上市前藥物臨床安全性評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（一）國(guó)內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的歷史與發(fā)展

1、發(fā)布日期：20071129上市前藥物臨床安全性評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（一）-國(guó)內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的歷史與發(fā)展審評(píng)五部 楊煥摘要：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估即患者獲益與風(fēng)險(xiǎn)比最大化的管理思路應(yīng)貫穿于藥物的整個(gè)生命周期。任何一個(gè)新藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估都涉及到數(shù)量和質(zhì)量?jī)蓚€(gè)方面，數(shù)量是指安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)模；質(zhì)量是指臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、結(jié)果分析全過程的質(zhì)量，在安全性方面具體是指對(duì)于藥物不良反應(yīng)報(bào)告、歸類、判斷、分析總結(jié)的質(zhì)量。本系列文章從技術(shù)評(píng)價(jià)角度，在分析了解國(guó)內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的歷史與發(fā)展的基礎(chǔ)上，對(duì)上市前安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)模大小和如何保證安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的質(zhì)量方面問題進(jìn)行了探討，同時(shí)也參考和介紹了國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家最新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控

2、制理念，其目的是為臨床試驗(yàn)的研究者和注冊(cè)申請(qǐng)人提供參考和建議。 20世紀(jì)是藥物蓬勃發(fā)展的時(shí)期, 隨著30年代青霉素的開發(fā)，各類新藥層出不窮,藥品作為防治與診斷疾病的重要手段,在保障人類健康方面發(fā)揮著越來越重要的作用。但藥品具有兩重性,一方面可以防病治病,促進(jìn)患者生理機(jī)能的恢復(fù),另一方面也可能引起危害人體的藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，adr），同時(shí)給社會(huì)、家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)評(píng)估, 中國(guó)每年約有5000萬人住院, 其中至少250萬人(20%)是因adr住院, 50萬人是嚴(yán)重的adr, 每年約死亡19萬人, 從而增加醫(yī)藥費(fèi)40億元。 加強(qiáng)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和安全性

3、監(jiān)管，利弊權(quán)衡藥品風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于保障公眾安全、有效合理用藥是十分必要的。一、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)發(fā)展史的重要階段1. 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告制度的形成 在新藥發(fā)展史上,由于當(dāng)時(shí)藥物臨床前藥理學(xué)/毒理學(xué)研究及臨床研究的認(rèn)識(shí)水平的局限性和藥品監(jiān)管系統(tǒng)不盡完善,造成臨床應(yīng)用中出現(xiàn)患者中毒,致殘,甚至死亡的現(xiàn)象。20世紀(jì)典型的重大藥害事件有30年代的磺胺酏劑事件和60年代的沙利度胺(反應(yīng)停)事件?；前肤齽┦录l(fā)美國(guó)政府對(duì)其聯(lián)邦食品藥品法規(guī)修訂,強(qiáng)調(diào)藥品上市前必須進(jìn)行毒理研究,藥品生產(chǎn)者必須把安全性資料報(bào)告fda進(jìn)行審批,由此全球開始關(guān)注藥品安全性問題。反應(yīng)停事件引發(fā)新一輪對(duì)藥品安全性的關(guān)注和研究,許多國(guó)家政

4、府為此修訂相關(guān)注冊(cè)的法律法規(guī)。此后還有異丙腎上腺素噴劑引起致命性心律失常、氨基比林引起粒細(xì)胞減少、氯碘羥喹引起急性脊髓視神經(jīng)病變、己烯雌酚引起下一代少女陰道癌、氯霉素和保泰松引起再生障礙性貧血等，這些事件也說明,即使按法規(guī)要求進(jìn)行了上市前安全性評(píng)價(jià),對(duì)新藥臨床應(yīng)用安全性有了基本認(rèn)識(shí)的情況下,仍然存在著臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。人們逐漸認(rèn)識(shí)到,不僅藥品上市前要進(jìn)行嚴(yán)格的安全性評(píng)價(jià),對(duì)上市后的藥品也應(yīng)進(jìn)行adr監(jiān)測(cè),至此各國(guó)開始實(shí)施adr報(bào)告制度，這是人類對(duì)adr認(rèn)識(shí)的一次飛躍。 adr的報(bào)告和監(jiān)測(cè),國(guó)際上通稱為adr志愿報(bào)告系統(tǒng)(spontaneous reporting system)。欲發(fā)揮這一體系的預(yù)

5、期作用,取決于adr監(jiān)測(cè)實(shí)踐中,adr報(bào)告率的高低和報(bào)告的質(zhì)量。2. 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的國(guó)際合作模式 隨著藥品使用的國(guó)際化,人們認(rèn)識(shí)到,藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)需要國(guó)際合作。1962年,一些世界衛(wèi)生組織(who)成員國(guó)提出,who應(yīng)該制定一個(gè)國(guó)際合作計(jì)劃,在藥品安全性、有效性方面進(jìn)行經(jīng)常性的信息交流,以保護(hù)各國(guó)人民的用藥安全。who于1968年制定了國(guó)際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)計(jì)劃, 并成立who協(xié)作組。1970年遷日內(nèi)瓦更名“世界衛(wèi)生組織藥物監(jiān)測(cè)中心(who drug monitoring centre) ”,1978 年再遷瑞典烏普薩拉更名為“世界衛(wèi)生組織國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心”, 簡(jiǎn)稱烏普薩拉中心(umc

6、) 。umc的成立是adr 監(jiān)測(cè)的又一個(gè)重要階段,它標(biāo)志著藥品adr監(jiān)測(cè)國(guó)際合作的開始。 who國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)規(guī)劃（international drug minitoring programme）和umc已聯(lián)合建立一個(gè)系統(tǒng)用來評(píng)估疫苗的安全性，以促進(jìn)全球更有效的信息交流。3. 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)同時(shí)強(qiáng)化安全性監(jiān)管 繼反應(yīng)停事件后,各國(guó)政府紛紛通過立法,完善藥品監(jiān)督管理措施,加強(qiáng)了對(duì)藥品安全性評(píng)價(jià)的規(guī)范和要求。由于adr志愿報(bào)告制度難以正確判斷因果關(guān)系和adr的發(fā)生率,且漏報(bào)率較高,美國(guó)食品藥品管理局（fda）在1985 年修改有關(guān)法律程序和管理文件,要求企業(yè)必須對(duì)嚴(yán)重和新發(fā)現(xiàn)的adr在15日內(nèi)報(bào)告

7、,其他的adr需提交藥品上市后年度定期安全性匯總報(bào)告（psurs）。此后,英國(guó)、澳大利亞等國(guó)家也作出規(guī)定,強(qiáng)調(diào)志愿報(bào)告和法定報(bào)告并存形式,這是adr工作的又一里程碑。 發(fā)達(dá)國(guó)家如美國(guó)fda對(duì)于藥品安全性監(jiān)管有一套嚴(yán)密的工作程序,它要求藥品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)、零售藥房、私人診所等對(duì)出現(xiàn)的adr, 均要報(bào)告fda 藥物安全辦公室(ods),fda對(duì)于出現(xiàn)非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品,要求進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和利弊權(quán)衡。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)大于獲益時(shí),采取從市場(chǎng)上撤消或召回、限制使用或修改說明書(標(biāo)簽)和黑框警告等風(fēng)險(xiǎn)控制措施。fda對(duì)于藥品緊急召回或暫停藥品生產(chǎn)銷售多是由于該藥品出現(xiàn)質(zhì)量問題或出現(xiàn)安全性突發(fā)事件,當(dāng)藥品

8、此類安全性隱患引起社會(huì)廣泛關(guān)注,并且該產(chǎn)品安全性信息不充分,不足以評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)效益比（利弊權(quán)衡）時(shí),則采取撤市（withdrawal）方式以等待更多研究資料的結(jié)果。 自加強(qiáng)藥品安全性監(jiān)管以來，19802001年fda宣布從美國(guó)市場(chǎng)上撤回了20種處方藥，如舒洛芬、芬氟拉明、特非那丁、苯丙醇胺、西立伐他汀等。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在19601999年期間,全球已有121個(gè)處方藥,因安全性問題而撤離市場(chǎng)。 近年影響較大的撤市產(chǎn)品有，2004年9月在全球范圍內(nèi)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的cox2抑制劑萬絡(luò)（羅非昔布）；相繼還有cox2抑制劑伐地考昔( valdecoxib, bextra)和糖尿病治療藥物曲格列酮；2006

9、年5月從美國(guó)和加拿大撤市了喹諾酮類( 沙星類)抗菌藥品加替沙星片劑和注射劑；2007年胃腸道疾病治療藥物“澤馬可”（馬來酸替加色羅）撤市；治療晚期肺癌藥物易瑞沙( iressa)）在歐洲自動(dòng)撤市。 在生物技術(shù)藥物方面，2004年11月,美國(guó)fda批準(zhǔn)biogen idec公司生產(chǎn)的一種治療多發(fā)性硬化癥的新藥那它珠單抗(natalizumab, 商品名:tysabri) ,由于出現(xiàn)了一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)(進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病)和患者死亡,上市僅3個(gè)月就宣布從市場(chǎng)撤出并停止使用；另外治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物英夫利昔單抗( infliximab) ,上市后發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的肝臟毒性,還可能出現(xiàn)白

10、細(xì)胞、粒細(xì)胞和全血細(xì)胞減少,引起嚴(yán)重感染危及生命或死亡，fda要求企業(yè)對(duì)其說明書作出修改和加黑框警告。 2005年4月7日fda向公眾和醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)布了對(duì)21種非甾體抗炎藥(nsaids)上市銷售的警示:包括所有選擇性環(huán)氧化酶 (cox2)抑制劑和非選擇性(傳統(tǒng))非甾體抗炎藥(包括處方藥和非處方藥), fda要求生產(chǎn)廠商修改其使用說明書,加入黑框警告,提醒使用這些藥物存在增加心血管疾病和胃腸道出血等的潛在風(fēng)險(xiǎn)。在這之后fda網(wǎng)站上不斷發(fā)布了許多藥品的安全警告。其目的是指導(dǎo)非甾體抗炎藥謹(jǐn)慎和合理地使用,在保證治療效果的同時(shí),將風(fēng)險(xiǎn)降至最小。 fda對(duì)藥品可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)增加說明書中黑框警告的方式

11、是相當(dāng)常見的風(fēng)險(xiǎn)管理措施,警告的目的是讓醫(yī)師和公眾知情,按照說明書結(jié)合黑框警告來使用盡量避免可能出現(xiàn)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，屬于風(fēng)險(xiǎn)管理中風(fēng)險(xiǎn)最小化的手段之一。4. 藥物警戒的開展和藥物流行病學(xué)的應(yīng)用 隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變, 20世紀(jì)80年代誕生一門對(duì)藥品上市后監(jiān)測(cè)有重要意義的新興學(xué)科藥物流行病學(xué)(pharmacoepidemiology,pe)。藥物流行病學(xué)是臨床藥理學(xué)(clinical pharmacology,cp) 與流行病學(xué)(epidemiology,ep) 相互滲透而發(fā)展形成的一門交叉學(xué)科，是一門應(yīng)用流行病學(xué)原理與方法,為社會(huì)提供更大范圍人群的藥物使用信息,并提供有關(guān)藥物在人群應(yīng)用的利弊分析(r

12、isk/benefit ratio),為藥品上市后監(jiān)測(cè)(postmarketing surveillance) 、上市藥品再評(píng)價(jià)(reevaluation) 及臨床合理用藥(national drug use) 提供決策依據(jù)。 藥物流行病學(xué)這門學(xué)科的形成,起源于藥物警戒的開展，藥物警戒又屬于藥物流行病學(xué)的分支學(xué)科。1974年，法國(guó)科學(xué)家首次提出藥物警戒這一概念。1992年，法國(guó)藥物流行病學(xué)家begaud正式給出藥物警戒的明確釋義：防止和監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)的所有方法不應(yīng)僅僅限于針對(duì)上市后的藥品，應(yīng)該包括上市前的臨床試驗(yàn)甚至于臨床前試驗(yàn)研究階段。藥物警戒可以借用藥物流行病學(xué)的方法，在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行或使

13、用動(dòng)物模型去探索和確定不良反應(yīng)的機(jī)制，對(duì)不良反應(yīng)準(zhǔn)確歸因的目的有助于決策，包括臨床上確定合理的治療方案，藥品管理機(jī)構(gòu)可據(jù)此確定是否許可藥品上市，并對(duì)上市后的安全性采取相應(yīng)控制措施。這一定義說明，藥物警戒貫穿于藥物研發(fā)過程的始終，即從新藥的研究設(shè)計(jì)就開始著手。 在2002年，who進(jìn)一步完善了藥物警戒的定義：藥物警戒是有關(guān)藥物不良反應(yīng)的檢出、評(píng)價(jià)、認(rèn)知和防范以及任何其他藥物相關(guān)問題的一系列科學(xué)與活動(dòng)，它不僅與藥物治療學(xué)、臨床或臨床前藥理學(xué)、免疫學(xué)、毒理學(xué)、流行病學(xué)等學(xué)科相關(guān)，而且還與社會(huì)學(xué)相關(guān)。藥物警戒的范圍已從一般化學(xué)藥品擴(kuò)展到生物制品、疫苗、血液制品、傳統(tǒng)中草藥及醫(yī)療器械等。 在新藥研發(fā)上市

14、前終止原因的分析資料中顯示，安全性方面主要有20.2臨床安全性和19.4毒理學(xué)兩方面原因，占有可觀的比例。其余22.5是由于有效性不能接受而停止開發(fā)，21.7是投資考慮，多因素占10，其它占5。針對(duì)安全性的主要問題，研發(fā)者的主要目標(biāo)應(yīng)集中在臨床前研究如何最好的預(yù)測(cè)臨床研究的結(jié)果，即提高體外與體內(nèi)試驗(yàn)、動(dòng)物與人體試驗(yàn)的相關(guān)性，通過動(dòng)物試驗(yàn)以及體外試驗(yàn)的藥物警戒措施，盡可能的降低臨床試驗(yàn)中受試者的風(fēng)險(xiǎn)。 2006年3月英國(guó)tgn412事件也很好的說明了在臨床前和臨床試驗(yàn)期間加強(qiáng)藥物警戒的必要性。tgn412為擬開發(fā)用于治療白血病和自身免疫疾病的靜脈注射用單抗藥物，在英國(guó)northwick park

15、 hospital進(jìn)行的該藥首次人體臨床試驗(yàn)中，全部六例受試者都出現(xiàn)嚴(yán)重的多器官衰竭，并進(jìn)行了icu（intensive care unit）治療。 雖然歐盟在2005年11月發(fā)布和實(shí)施了人用藥品風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)的使用指導(dǎo)原則，指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人(maas)和銷售許可證持有者(mahs) 如何提供藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理的資料以滿足對(duì)新藥風(fēng)險(xiǎn)管理的要求。但此后為了吸取tgn412事件的教訓(xùn)，降低首次人體臨床研究中安全性風(fēng)險(xiǎn)，emea立即又組織起草了甄別和降低研究用藥物（ind）首次人體臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的策略指導(dǎo)原則（strategies to identify and mitigate risks for fi

16、rst-in human clinical trials with investigational medicinal products）, 詳細(xì)介紹了如何通過非臨床評(píng)價(jià)（藥物質(zhì)量控制和臨床前藥理毒理評(píng)價(jià)）和臨床評(píng)價(jià)來控制首次人體試驗(yàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)的主要思路和對(duì)策。 who特別指出建立可靠的藥物警戒對(duì)所有國(guó)家實(shí)施公共衛(wèi)生及合理、安全、經(jīng)濟(jì)、有效地用藥,十分必要。因此，在進(jìn)一步關(guān)注生活質(zhì)量、提高健康水平的21世紀(jì)，更需理解和貫徹who提出的藥物警戒工作目標(biāo)，即改善藥物和輔助藥物應(yīng)用相關(guān)的患者臨床護(hù)理(patient care) 及用藥的安全性,改善與臨床用藥相關(guān)的公眾健康問題,評(píng)價(jià)臨床用藥的效益與

17、風(fēng)險(xiǎn),加強(qiáng)藥物警戒的教育、培訓(xùn)以及與廣大公眾的有效交流,以促進(jìn)臨床合理使用。二、國(guó)際上與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)相關(guān)的重要組織1. 世界衛(wèi)生組織國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心(umc) who成員國(guó)由最初10個(gè)國(guó)家發(fā)展到目前70余個(gè)國(guó)家參加,主要職能是: 收集藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告; adr監(jiān)測(cè)方法的研究和開發(fā); 信息反饋; 教育和培訓(xùn)。我國(guó)于1998年3月正式加入了該合作計(jì)劃。who藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃組織最初目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)階段未能發(fā)現(xiàn)的罕見藥物不良反應(yīng),主要針對(duì)預(yù)防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理功能的藥品,及監(jiān)測(cè)在正常用法用量下出現(xiàn)的有害的非預(yù)期的不良反應(yīng),現(xiàn)在監(jiān)測(cè)范圍已擴(kuò)大到藥物警戒,即監(jiān)測(cè)所有可能影響藥品安全性的

18、因素, 包括超劑量服用,濫用,錯(cuò)用等所致不良反應(yīng)。2. 國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(cioms) cioms是由who和聯(lián)合國(guó)教科文組織于1949年建立的非營(yíng)利性國(guó)際組織。其主要工作目標(biāo)為發(fā)起和促進(jìn)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的國(guó)際活動(dòng),保持與聯(lián)合國(guó)及其分支機(jī)構(gòu)的合作關(guān)系,并為國(guó)際生物醫(yī)學(xué)團(tuán)體的學(xué)術(shù)研究和科學(xué)利益服務(wù)。1987 年開始建立adr報(bào)告制度,從1990年后制定了cioms 8種規(guī)范性文件。它的整個(gè)報(bào)告體系從adr定義、報(bào)告表設(shè)計(jì)及工作程序與who的合作計(jì)劃都有所區(qū)別。它不僅收集有一定因果關(guān)系的adr和沒有明顯因果關(guān)系的不良事件（ae），還收集正常用法用量下的adr和超劑量用藥、藥物誤用、藥物濫用情況下

19、的ae。其中主要收集嚴(yán)重、新發(fā)的adr ,對(duì)其它的藥物ae只作一般性要求。并且規(guī)定制藥企業(yè)進(jìn)行報(bào)告,強(qiáng)調(diào)藥物與ade之間的因果關(guān)系分析如藥物流行病學(xué)調(diào)查研究,還主張強(qiáng)化對(duì)藥品進(jìn)行綜合性評(píng)價(jià)和利弊權(quán)衡。3. 人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ich) ich 由歐盟、美國(guó)、日本三方的藥品注冊(cè)和工業(yè)部門組成,主要的任務(wù)是協(xié)調(diào)三方在藥品注冊(cè)時(shí)的一些共同的規(guī)范性文件,以便數(shù)據(jù)共享和相互認(rèn)可。目前在已形成的56個(gè)規(guī)范性文件中有21個(gè)文件涉及到adr/ade ,其中e2a 、e2b 、e2c 、e6 、e14、m1 、m2 m3等文件都涉及到藥品安全性評(píng)價(jià)和術(shù)語等。并且對(duì)嚴(yán)重adr/ade ,快速報(bào)告等概念

20、及程序作了要求,其大量工作得到了who的認(rèn)可，ich對(duì)于藥品注冊(cè)的國(guó)際技術(shù)要求大多數(shù)來自cioms工作組的建議。 此外,還有其它國(guó)際組織,如歐盟專利藥品委員會(huì)(cpmp) 、歐洲藥品監(jiān)測(cè)學(xué)會(huì)( esop) 、國(guó)際藥物流行病學(xué)會(huì)( ispe) 、藥品信息學(xué)會(huì)(dia) 等也開展了adr 監(jiān)測(cè)工作。三、我國(guó)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的開展 我國(guó)的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)于20世紀(jì)80年代末期開始進(jìn)行試點(diǎn)，此后衛(wèi)生部在中國(guó)藥品生物制品檢定所成立了“藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心”，并開展了相應(yīng)的工作。1998年3月，我國(guó)正式加入了who國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)合作中心并成為第68個(gè)成員國(guó)。1998年4月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（sda）成立以

21、后，組建了專業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)國(guó)家藥品再評(píng)價(jià)中心（cdr），使得我國(guó)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作進(jìn)入了快速發(fā)展階段。1999 年頒布藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法(試行),標(biāo)志我國(guó)正式實(shí)施藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。2001年11月,國(guó)家藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度和各地藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告情況通報(bào)制度建立。截止到2002年12月底，31個(gè)省、自治區(qū)、直轄市均成立了本地區(qū)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，加上軍隊(duì)adr 監(jiān)測(cè)中心，共有32個(gè)省級(jí)adr監(jiān)測(cè)中心，并且50%以上的省、自治區(qū)、直轄市還成立了本地區(qū)的二級(jí)adr監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)體系框架基本建成。其間，2001年建成覆蓋全國(guó)的國(guó)家adr監(jiān)測(cè)信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，這為中國(guó)的adr的監(jiān)測(cè)工作提供了現(xiàn)代化的管理手段。 2004年以衛(wèi)生部和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（sfda）聯(lián)合令的形式發(fā)布了法規(guī)性文件藥