cè)定在人群的作用表示全部的人敏感性 規(guī)定的限定暴露條件在人群中測(cè)定反應(yīng)對(duì)某組

21、人群(如哮喘)的研究是有力的能測(cè)定效應(yīng)的強(qiáng)度 易于控制暴露條件能測(cè)定多種效應(yīng)能評(píng)價(jià)宿主持征的作用(如：性別、年齡、遺傳特征等和其他調(diào)控因素飲食等)能評(píng)價(jià)機(jī)制 影響因素少，易于控制可進(jìn)行某些深入的研究(如：機(jī)制，代謝)人力物力花費(fèi)較少 缺點(diǎn)耗資、耗時(shí)多(多為回顧性)，無(wú)健康保護(hù)難以確定暴露，有混雜暴露問(wèn)題可檢測(cè)的危險(xiǎn)性增加必需達(dá)到2倍以上測(cè)定指標(biāo)較粗(發(fā)病率，死亡率) 耗資多較低濃度和較短時(shí)間的暴露限于較少量的人群(一般50)限于暫時(shí)、微小、可逆的效應(yīng)一般不適于研究最敏感的人群動(dòng)物暴露與人暴露相關(guān)的不確定性受控的飼養(yǎng)條件與人的實(shí)際情況不一致暴露的濃度和時(shí)間的模式顯著地不同于人群的暴露 不能全面反

22、映毒作用，不能作為毒性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)的最后依據(jù)難以觀察慢性毒作用 6.主要的毒性參數(shù)：1. 絕對(duì)致死劑量或濃度（absolute lethal dose/concentration）ld100/lc100 ：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度；2. 最小致死劑量或濃度（minimal lethal dose/concentration）mld, ld01/mlc, lc01：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度；3. 最大非致死劑量或濃度（maximal non-lethal dose/ concentration）ld0/lc0 ：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引

23、起動(dòng)物死亡的最高劑量或濃度；4. 半數(shù)致死劑量或濃度（median lethal dose/concentration）ld50/lc50：指化學(xué)物引起一組受試動(dòng)物一半死亡的劑量或濃度；5. 閾劑量（threshold dose）：簡(jiǎn)寫(xiě)loael。指化學(xué)物引起受試對(duì)象少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)最輕微異常改變所需的最低劑量，也稱最小有作用劑量（minimal effect dose）。可以從急性、亞慢性、慢性毒理學(xué)試驗(yàn)獲得，分別稱為急性閾劑量（acute threshold dose）、亞慢性閾劑量（subchronic threshold dose）和慢性閾劑量（chronic threshold dose

24、）；6. 最大無(wú)作用劑量（maximal-no effect dose）：（noael）安全限值。指化學(xué)物在一定時(shí)間內(nèi)按一定方式暴露，用現(xiàn)代檢測(cè)方法和最靈敏指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑。7.劑量反應(yīng)關(guān)系比較的指標(biāo)：1. 急性毒作用帶 （acute toxic effect zone，zac）：zac=ld50/limac，zac小，說(shuō)明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明引起急性中毒死亡的危險(xiǎn)性小 2. 慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone，zch）：zch=limac/limch zch值大說(shuō)明兩閾限值之間劑量范圍

25、大，由輕微的慢性毒效應(yīng)到較為明顯的急性中毒之間劑量范圍寬，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小8.noel,noael,loel,loael之間有什么區(qū)別?定義見(jiàn)前。有害效應(yīng)閾值應(yīng)在noael和loael之間，非有害效應(yīng)閾值應(yīng)在noel和loel之間。9.一般認(rèn)為哪些毒性作用有閾值，哪些毒性作用無(wú)閾值：一般認(rèn)為，外源性化學(xué)物的一般毒性（器官毒性）和致畸作用的劑量反應(yīng)關(guān)系是有閾值的（非零閾值），而遺傳毒性致癌物和性細(xì)胞致突變物的劑量反應(yīng)關(guān)系是否存在閾值尚無(wú)定論，一般認(rèn)為無(wú)閾值（零閾值）。第三章 外源毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化adme過(guò)程吸收 (absorpt

26、ion) 、分布 (distribution) 、代謝 (metabolism)、排泄(excretion)。生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransport）：是指在adme這四個(gè)過(guò)程中，外源毒物的吸收、分布和排泄過(guò)程，即都是外源毒物穿透生物膜的過(guò)程，且其本身的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)不發(fā)生變化。生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）： 是指外源毒物的代謝變化過(guò)程，即外源化學(xué)物形成新的衍生物的過(guò)程，所形成的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)均發(fā)生了改變，所以又稱為代謝轉(zhuǎn)化。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passive transport)：外源毒物順濃度差通過(guò)生物膜的過(guò)程簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simple diffusion) ：毒物由生物膜濃度較高的一側(cè)向濃度

27、較低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)濃度達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，擴(kuò)散即終止 濾過(guò)(filtration)：外源化學(xué)物通過(guò)生物膜上親水性孔道的過(guò)程；依靠生物膜兩側(cè)的滲透壓梯度和流體靜壓的作用 。（eg:腎小球、毛細(xì)管）脂/水分配系數(shù)： 當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中的溶解度的比值稱之。一般情況，脂/水分配系數(shù)越大，越容易溶解于脂肪，經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散的速率也越快。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：指外源化學(xué)物在載體的參與下，逆濃度梯度通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。 特點(diǎn)： 化學(xué)物是逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，故需消耗一定的能量； 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程必須有載體參與； 特異選擇性：對(duì)外源化學(xué)物的結(jié)構(gòu)具有特殊選擇性； 可飽和性：載體具有一定的容量，當(dāng)化學(xué)

28、物濃度達(dá)到一定 程度時(shí)，載體可以飽和，轉(zhuǎn)運(yùn)即達(dá)到極限； 如果兩種化學(xué)物的基本結(jié)構(gòu)相似，在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)中又需要同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，二者可出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制 意義：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)化學(xué)物在體內(nèi)的不均勻分布和排泄具有重要意義.易化擴(kuò)散：是指某些不溶于脂質(zhì)的沁水性化學(xué)物透過(guò)生物膜由高濃度處向低濃度轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程，也是載體終結(jié)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式，又稱載體擴(kuò)散。特點(diǎn)：順濃度差、不耗能，但需要載體，具有飽和性和競(jìng)爭(zhēng)性抑制.吸收（absorption ）：是外源化學(xué)物從機(jī)體的接觸部位透過(guò)生物膜屏障進(jìn)入血液的過(guò)程。首過(guò)消除（first pass elimination）：是指經(jīng)胃腸道吸收的外源化學(xué)物通過(guò)門靜脈系統(tǒng)首先到達(dá)肝臟，進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化后，

29、再進(jìn)入體循環(huán)，這種現(xiàn)象稱為首過(guò)消除 意義：使經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官、靶部位的外源化學(xué)物原型數(shù)量減少，明顯影響其所致毒效應(yīng)的強(qiáng)度與性質(zhì)血/氣分配系數(shù)： 氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度(mg/l)與在肺泡中的濃度(mg/l)之比稱之，對(duì)于一種特定的氣態(tài)物質(zhì)來(lái)說(shuō)，是一個(gè)常數(shù)。血/氣分配系數(shù)越大的物質(zhì)在血液中的溶解度越高，越容易被吸收，達(dá)到平衡所需的時(shí)間也越長(zhǎng)；反之亦然。分布：是指化學(xué)毒物吸收后，隨血液或淋巴液分散到全身組織細(xì)胞的過(guò)程。蓄積：（accumulation）：外源化學(xué)物以相對(duì)較高的濃度富集于某些組織器官的 現(xiàn)象稱為蓄積。（co、鉛） (1) 物質(zhì)蓄積（ddt存于脂肪，毒性在神經(jīng)）(2) 功能蓄積（百草

30、枯存于肺，引起肺水腫。貯存庫(kù)（storage depot）：是指雖有外源化學(xué)物的蓄積，但尚未顯示相應(yīng)中毒效應(yīng)的部位。該部位只是單純的化學(xué)物存積地點(diǎn)，如ddt在脂肪中含量最高，但所致毒作用發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)等組織。意義： 減少蓄積部位以外的靶器官的毒物劑量，減輕急毒 體內(nèi)慢性中毒的來(lái)源：動(dòng)態(tài)平衡 消除再釋放潛在危害。屏障： 有些器官或組織的生物膜具有特殊的形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)和生理學(xué)功能，可以阻止或延緩某些化學(xué)毒物進(jìn)入，稱之。包括： 1. 血腦屏障（blood-brain barrier） 2. 胎盤屏障（placental barrier） 3. 血睪屏障（blood-testis-barrier） 4.

31、血眼屏障（blood-ocular barrier）排泄：是指化學(xué)毒物經(jīng)由不同途徑排出體外的過(guò)程。腸肝循環(huán)（enterohepatic circulation）：是指有些脂溶性的、易被吸收的外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物可在小腸內(nèi)重新被吸收，再經(jīng)門靜脈系統(tǒng)返回肝臟，并隨同膽汁排泄。如葡萄糖醛酸結(jié)合物可被腸道菌群水解，脂溶性增強(qiáng)后被重吸收入肝，形成腸肝循環(huán)。 意義：需要的化合物被重新利用，例如各種膽汁酸平均有95%被小腸壁重吸收，并被再利用。毒理學(xué)方面，可使毒物的生物半減期延長(zhǎng)，在體內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)，排泄減慢，因而毒作用增強(qiáng)。代謝解毒：外源化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化以后成為低毒或無(wú)毒的代謝物的過(guò)程代謝活化：一些外

32、源化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒(méi)有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用的現(xiàn)象。相反應(yīng)（phase biotransformation）：包括氧化、還原和水解反應(yīng) 相反應(yīng)（phase biotransformation）：又稱為結(jié)合作用（conjugation），是指外源化學(xué)物原有的或經(jīng)相反應(yīng)后引入或暴露出來(lái)的羥基、氨基、羧基、巰基、羰基和環(huán)氧基等基團(tuán)與內(nèi)源性輔因子之間發(fā)生的生物合成反應(yīng)。所形成的產(chǎn)物稱為結(jié)合物。細(xì)胞色素p450酶系 ：又稱為微粒體混合功能氧化酶（microsomal mixed function oxidase，mfo）或單加氧酶（monoxygenase），廣

33、泛分布于各種組織中，但以肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）中含量最多，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)又多于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 組成 ：血紅素蛋白類（細(xì)胞色素p450和細(xì)胞色素b5）、黃素蛋白類（nadph-細(xì)胞色素 p450還原酶和nadh-細(xì)胞色素b5還原酶）和磷脂類3種成分，其中以細(xì)胞色素p-450最重要遺傳多態(tài)性（genetic polymorphism）：系指在群體中出現(xiàn)了頻率大于1%的多種等位基因形式。代謝酶的誘導(dǎo)（enzyme induction）：許多化學(xué)毒物可以引起某些代謝酶的含量增加并伴有活力增強(qiáng)，這種想象稱之。代謝酶的阻遏（enzyme repression）:指某些代謝酶有道德同時(shí)可阻遏另一些代謝酶的合成。1.

34、外源化學(xué)物出入細(xì)胞膜的方式（外源化學(xué)物通過(guò)哪些轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)行吸收、分布、排泄？）：1）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：簡(jiǎn)單擴(kuò)散和濾過(guò) 2）特殊轉(zhuǎn)運(yùn)：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、易化擴(kuò)散和膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。其中膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括：吞噬作用和胞飲作用、胞吐作用。（主要出選擇題）2. 簡(jiǎn)述外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)：外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)包括吸收、分布和排泄。一、吸收（absorption ）：是外源化學(xué)物從機(jī)體的接觸部位透過(guò)生物膜屏障進(jìn)入血液的過(guò)程。吸收途徑：1）經(jīng)消化道吸收：影響外源化學(xué)物經(jīng)胃腸道吸收的因素： 胃腸道內(nèi)的酸堿度 化學(xué)物的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) 胃腸蠕動(dòng)情況：蠕動(dòng)吸收 胃腸道內(nèi)的食物：稀釋、吸附化學(xué)物 腸道中的細(xì)菌菌叢 2）經(jīng)呼吸道吸收：在呼吸道吸收與

35、作用的部位主要取決于脂溶性和濃度；影響肺泡吸收速率的最主要因素為外源化學(xué)物在肺泡氣中與肺毛細(xì)血管血液中的濃度差（或分壓差 ）；煙和粉塵的顆粒直徑大小與其到達(dá)呼吸道的部位關(guān)系密切 3）經(jīng)皮膚吸收：影響經(jīng)皮膚吸收擴(kuò)散速率的因素： 化學(xué)物的相對(duì)分子量大小、脂/水分配系數(shù)和角質(zhì)層的厚度 物種差異 皮膚的血流和組織液流動(dòng)速度 角質(zhì)層損傷 4）其他途徑。二、分布（distribution)：是指外源化學(xué)物吸收后隨血液或淋巴液分散到全身組織器官的過(guò)程。影響因素： 血流量 不同器官灌流速度 （速率ml/min 100g） 親合性 隨時(shí)間延長(zhǎng)，親合作用 再分布（redistribution） 意義：研究分布有助

36、于了解 靶器官（target organs）毒性貯存庫(kù)（depot）蓄積毒性蓄積部位。三、排泄excretion)：外源性化學(xué)物及代謝產(chǎn)物由機(jī)體向外轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程，是機(jī)體中物質(zhì)代謝過(guò)程中最后一個(gè)重要環(huán)節(jié)。排泄的主要途徑 :1. 隨同尿液經(jīng)腎臟排泄 2. 經(jīng)糞便排泄： 未吸收的外源化學(xué)物與未吸收的食物混合，隨糞便排泄； 膽汁排泄：外源化學(xué)物及其代謝物由膽汁進(jìn)入腸道； 腸內(nèi)排泄； 腸壁和菌群3. 經(jīng)肺排泄氣態(tài)揮發(fā)毒物 4. 其他排泄途徑 乳腺、腦脊液、汗液、唾液、毛發(fā)、指甲等 。3.何謂脂水分配系數(shù)？它與生物轉(zhuǎn)運(yùn)、生物轉(zhuǎn)化有何關(guān)系？當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中的溶解度的比值

37、稱之。一般情況，脂/水分配系數(shù)越大，越容易溶解于脂肪，經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散的速率也越快。4.毒物在體內(nèi)吸收途徑及其影響因素有哪些？經(jīng)消化道吸收：消化道是外源化學(xué)物的主要吸收途徑。外源化學(xué)物在消化道的吸收可在任何部位進(jìn)行，但主要在小腸。吸收方式：主要是通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散，還可以通過(guò)濾過(guò)、胞飲或吞噬和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。 影響消化道吸收的因素：外源化學(xué)物的性質(zhì)機(jī)體方面的影響胃腸道的蠕動(dòng)情況胃腸道的充盈程度 胃腸道的酸堿度胃腸道中的某些物質(zhì)及菌叢 芳香硝基化合物還原成芳香胺（致癌、致甲狀腺腫）經(jīng)呼吸道吸收肺泡生理結(jié)構(gòu)和特點(diǎn) 不經(jīng)過(guò)肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身 主要通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散 氣體、蒸汽、氣溶膠經(jīng)肺吸收的影響

38、因素不同 氣態(tài)毒物經(jīng)肺吸收的影響因素：氣態(tài)毒物的濃度，即毒物在吸入空 氣中的分壓（或稱張力）氣態(tài)毒物在血液中的溶解度肺泡的通氣量和血流量，即肺泡通氣量與血流量的比值稱為通氣 /血流比值 氣溶膠毒物經(jīng)肺吸收的影響因素粒子大?。簹馊苣z的直徑10 m者多數(shù)被阻留在上呼吸道，而0.1 m則由于其布朗運(yùn)動(dòng)而隨呼氣而呼出，通常只有0.52 m的粒子才可吸入肺泡 水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的氣溶膠易到達(dá)肺泡被吸收經(jīng)皮膚吸收：穿透階段：外源化學(xué)物透過(guò)皮膚表皮，即角質(zhì)層的過(guò)程吸收階段：由角質(zhì)層進(jìn)入乳頭層和真皮，并被吸收入血吸收方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散 影響因素：理化性質(zhì)：脂/水分配系數(shù)接近于1，易被 吸

39、收進(jìn)入血液皮膚血流速度和出汗?fàn)顩r皮膚完整性：如皮膚破損，破壞表皮角質(zhì)層屏障作用，外源化學(xué)物可以直接進(jìn) 入吸收相人體不同部位表皮的厚度不同、角質(zhì)層厚度不同，所以外源化學(xué)物的穿透速度有別 汞等一些金屬及化合物，可以經(jīng)過(guò)毛囊、皮脂腺和汗腺直接進(jìn)入血液種屬差異 大鼠和兔通透性好，豚鼠、豬和猴的皮膚通透性與人接近 其它途徑;注射：皮下注射、肌肉注射和靜脈注射，還有腹腔注射經(jīng)眼吸收：局部作用先于全身作用5.為什么說(shuō)呼吸道是蒸氣、氣體和氣溶膠形態(tài)的環(huán)境污染物進(jìn)入體內(nèi)的主要途徑？經(jīng)呼吸道吸收：肺是主要器官；肺泡解剖生理特點(diǎn)；外源毒物經(jīng)肺吸收迅速，僅次于靜脈注射；不經(jīng)過(guò)肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身；

40、 氣溶膠毒物經(jīng)肺吸收的影響因素 ：粒子大小、水溶性粒子大小a) 氣溶膠的直徑5 m者多數(shù)沉積于鼻咽部；b) 2m5m沉降于氣管、支氣管； c) 0.52 m的粒子可吸入肺泡；d) 而0.1 m則由于其布朗運(yùn)動(dòng)而隨呼氣而呼出； 水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收， 溶解度低的氣溶膠易到達(dá)肺泡被吸收在毒理學(xué)中, 有意義的顆粒直徑為0.110 m 6.外源化學(xué)物分布特征和研究分布過(guò)程和特征的意義： 化學(xué)毒物在體內(nèi)的分布往往不均勻，到達(dá)各個(gè)組織器官的速度也不相同。分布過(guò)程影響因素有組織器官的血流量和化學(xué)毒物靜經(jīng)膜擴(kuò)散速率及其與組織器官親和力。意義是研究化學(xué)毒物與不同組織的親和力、蓄積。7機(jī)體內(nèi)主要的貯

41、存庫(kù)有哪些？毒物在體內(nèi)貯存的生理學(xué)意義1）貯存庫(kù)：進(jìn)入血液的外源化學(xué)物大部分積聚在特定部位，有的化學(xué)物對(duì)其積聚部位發(fā)生毒性作用靶器官；有的化學(xué)物對(duì)其積聚部位不發(fā)生毒性作用貯存庫(kù)。1、與血漿蛋白結(jié)合作為貯存庫(kù)：外源化學(xué)物進(jìn)入血液后往往與血漿蛋白，尤其是血漿白蛋白結(jié)合，使之不易透過(guò)膜進(jìn)入靶器官，也影響化學(xué)物的排泄、轉(zhuǎn)化及再分布，這種結(jié)合大多為可逆的非共價(jià)結(jié)合。2、肝、腎作為貯存庫(kù)：含有特殊蛋白，如金屬硫蛋白，可與zn、cd、hg、pb結(jié)合。3、脂肪組織作為貯存庫(kù)：脂溶性外源化學(xué)物如有機(jī)氯農(nóng)藥、有機(jī)汞農(nóng)藥、pcb等易于貯存于脂肪組織中，并不呈現(xiàn)生物學(xué)活性，只有在脂肪被動(dòng)用、外源化學(xué)物重新成為游離狀態(tài)

42、時(shí)，才出現(xiàn)生物學(xué)作用。4、骨骼作為貯存庫(kù)：pb、si、ba可取代骨質(zhì)中的ca而蓄積在骨質(zhì)中；f-可取代羥基磷灰石晶格中的oh-而貯存。90%的鉛存在骨中。2）毒物在體內(nèi)貯存的生理學(xué)意義：對(duì)于急性中毒有保護(hù)作用可能成為慢性中毒的物質(zhì)基礎(chǔ)8.毒物在體內(nèi)分布的影響因素：組織器官的血流量；經(jīng)膜擴(kuò)散速率及其與組織器官親和力9.外源化學(xué)物經(jīng)過(guò)腎臟排泄的主要過(guò)程：腎小球?yàn)V過(guò)：分子量小于白蛋白（60kda）的物質(zhì)，只要不與血漿蛋白結(jié)合都可在腎小球?yàn)V過(guò)。腎小管重吸收：進(jìn)入腎小管腔的化學(xué)毒物有兩個(gè)去處：隨尿液排出體外或被腎小管重吸收。脂/水分配系數(shù)高的化學(xué)毒物可以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞并重新吸收入血，而

43、水溶性高的化學(xué)毒物則隨尿液順利排泄。腎小管分泌：多為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，與蛋白結(jié)合的化學(xué)毒物也可經(jīng)此方式轉(zhuǎn)運(yùn)。被分泌到腎小管腔內(nèi)的化學(xué)毒物可經(jīng)過(guò)尿液排出體外，也可被重吸收。經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的小分子血漿蛋白也可被腎近曲小管沖洗周，如果化學(xué)毒物與這些血漿蛋白結(jié)合，就可造成近曲小管損傷。10.何謂腸肝循環(huán)：腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation) 是指部分外源化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中形成結(jié)合物，并以結(jié)合物的形式排出在膽汁中；腸內(nèi)存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結(jié)合物水解，則使外源化學(xué)物又重新被吸收的過(guò)程。其毒理學(xué)意義：排泄速度減慢、延長(zhǎng)生物半減期、毒作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)11.影響排泄的因

44、素：排泄途徑及其影響因素：1 經(jīng)腎臟隨尿液排出：影響因素：腎小球?yàn)V過(guò)；腎小管重吸收；腎小管分泌2 經(jīng)肝臟隨同膽汁從糞便排出 ：肝腸循環(huán)使排泄速度減慢 3 經(jīng)呼吸道隨同呼出氣體排出：與其吸收速率成反比，與血液/分配系數(shù)成反比，即血?dú)夥峙湎禂?shù)越大，排泄越慢4 其他途徑12.生物轉(zhuǎn)化的概念及意義：生物轉(zhuǎn)化（bioinformation），又稱代謝轉(zhuǎn)化，是指外源性化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)歷酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物（metabolite）的過(guò)程。 意義：生物轉(zhuǎn)化改變了毒物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，從而影響了它們所致毒效應(yīng)的強(qiáng)度和性質(zhì)，以及在體內(nèi)的分布過(guò)程和排泄速度。生物轉(zhuǎn)化是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物進(jìn)行處置的重要環(huán)

45、節(jié)，也是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制 結(jié)局：（1）代謝解毒（metabolic detoxication）：是指外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化以后成為低毒或無(wú)毒的代謝物的轉(zhuǎn)變過(guò)程；（2）代謝活化（metabolic activation），又稱生物活化（bioactivation），是指有些外源化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后，其毒性非但沒(méi)有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用的現(xiàn)象 活化代謝產(chǎn)物：生成親電子劑 生成自由基 生成親核劑 生成氧化還原劑13.影響外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的主要因素：（一）毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性（genetic polymorphism） 1. 生物轉(zhuǎn)化過(guò)程相關(guān)催化酶活力的物種差異和個(gè)

46、體差異 2. 外源化學(xué)物的代謝速度和途徑的物種差異 3. 外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的毒性作用的個(gè)體、品系和物種的差異 （二）代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏 （三）代謝酶的抑制與激活 （四）其他 14.列舉化學(xué)物活化和三途徑：如對(duì)硫磷可在體內(nèi)代謝為毒性更大的對(duì)氧磷，氯乙烯、苯并芘等本身不致癌，但其代謝物具有致癌作用。15.簡(jiǎn)述生物轉(zhuǎn)化的第一相反應(yīng)及其類型：相反應(yīng)指經(jīng)過(guò)氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-oh、-nh2、-sh、-cooh等，水溶性增高并成為適合于相反應(yīng)的底物。 （1）氧化作用（2）還原作用（3）水解作用相反應(yīng)又稱為結(jié)合作用指具有一定極性的外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團(tuán))進(jìn)行

47、化學(xué)結(jié)合的反應(yīng)(conjugation) 。1.葡萄糖醛酸結(jié)合 含羥基，氨基，羧基和代巰基化合物均能發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。2. 硫酸結(jié)合 醇類，酚類和胺類的代謝產(chǎn)物與硫酸結(jié)合形成硫酸酯。 3.乙?；饔?芳香胺類，酰肼類等化合物發(fā)生乙?；Y(jié)合反應(yīng)。4.氨基酸結(jié)合5.甲基化6.谷胱甘肽結(jié)合16.氧化反應(yīng)的主要酶系：細(xì)胞色素p450酶系 ：又稱為微粒體混合功能氧化酶（microsomal mixed function oxidase，mfo）或單加氧酶（monoxygenase），廣泛分布于各種組織中，但以肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）中含量最多，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)又多于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 細(xì)胞色素p-450催化下面幾種類型的

48、氧化反應(yīng)： (1)脂肪族或芳香族碳的羥基化；(2)雙鍵的環(huán)氧化作用；(3)雜原子(s-、n-、i-)的氧化和n-羥基化； (4)雜原子(o-、s-、n-和si-)脫烷基作用 (5)氧化基團(tuán)的轉(zhuǎn)運(yùn)； (6)酯的裂解； (7)脫氫作用。17.氧化反應(yīng)三種類型：見(jiàn)上。18細(xì)胞色素p450酶系超家族的分類與命名：（可能選擇）19.簡(jiǎn)述生物轉(zhuǎn)化的第二相反應(yīng)及其類型：、ii相反應(yīng)1、 ii相反應(yīng)又稱為結(jié)合作用，指具有一定極性的外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團(tuán))進(jìn)行化學(xué)結(jié)合的反應(yīng)2、20.列舉六種ii相反應(yīng)，說(shuō)明那些是微粒體或細(xì)胞質(zhì)？以及它們的產(chǎn)物通過(guò)哪種途徑排泄：掌握供體和1、2結(jié)合。選擇1.葡萄糖醛酸

49、結(jié)合：最重要的結(jié)合反應(yīng)類型。輔因子（udpga），酶屬于微粒體酶。這種結(jié)合物具有高水溶性，可經(jīng)過(guò)尿液、膽汁排泄。 2. 硫酸結(jié)合：輔因子（paps），酶存在于細(xì)胞質(zhì)。反應(yīng)產(chǎn)物可經(jīng)過(guò)尿液，少部分經(jīng)過(guò)膽汁排泄。3. 谷胱甘肽結(jié)合：酶存在于細(xì)胞質(zhì)為主，但是微粒體和線粒體也少量存在。反應(yīng)產(chǎn)物可經(jīng)過(guò)尿液排泄。4. 甲基化：酶存在于微粒體和細(xì)胞質(zhì)。反應(yīng)產(chǎn)物的水溶性通常不如母性毒物，但毒性普遍降低。5.乙酰化作用：存在于細(xì)胞質(zhì)。反應(yīng)產(chǎn)物的水溶性比母性毒物低，化學(xué)毒物既可以代謝活化又可被解毒。6. 氨基酸結(jié)合21什么是遺傳多態(tài)性：見(jiàn)上。22什么是代謝酶的誘導(dǎo)、阻遏？其毒理學(xué)的意義：代謝酶的誘導(dǎo)（enzyme

50、induction）：許多化學(xué)毒物可以引起某些代謝酶的含量增加并伴有活力增強(qiáng)，這種想象稱之。代謝酶的阻遏（enzyme repression）:指某些代謝酶有道德同時(shí)可阻遏另一些代謝酶的合成。其毒理學(xué)意義：1.如果一種化學(xué)毒物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后形成毒性小或者無(wú)毒性的代謝物，則可加強(qiáng)解毒能力；2. 如果一種化學(xué)毒物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后形成活性中間產(chǎn)物，此時(shí)酶的誘導(dǎo)則可促進(jìn)和增強(qiáng)該物質(zhì)的毒性作用。22.影響生物轉(zhuǎn)化率的5種因素：23.何謂肝外代謝？什么是生物轉(zhuǎn)化的雙重性：解毒與致毒雙重性：經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化作用，在使物質(zhì)極性、水溶性增強(qiáng)同時(shí)往往也會(huì)使毒性強(qiáng)的變?yōu)槎拘匀醯?、或無(wú)毒的，使易于排出體外，達(dá)到解毒作用醫(yī)

51、學(xué)教育網(wǎng)搜集整理。但也有少數(shù)物質(zhì)經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化作用使無(wú)毒性變?yōu)橛卸拘?、或毒性弱變?yōu)槎拘詮?qiáng)的物質(zhì)。24.外源毒物對(duì)機(jī)體的毒性作用， 一般取決于兩個(gè)因素：毒物的固有毒性和劑量、毒物到達(dá)靶器官的數(shù)量以及在靶器官存留的時(shí)間 。第四章 毒性機(jī)制(mechanisms of toxicity)毒性機(jī)制涉及多個(gè)層次和步驟 ：毒物從接觸部位進(jìn)入血液循環(huán)毒物從血液循環(huán)進(jìn)入靶部位增毒與解毒作用毒物引起的靶分子結(jié)構(gòu)改變或功能紊亂超過(guò)修復(fù)能力或修復(fù)本身障礙時(shí)，即產(chǎn)生毒性效應(yīng)。增毒（toxication)或代謝活化：外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化為終毒物的過(guò)程稱為增毒。 親電子劑（electrophiles)：是含有一個(gè)缺

52、電子原子的分子；易與含電子的親核物共享電子對(duì)而發(fā)生反應(yīng)；親電子劑的形成與多種化學(xué)物的增毒作用有關(guān)：自由基（free radicals)：是指在其外層軌道中含有一個(gè)或多個(gè)不成對(duì)電子的分子或分子片段;自由基通過(guò)接受或失去一個(gè)電子，或由化合物的共價(jià)鍵發(fā)生均裂而形成。 特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)十分活潑 反應(yīng)性極高，半減期極短，作用半徑短。解毒（detoxication)：消除終毒物或阻止終毒物生成的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程； 在某些情況下，解毒可能與中毒競(jìng)爭(zhēng)同一外源化學(xué)物。終毒物(ultimate toxicant）：是指直接與內(nèi)源靶分子（如受體、酶、 dna、微絲蛋白、脂質(zhì)等）反應(yīng)或引起機(jī)體生物學(xué)微環(huán)境改變、導(dǎo)致機(jī)體結(jié)構(gòu)

53、和功能紊亂并表現(xiàn)出毒物毒性作用的物質(zhì)。 加合物（adducts）是指活性化學(xué)物與細(xì)胞大分子之間通過(guò)共價(jià)鍵形成穩(wěn)定化合物。1、外源化學(xué)物的增毒現(xiàn)象：增毒（toxication）：定義：是指有些外源化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后，其毒性非但沒(méi)有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用的現(xiàn)象。原因及結(jié)果（增毒的毒理學(xué)意義）： 增毒過(guò)程使生物學(xué)微環(huán)境和/或它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生了不利于機(jī)體的變化。通過(guò)生物轉(zhuǎn)化而獲得更有效地與特定受體或酶相互作用的結(jié)構(gòu)特征和反應(yīng)性。2、終毒物及其類型：(記住每種類型典型物質(zhì)可能選擇,4種類型可能是簡(jiǎn)答題)終毒物：是指直接與內(nèi)源靶分子（如受體、酶、 dna、微絲蛋白、脂質(zhì)等）

54、反應(yīng)或引起機(jī)體生物學(xué)微環(huán)境改變、導(dǎo)致機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能紊亂并表現(xiàn)出毒物毒性作用的物質(zhì)。 類型：1.親電子劑2.自由基3.親核物4.氧化還原性反應(yīng)物3、外源化學(xué)物代謝活化及意義：代謝活化（metabolic activation），又稱生物活化（bioactivation），是指有些外源化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后，其毒性非但沒(méi)有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用的現(xiàn)象 活化代謝產(chǎn)物：生成親電子劑 生成自由基 生成親核劑 生成氧化還原劑4、毒物與靶分子結(jié)合的類型：(5種反應(yīng)可能簡(jiǎn)答題)1） 非共價(jià)結(jié)合：通過(guò)非極性交互作用或形成氫鍵與離子鍵，特點(diǎn)：互不結(jié)合，通常是可逆的；2）共價(jià)結(jié)合（相對(duì)重要

55、）：一般是不可逆的，能永久性改變內(nèi) 源性分子結(jié)構(gòu)，故共價(jià)結(jié)合具有重要的毒理 學(xué)意義；3）脫氫反應(yīng)：自由基迅速引起內(nèi)源化學(xué)物脫氫，生產(chǎn)新的內(nèi)源性自由基；4）電子轉(zhuǎn)移：如化學(xué)物將血紅蛋白分子中的亞鐵氧化生成鐵，引起高鐵蛋白血癥；5）酶促反應(yīng)：少數(shù)毒素通過(guò)酶促反應(yīng)作用于特定靶蛋白5、毒物對(duì)靶分子的影響：（一）靶分子功能失調(diào)：某些毒物模擬內(nèi)源性配體，活化靶蛋白分子。但在多數(shù)情況下，化學(xué)物具有抑制靶分子的功能 。當(dāng)毒物與蛋白質(zhì)交互作用而改變其結(jié)構(gòu)時(shí)，蛋白質(zhì)的功能即發(fā)生改變。毒物也可干擾dna的模板功能?；瘜W(xué)物與dna共價(jià)結(jié)合可引起dna復(fù)制過(guò)程中核苷酸錯(cuò)配。還有某些化學(xué)物插入雙螺旋dna中重疊堿基間，導(dǎo)

56、致鄰近堿基對(duì)分開(kāi)，通過(guò)移動(dòng)讀碼框架引起移碼突變。 （二）靶分子的結(jié)構(gòu)破壞：1、毒物通過(guò)與內(nèi)源分子形成加合物、發(fā)生交聯(lián)或使其斷裂而改變其一級(jí)結(jié)構(gòu)；2、引發(fā)自發(fā)性降解、脂質(zhì)過(guò)氧化 3、毒物可引起幾種形式的dna斷裂。（三）新抗原形成：盡管外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物與生物大分子的攻訐結(jié)合對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)并不產(chǎn)生嚴(yán)重后果，但在某些個(gè)體，與外援化學(xué)物共價(jià)結(jié)合的蛋白質(zhì)作為新抗原，激發(fā)免疫應(yīng)答。第五章 毒性作用的影響因素脂水分配系數(shù)：（lipid/water partition coefficients）：是指達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)化學(xué)物在脂相（正辛醇）和水相中的溶解分配率的平衡系數(shù)。脂/水分配系數(shù)大：脂溶性高、親脂性，簡(jiǎn)單擴(kuò)散，易在脂肪組織中蓄積（如ddt），易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)（如四乙基鉛）；脂/水分配系數(shù)?。核苄愿?，較不容易通過(guò)膜吸收，但較易隨尿排出體外。化學(xué)物在水中的溶解度直接影響毒性的大小和毒性作用部位血?dú)夥峙湎禂?shù)：（blood/gas partition coefficient）是指當(dāng)呼吸膜兩側(cè)的氣體的分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，其在血液中的濃度和肺泡氣中的濃度之比。該系數(shù)可影響到達(dá)肺泡的氣態(tài)物質(zhì)通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散跨呼吸膜吸收入血，系數(shù)越大越易被吸收入血分散度：一些毒物以氣溶膠形態(tài)存在于環(huán)境空氣中