第二十二部分抗心律失常藥AntiarrythmicDrugs

1、第二十二章第二十二章抗抗 心心 律律 失失 常常 藥藥antiarrythmicantiarrythmic drugs drugs 制作：肖制作：肖 逸逸目的要求： 了解正常心肌電生理、心律失常發(fā)生的電生理學(xué)機(jī)制、抗心律失常藥的基本電生理作用及藥物分類。 掌握奎尼丁、利多卡因、普萘洛爾、胺碘酮、維拉帕米的作用特點(diǎn)與應(yīng)用。一概述：一概述： 心律失常心律失常：節(jié)律節(jié)律、頻率頻率異常； 緩慢型緩慢型、快速型快速型； 藥物基本作用：藥物基本作用：影響離子通道、離子通道、阻斷心肌細(xì)胞膜受體細(xì)胞膜受體，改變其自律性、傳導(dǎo)性。 （一）心臟電生理（一）心臟電生理基礎(chǔ)基礎(chǔ)：1 1心肌細(xì)胞膜電位：心肌細(xì)胞膜電位：

2、 靜息膜電位靜息膜電位； 動(dòng)作電位時(shí)程動(dòng)作電位時(shí)程（apdapd）； 快反應(yīng)細(xì)胞、慢反應(yīng)細(xì)胞快反應(yīng)細(xì)胞、慢反應(yīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位動(dòng)作電位；2 2慢反應(yīng)慢反應(yīng)和和快反應(yīng)快反應(yīng)電活動(dòng)：電活動(dòng)： 慢反應(yīng)細(xì)胞慢反應(yīng)細(xì)胞： 快反應(yīng)細(xì)胞快反應(yīng)細(xì)胞：3 3膜反應(yīng)性膜反應(yīng)性和和傳導(dǎo)速度傳導(dǎo)速度的關(guān)系：的關(guān)系： 膜反應(yīng)性膜反應(yīng)性(v vmaxmax) 可決定傳導(dǎo)速度決定傳導(dǎo)速度。4 4有效不應(yīng)期有效不應(yīng)期（erperp）： 與與心律失常有關(guān)。5 5藥物、靜息膜電位對(duì)動(dòng)作電位的影響：藥物、靜息膜電位對(duì)動(dòng)作電位的影響： 靜息電位可影響鈉通道功能和動(dòng)作電位；抑抑鈉通道鈉通道或延長(zhǎng)延長(zhǎng)apdapd都能延長(zhǎng)erp。 （二）心

3、律失常（二）心律失常的電生理機(jī)制：電生理機(jī)制： 沖動(dòng)形成沖動(dòng)形成或傳導(dǎo)異常傳導(dǎo)異常，或兩者兼有兼有。1 1沖動(dòng)形成異常：沖動(dòng)形成異常：（1 1）自律性增高）自律性增高： 竇房結(jié)竇房結(jié)功能提高提高或潛在起搏點(diǎn)潛在起搏點(diǎn)的自律性自律性增強(qiáng)增強(qiáng)，均易致沖動(dòng)形成異常。（2 2）后除極后除極與與觸發(fā)觸發(fā)： 早后除極早后除極：尚未完全復(fù)極時(shí)尚未完全復(fù)極時(shí)的去極，主要由由于于caca2+2+內(nèi)流內(nèi)流所致；可出現(xiàn)振蕩電位，引起異常沖動(dòng)觸發(fā)觸發(fā)，致心律失常。 遲后除極遲后除極出現(xiàn)在完全復(fù)極后完全復(fù)極后的舒張?jiān)缙谑鎻堅(jiān)缙?；可能是caca2+2+超負(fù)荷超負(fù)荷引起短暫na+內(nèi)流所致。2沖動(dòng)沖動(dòng)傳導(dǎo)異常傳導(dǎo)異常：（1

4、1）單純性單純性傳導(dǎo)障礙：傳導(dǎo)障礙： 浦氏纖維分支病變，沖動(dòng)不能通過(guò)病變纖維下傳到心室，即發(fā)生單向單向阻滯。（2 2）折返激動(dòng)折返激動(dòng)： 沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙可引起折返折返，致早搏、心動(dòng)過(guò)速、撲動(dòng)和顫動(dòng)。3. 3. 基因缺陷：基因缺陷： q-t間期綜合征可因染色體基因突變，引起離子通道功能異常離子通道功能異常而發(fā)生。4. 4. 心律失常的離子靶點(diǎn)假說(shuō)：心律失常的離子靶點(diǎn)假說(shuō)： 離子通道通道功能改變或失去平衡，其病變通道病變通道即為靶點(diǎn)靶點(diǎn)，靶點(diǎn)針對(duì)性針對(duì)性藥物可能可能是未來(lái)未來(lái)抗心律失常新藥的開(kāi)發(fā)開(kāi)發(fā)方向。（三）抗心律失常藥作用及分類：（三）抗心律失常藥作用及分類： 1 1基本作用基本作用：（1 1）

5、降低自律性降低自律性： 促k+外流，增加最大舒張電位最大舒張電位；抑制非自律非自律細(xì)胞細(xì)胞na+內(nèi)流或自律細(xì)胞自律細(xì)胞ca2+內(nèi)流，均可降低降低自律性而消除心律失常。 如受體阻斷劑受體阻斷劑、鈣拮抗劑鈣拮抗劑等。 （2 2）改善傳導(dǎo)改善傳導(dǎo)、消除折返：、消除折返： 奎尼丁奎尼丁降低降低病變部位傳導(dǎo)性，使單向傳導(dǎo)阻滯變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯。 鈣拮抗劑鈣拮抗劑減慢房室傳導(dǎo)房室傳導(dǎo)治療室上性折返。 （3 3）減少后除極減少后除極與與觸發(fā)觸發(fā)： 如利多卡因利多卡因促進(jìn)3期k k+ +外流外流，加速?gòu)?fù)極過(guò)程而防止早后除極。（4 4）改變改變erperp： 絕對(duì)延長(zhǎng)絕對(duì)延長(zhǎng)erperp：奎尼丁延長(zhǎng)apd和erp

6、，但顯著延長(zhǎng)顯著延長(zhǎng)erperp，減少期前收縮的發(fā)生。 相對(duì)延長(zhǎng)相對(duì)延長(zhǎng)erperp：利多卡因縮短縮短apdapd更明顯更明顯，對(duì)額外沖動(dòng)的傳播起到一定抑制作用。 提高鄰近細(xì)胞erperp的均一性的均一性，如奎尼丁。 2. 2. 抗心律失常藥分類：抗心律失常藥分類：（略略）二常用抗心律失常藥：二常用抗心律失常藥：（一）（一）i i類藥：類藥： 1 1iaia類藥：類藥：適度阻滯適度阻滯na+通道，減慢傳導(dǎo)；抑制膜k k+ +、caca+ + +通透性，延長(zhǎng)erperp及apdapd。 奎奎 尼尼 丁丁 quinidinequinidine【藥理作用藥理作用】 阻斷na+通道；阻斷和m m受體。

7、 降低自律性降低自律性：心房肌、心室肌和浦氏纖維；異位異位起搏細(xì)胞。 影響影響erperp：抑制心房肌、心室肌和浦氏纖維3相k k+ +外流外流，延緩復(fù)極，使apd和erperp延長(zhǎng)延長(zhǎng)。 抗膽堿抗膽堿：對(duì)抗對(duì)抗迷走神經(jīng)縮短縮短心房肌不應(yīng)期的作用，使心房肌不應(yīng)期延長(zhǎng)不應(yīng)期延長(zhǎng)。 心肌局部缺血缺血時(shí)，該藥能延長(zhǎng)延長(zhǎng)erperp并使其均使其均一化一化，從而消除折返激動(dòng)。 減慢傳導(dǎo)減慢傳導(dǎo)：抑制na+內(nèi)流而降低心房肌、心室肌和浦氏纖維的動(dòng)作電位振幅，減慢0相去極速度而降低膜反應(yīng)性降低膜反應(yīng)性。 減慢傳導(dǎo)能使單向單向阻滯變?yōu)樽優(yōu)殡p向雙向阻滯，消除折返激動(dòng)引起的心律失常。 抑ca+內(nèi)流尚可產(chǎn)生負(fù)性肌力作

8、用?！倔w內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程】 血漿蛋白結(jié)合多血漿蛋白結(jié)合多，心肌濃度比血濃高心肌濃度比血濃高； 弱堿性藥，酸性尿排泄增多；肝、腎功不良、老年人代謝代謝和排泄排泄減慢。【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 廣譜廣譜，治療急、慢性室上性室上性和室性室性心律失常；房撲、房顫。 防止房顫電轉(zhuǎn)律電轉(zhuǎn)律后復(fù)發(fā)。 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 中毒量：降低竇房結(jié)竇房結(jié)、房室結(jié)房室結(jié)和浦氏纖維浦氏纖維傳導(dǎo)性，引起房室房室及室內(nèi)阻滯室內(nèi)阻滯，甚至停搏； 嚴(yán)重中毒：浦氏纖維自律性增強(qiáng)，可致室動(dòng)過(guò)速和室顫；奎尼丁暈厥可能為傳導(dǎo)阻滯致； 金雞納反應(yīng)金雞納反應(yīng)(耳鳴、聽(tīng)力減退、視力模糊、神志不清、譫妄、精神失常)。 惡心、腹瀉；血小板減少、出血等

9、。 普魯卡因胺普魯卡因胺 procainamideprocainamide 【作用作用】 與奎尼丁相似與奎尼丁相似而較弱較弱?！緫?yīng)用應(yīng)用】 房性房性心律失常、室早早、陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速；對(duì)房顫、房撲療效差療效差?！静涣挤磻?yīng)不良反應(yīng)】 中毒量可發(fā)生室動(dòng)過(guò)速、室顫、房室阻滯；紅斑狼瘡樣癥狀紅斑狼瘡樣癥狀一般發(fā)生在慢代謝慢代謝型型病人；粒細(xì)胞減少粒細(xì)胞減少。 2 2ibib類藥：類藥：輕度阻滯輕度阻滯na+通道，減慢傳導(dǎo)；降低自律性，促k+外流而縮短apd。 利多卡因利多卡因 lidocainelidocaine 【藥理作用藥理作用】 1.降低自律性降低自律性：抑制潛在起搏點(diǎn)潛在起搏點(diǎn)（如浦纖）浦纖），

10、減少異位沖動(dòng)異位沖動(dòng)；對(duì)竇房結(jié)自律性異常異常亦有作用。 2.促進(jìn)k+外流，影響3相復(fù)極，相對(duì)延長(zhǎng)相對(duì)延長(zhǎng)erperp，鄰近細(xì)胞復(fù)極趨均一均一，減少折返。 3.抑制na+內(nèi)流而使0相上升速度及幅度均變小，降低膜反應(yīng)性，減慢傳導(dǎo)減慢傳導(dǎo)，使單向阻滯單向阻滯變?yōu)殡p雙向向而取消折返取消折返。 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 窄譜窄譜，僅適用于室性室性心律失常心律失常。 可用于胸腔手術(shù)、洋地黃中毒和急性心梗所致室性早搏、室動(dòng)過(guò)速、室顫。 為急性心梗致室性心律失常首選藥室性心律失常首選藥，可降低發(fā)病率和死亡率?！倔w內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程】 口服僅1/3能入血；分布廣，心肌濃度為血液心肌濃度為血液3 3倍倍；血漿蛋白結(jié)合70

11、%；經(jīng)肝代謝?！静涣挤磻?yīng)不良反應(yīng)】 思睡、頭痛、抽搐、呼吸停止等中樞反應(yīng)；中樞反應(yīng)； 劑量過(guò)大可引起血壓下降、竇性停搏等； 、度房室傳導(dǎo)阻滯病人禁用禁用。 苯妥英鈉苯妥英鈉 phenytoinphenytoin sodium sodium 似利多卡因；室性心律失常室性心律失常效果優(yōu)于室上性（對(duì)洋地黃中毒洋地黃中毒效佳）； 頻發(fā)早搏早搏、室上性心動(dòng)過(guò)速、房撲、房顫亦有效；心臟手術(shù)、急性心梗、心導(dǎo)管術(shù)引起的室性心律失常，療效不如不如利多卡因。 美西律美西律（ mexiletinemexiletine；慢心律） 與利多卡因相似與利多卡因相似。 維持時(shí)間較利多卡因久久；對(duì)急性心梗和洋地黃中毒的室性心律

12、失常有效；利多卡因治療無(wú)效時(shí)本藥可有效； 對(duì)室上性心律失常療效較差。 3 3icic類藥：明顯阻滯鈉通道類藥：明顯阻滯鈉通道；降低自律性降低自律性。 普羅帕酮普羅帕酮（propafenonepropafenone；心律平）心律平） 影響影響快快nana+ +通道通道，減慢心房、心室、浦氏纖維的傳導(dǎo)性；大劑量亦抑制慢抑制慢caca2+2+通道通道；有膜穩(wěn)定膜穩(wěn)定作用作用和輕度受體阻斷作用。 室上性室上性和和室性室性心律失常有效心律失常有效。 氟卡尼氟卡尼 flecainideflecainide 對(duì)室上性及室性心律失常有效?！静涣挤磻?yīng)】 惡心、嘔吐、頭痛等； 心律失常（加快室率等）、增加增加折返

13、性室速者的發(fā)作頻率發(fā)作頻率及心梗病人的病死率病死率。 禁用禁用于房室傳導(dǎo)阻滯及室內(nèi)傳導(dǎo)障礙者。 （二）（二）類藥類藥- - 受體阻斷藥：受體阻斷藥： 阻斷-受體、抑制na+通道、促k+外流。 減慢竇房結(jié)、房室結(jié)4相除極速度而降低自降低自律性律性；降低動(dòng)作電位0相上升速率而抑制傳導(dǎo)抑制傳導(dǎo)；高濃度有膜穩(wěn)定作用膜穩(wěn)定作用。 普萘洛爾普萘洛爾 propranololpropranolol【作用與應(yīng)用作用與應(yīng)用】 降低降低竇房結(jié)及浦氏纖維自律性自律性。 減慢減慢房室結(jié)傳導(dǎo)傳導(dǎo)，延長(zhǎng)延長(zhǎng)erperp。 縮短浦氏纖維apd及erp，加速?gòu)?fù)極，提高提高復(fù)極均一性復(fù)極均一性，消除折返消除折返激動(dòng)。 用于房顫、

14、房撲；防治陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、竇性心動(dòng)過(guò)速； 預(yù)防、控制室性室性心律失常以及焦慮癥、甲亢所致竇動(dòng)過(guò)速等。 阿替洛爾阿替洛爾為長(zhǎng)效長(zhǎng)效、艾司洛爾艾司洛爾為短效短效藥。（三）（三）類類- -延長(zhǎng)延長(zhǎng)apdapd的藥物：的藥物： 胺碘酮胺碘酮 amiodaroneamiodarone【藥理作用藥理作用】 抑制ca2+內(nèi)流而降低竇房結(jié)自律性自律性。 減慢房室結(jié)和浦氏纖維傳導(dǎo)性傳導(dǎo)性。 延遲復(fù)極而延長(zhǎng)延長(zhǎng)心房肌、心室肌、房室結(jié)的erperp和apdapd，終止折返激動(dòng)?！九R床應(yīng)用】 房撲、房顫和室上性心動(dòng)過(guò)速效果較好；室性心動(dòng)過(guò)速、室性早搏亦有效。 【不良反應(yīng)】 干擾甲狀腺功能；間質(zhì)性肺炎或肺纖維化；

15、竇房阻滯、竇性停搏、室動(dòng)過(guò)速或室顫。 房室傳導(dǎo)阻滯和q-t間期延長(zhǎng)者禁用。 索他洛爾索他洛爾 阻斷-受體，抑制na+通道，促k+外流，縮短復(fù)極等作用；降低降低竇房結(jié)、房室結(jié)自律性自律性；降低0相上升速率而減慢傳導(dǎo)減慢傳導(dǎo)，延長(zhǎng)apd。 多非利特多非利特 特異性鉀通道阻滯特異性鉀通道阻滯劑，其延長(zhǎng)apd作用具翻具翻轉(zhuǎn)使用依賴性轉(zhuǎn)使用依賴性。（四）（四）類藥類藥caca2+2+通道阻滯藥：通道阻滯藥： 阻滯慢阻滯慢caca2+2+通道通道而致興奮興奮- -收縮脫耦聯(lián)收縮脫耦聯(lián)，引起心收縮力減弱，心率減慢。 維拉帕米維拉帕米 verapamilverapamil【藥理作用藥理作用】阻滯慢阻滯慢caca2+2+通道通道、鉀通道： 降低竇房結(jié)自律性降低竇房結(jié)自律性，減慢傳導(dǎo)減慢傳導(dǎo)而終止折返；延長(zhǎng)延長(zhǎng)竇房結(jié)、房室結(jié)的不應(yīng)期不應(yīng)期。 【體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程】 首過(guò)效應(yīng)首過(guò)效應(yīng)；代謝物仍有活性?！九R床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 窄譜窄譜抗心律失常。 室上性室上性和房室結(jié)性房室結(jié)性心律失常效果好、陣發(fā)性陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速首選室上性心動(dòng)過(guò)速首選。 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 便秘、眩暈；血壓降低、暫時(shí)性竇性停搏；