注射用奧沙利鉑說明手冊--樂沙定

1、注射用奧沙利鉑說明書【藥品名稱】 通用名：注射用奧沙利鉑? ?商品名：樂沙定？ELOXATIN 英文名：Oxaliplatinforlnjection 漢語拼音：Zhushey on gAoshalibo【成份】主要成份奧沙利鉑化學(xué)名稱（1R, 2R） -（ 1, 2-環(huán)己烷二胺-N，N）乙二酸（2-）-O, O 絡(luò)鉑 結(jié)構(gòu)式分子式CHnNOPt分子量397.3CASNo： 61825-94-3輔料名稱：水合乳糖,注射用水【性狀】白色至類白色的凍干塊狀物或粉末【適應(yīng)癥】 與5-氟尿嘧啶和亞葉酸（甲酰四氫葉酸）聯(lián)合應(yīng)用：-一線應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。-輔助治療原發(fā)腫瘤完全切除后的Ill期（Duk

2、e sC期）結(jié)腸癌，用于該適應(yīng)癥是基于國 外臨床研究結(jié)果?！疽?guī)格】50mg【用法用量】 推薦劑量： 限成人使用輔助治療結(jié)腸癌時，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m（靜脈滴注）每2周重復(fù)，共12個周期（6 個月）。治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m （靜脈滴注）每2周重復(fù)一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。應(yīng)按照病人的耐受程度進(jìn)行劑量調(diào)整（見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”）。奧沙利鉑應(yīng)在輸注氟尿嘧啶前給藥。將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250ml至500ml中（以便達(dá)到0.2mg/ml及以上的濃度），持續(xù)靜 脈滴注2-6小時。奧沙利鉑主要用于以 5-氟尿嘧啶持

3、續(xù)輸注為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案中。在雙周重復(fù)治療方案中，5-氟尿嘧啶采用推注與持續(xù)輸注聯(lián)合的給藥方式。危險人群： 腎功能受損者用奧沙利鉑（每2周靜脈輸注2小時，最多12個周期）聯(lián)合5FU/FA（ FOLFOX）治療有不 同程度腎功能受損的胃腸道腫瘤患者，通過對平均肌酐清除率的評估顯示奧沙利鉑對腎功能臨床 影響最小。（見【臨床試驗】部分）在患者群之間的安全性數(shù)據(jù)相似。但腎功能受損的患者的暴露持續(xù)時間相對短，輕度、中度 及重度腎功能受損患者的中位暴露持續(xù)時間分別為4、6和3個周期；腎功能正常的患者的暴露持續(xù)時間則為9個周期。在腎功能受損的患者群中更多的患者因不良反應(yīng)而終止治療。嚴(yán)重腎功精心整理能受損患者的

4、奧沙利鉑起始劑量已降低至 65mg/m。腎功能正?；蜉p度及中度腎功能受損的患者，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m；嚴(yán)重腎臟功能受損患者，奧沙利鉑推薦的起始劑量應(yīng)降低至65mg/m （見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”）。肝功能受損者在一項I期臨床研究中，包括了不同程度（從無到嚴(yán)重）肝功能受損的成年癌癥患者，這些 患者接受了奧沙利鉑單一用藥，持續(xù) 2小時輸注，每三周一個療程的治療。奧沙利鉑的初始劑量 建立在肝臟功能異常程度基礎(chǔ)上，然后，不管肝臟功能受損的程度如何（從無到嚴(yán)重），均將給藥劑量增加到130mg/m?？傮w而言，所觀察到的毒性的嚴(yán)重程度和類型為奧沙利鉑應(yīng)用中所預(yù)期 的毒性（見

5、【不良反應(yīng)】）。沒有觀察到總體毒性增加與肝臟功能惡化之間的相關(guān)性。在肝臟功能 受損程度不同的各治療組之間，事件的發(fā)生率沒有任何差異。 在臨床研究中，對肝功能異常者不需要進(jìn)行特別的劑量調(diào)整。老年患者對于年齡超過65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與 5-氟尿嘧啶（5- FU聯(lián)合應(yīng)用，都未見嚴(yán) 重毒性反應(yīng)增加。因此，對于老年患者，沒有特殊的劑量調(diào)整。用法：奧沙利鉑用于靜脈滴注。奧沙利鉑使用時無需水化。將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250-500ml中（以便達(dá)到0.2mg/ml及以上的濃度），通過外周 或中央靜脈與亞葉酸靜脈輸注液（溶解在 5%葡萄糖溶液中）同時滴注2-6小時。奧沙利鉑必須 在5-氟尿嘧啶

6、前滴注。如果漏于血管外，必須立即終止給藥。使用指導(dǎo)一奧沙利鉑必須在使用前配制和進(jìn)一步稀釋。必須用規(guī)定的溶液來溶解和稀釋凍干粉制劑。使用操作說明象其他細(xì)胞毒藥物一樣，使用和配置奧沙利鉑必須遵照注意事項小心謹(jǐn)慎地進(jìn)行。操作指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員和護(hù)士在處置這一細(xì)胞毒藥物時，在每一個步驟都應(yīng)謹(jǐn)慎操作，以保證自己和周圍 環(huán)境的安全。細(xì)胞毒藥物注射溶液的配制必須由經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練、并有醫(yī)藥知識的專業(yè)人 士來進(jìn)行，以確保環(huán)境的安全，尤其是配制者自身的安全。為達(dá)到這一目的， 需要一個專用的區(qū)域。在這一區(qū)域內(nèi)禁止吸煙、吃東西和喝水。配制者必須有良好的裝備。要有長袖的工作服、防護(hù)面具、帽子、防護(hù)眼 鏡、一次性消毒手套，工作臺

7、要有防護(hù)罩，廢棄物應(yīng)有專門的置放容器。病人的排泄物和嘔吐物必須妥善處理。懷孕婦女應(yīng)避免接觸細(xì)胞毒藥物。任何打破的容器，必須當(dāng)作污染物同樣小心的處理。污染的廢物應(yīng)在貼有 標(biāo)簽的硬質(zhì)容器中焚燒掉。見下面的“廢棄物處理”部分。如果奧沙利鉑濃縮物、配制的溶液或注射液接觸到皮膚，應(yīng)立即用大量的 水沖洗。如果奧沙利鉑濃縮物、配制的溶液或注射液接觸到粘膜，應(yīng)立即用大量的水沖 洗。用時的特殊注意事項不得使用含鋁的注射材料未經(jīng)稀釋不得使用不得用鹽溶液配制或稀釋本品不要與其它任何藥物混合或經(jīng)同一個輸液通道同時使用，（特別是5-氟尿嘧啶，堿性溶液，氨丁三醇，和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）。奧沙利鉑輸完后需沖洗輸液

8、管道。精心整理奧沙利鉑與亞葉酸可通過在注射部位前使用丫型輸液管連接器同時給予，置 丫形管于緊靠靜脈穿刺端,但是兩種藥物不能混入同一個輸液袋中。亞葉酸不能含有輔料氨丁三醇并且只能用5%葡萄糖等滲溶液稀釋，不能用堿溶液或氯化鈉溶液或含氯離子溶液配制。輸注奧沙利鉑后，需沖洗輸液管。只能使用推薦的溶劑（見后）。如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且應(yīng)該按照法規(guī)要求對危險品的處理原則 進(jìn)行銷毀。溶液的配制配制溶液時應(yīng)使用注射用水或 5%葡萄糖溶液。50mg包裝需加入10ml溶劑，使奧沙利鉑濃度達(dá)到 5.0mg/ml。100mg包裝需加入20ml溶劑，使奧沙利鉑濃度達(dá)到 5.0mg/ml。從微生物

9、學(xué)和化學(xué)角度，配制的溶液必須立即用5%葡萄糖溶液稀釋。使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清的沒有沉淀的溶液才能使用。本品為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉。注射前稀釋從瓶中取出配制的溶液，立即用 250-500ml的5%勺葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml以上濃度的 溶液，然后靜脈輸注。正常情況下，溶液的物理化學(xué)穩(wěn)定性在 2C到8C之間可保持24小時。從微生物學(xué)角度看，此溶液應(yīng)立即使用。如果不立即使用，使用者必須保證使用前其貯存的時間和條件，正常情況下在2C到8C之間不應(yīng)超過24小時，除非稀釋是在可控、確認(rèn)無菌的條件下進(jìn)行。使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清而無沉淀的溶液才能使用。本品為單次使用，任何剩余

10、的溶液應(yīng)丟棄掉。不得用鹽溶液配制和稀釋本品。輸注奧沙利鉑應(yīng)用時不需要預(yù)先水化。奧沙利鉑用250-500ml的5%勺葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml及以上濃度的溶液，必須通過外 周或中央靜脈滴注2-6小時。當(dāng)奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶合用時，奧沙利鉑應(yīng)先于 5-氟尿嘧啶使用。 廢棄物處理任何剩余藥品，以及用于配制、稀釋和注射用的所有物品，必須按照細(xì)胞毒藥物的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)院 程序和毒性廢棄物處理的現(xiàn)行法律規(guī)定進(jìn)行銷毀?！静涣挤磻?yīng)】奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用期間，可觀察到的最常見的不良反應(yīng)為：胃腸道 （腹瀉，惡心，嘔吐以及黏膜炎）、血液系統(tǒng)（中性粒細(xì)胞減少，血小板減少）以及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) （急性，劑

11、量累積性，外周感覺神經(jīng)病變）?？傮w上，這些不良反應(yīng)在奧沙利鉑與 5-氟尿嘧啶/亞 葉酸聯(lián)合使用時比單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸時更常見、更嚴(yán)重。下列表格中顯示的不良反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)來自轉(zhuǎn)移癌治療和輔助治療所進(jìn)行的臨床研究（奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組分別包括416和1108例患者），以及來自上市后經(jīng)驗。表格中顯示的不良反應(yīng) CIOM發(fā)生率是采用下列標(biāo)準(zhǔn)定義的：很常見 （ 10%）,常見（ 1%,v 10%）,不常見（ 0.1%, v 1%）,少見（ 0.01%, v 0.1%）以及極少見（v 0.01%）,包括個例。未知（無法 從已知數(shù)據(jù)中評估）。表格后給出了更詳細(xì)的信息。根據(jù)系統(tǒng)器

12、官分類的不良反應(yīng)很常見常見不常見少見給藥部位情況注射部位反應(yīng)+滲漏也可能引起局部疼痛7 尤其是當(dāng)奧沙利鉑通過外周 用注意事項”）。已有報道注射部位反應(yīng)包括和炎癥，后者可能很嚴(yán)重并引起包括壞疽在內(nèi)的并發(fā)癥， 尋靜脈途徑輸注時 （見【注意事項】中“特殊警告和特殊使號局部疼痛、發(fā)紅、腫脹和血栓形成。自主神經(jīng)系統(tǒng)異常面色潮紅全身異常:*發(fā)熱+,疲勞,寒戰(zhàn) （震顫），過敏/過敏性 反應(yīng)+,無力,疼痛,體 重增加（輔助治療）體重減輕（轉(zhuǎn)移癌 治療）+彳艮常見過敏反應(yīng)例如：皮 常見過敏反應(yīng)包括支氣管痙 +發(fā)熱很常見，由感染（ 致。乞疹（尤其是尋麻疹），結(jié)膜炎，鼻炎。上攣，血管性水腫，低血壓、胸痛感以及過敏性

13、休克。 伴或不伴中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱）或可能的免疫機制導(dǎo)中樞以及外周神經(jīng)系統(tǒng)異常*外周感覺神經(jīng)病變， 頭痛，感覺異常頭昏，運動神經(jīng)炎 假性腦膜炎i 1構(gòu)音障礙胃腸道異常腹瀉,惡心，嘔吐， 口腔炎/黏膜炎, 腹痛，便秘消化不良， 胃食道返流， 胃腸道出血1 1腸梗阻， 小腸梗阻結(jié)腸炎，包括由艱 難梭菌引起的腹 瀉；胰腺炎代謝營養(yǎng)異常厭食脫水代謝性酸中毒肌肉骨骼和結(jié)締組織異常背痛（如果出現(xiàn)這樣的 不良反應(yīng)，應(yīng)對罕見的 溶血進(jìn)行檢查。）關(guān)節(jié)痛, 骨痛血小板、出血及凝血異常鼻出血出血， 血尿， 深靜脈血栓， 肺栓塞， 直腸出血， 血栓栓塞事件， 咼血壓精神異常抑郁,失眠緊張防御機制異常感染呼吸、胸部及

14、縱隔異常呼吸困難，咳嗽鼻炎，上呼吸道感 染，呃逆急性間質(zhì)性肺病， 有時致命；肺纖維化*皮膚以及皮下組織異常皮膚異常，脫發(fā)（V 5%的患者，單 一用藥時）皮膚剝脫（例如手 足綜合征）, 紅斑疹,皮疹,過度出汗，皮膚附屬組織異 常影響其它感覺器官的異常味覺異常耳毒性耳及迷路異常：聾腎臟以及泌尿系統(tǒng)異常排尿困難， 尿頻和排尿異常眼睛異常結(jié)膜炎， 眼睛功能異常視力敏度一過性 減低，影響視野 的異常，視神經(jīng) 炎。短暫性視覺喪 失，在停止治療 后可逆。異常實驗室參數(shù)血液和淋巴系統(tǒng)*貧血見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”。肝膽異常極少見（W 1/10000）:肝竇阻塞綜合征，又稱為肝靜脈阻塞性疾

15、病，或與此種肝臟異常相關(guān)的病理表現(xiàn)，包括紫癜性肝 病、肝結(jié)節(jié)狀再生性增生和竇周纖維化在內(nèi)的組織學(xué)異常。臨床表現(xiàn)可能包括門靜脈高壓癥和 或轉(zhuǎn)氨酶升高 腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病極少見 急性腎小管壞死、急性間質(zhì)性腎炎和急性腎功能衰竭。，*中性粒細(xì)胞減少， 血小板減少*， 白細(xì)胞減少， 淋巴細(xì)胞減少。生化輕中度轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷 酸酶水平升高，膽紅素 升高，血糖異常，LDr升高，低鉀血癥， 肝臟酶水平升高（SGPT/ALAT,SGOT/ASAT 血清鈉異常血液和淋巴系統(tǒng)* 中性粒細(xì)胞減少 合并發(fā)燒/中性粒 細(xì)胞減少合并敗 血癥（例如3/4級中性 粒細(xì)胞減少以及 明確的感染） 生化血液肌酐水平升 高）血液和淋巴系

16、統(tǒng)* 免疫源性溶血性 貧血和血小板減 少詳見下面部分.精心整理奧沙利鉑與與5-氟尿 嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使 用每兩周劑量：85mg/m2轉(zhuǎn)移癌治療輔助治療所有級 別3級4級所有級 別3級4級貧血82.23175.60.70.1中性粒細(xì)胞減少71.4281478.928.812.3血小板減少71.640.70.41.10.60.4發(fā)生各級別毒性的患者百分率血液學(xué)毒性作用鉑（85mg/m,每2周1次）與 80%vs60%）、中性粒細(xì)胞減少癥與奧沙利鉑（130mg/m,每3周1次）單一給藥相比，當(dāng)奧5-FU+/-亞葉酸聯(lián)合給藥時，發(fā)生率出現(xiàn)增加，比如，貧血（ （70%vs15%）、血小板減少癥（80%v

17、s40%）9,當(dāng)奧沙利鉑單一給藥或與5-FU聯(lián)合給藥時，嚴(yán)重貧血（血紅蛋白8.0g/dl ）或血小板減少癥（血小板50X10 /I ）的發(fā)生率是相似的（5%）與奧沙利鉑單一給藥時相比，當(dāng)奧沙利鉑與5-FU聯(lián)合給藥時，嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞1.0X10 /I ）的發(fā)生率更高（40% vs3%）胃腸道毒性發(fā)生各級別毒性的患者百分率奧沙利鉑與 與5-氟尿嘧 啶/亞葉酸 聯(lián)合使用每兩周劑量：85mg/m2轉(zhuǎn)移癌治療輔助治療所有級別3級;11 4級所有級別3級4級惡心69.98173.74.80.3腹瀉60.89256.38.32.5嘔吐49.0- 6147.25.30.5黏膜炎/ 口 腔炎3

18、9.94142.12.80.1需要使用有效的止吐藥進(jìn)行預(yù)防和/或治療。嚴(yán)重的腹瀉和/或嘔吐可能引起脫水，腸梗阻，小腸阻塞，低鉀血癥，代謝性酸中毒和腎臟功 能的損害，尤其當(dāng)奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用時（見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注 意事項”）。神經(jīng)系統(tǒng)很常見?肢體末端感覺障礙/感覺異常和外周神經(jīng)病變奧沙利鉑的劑量限制性毒性反應(yīng)是神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。主要表現(xiàn)在外周感覺神經(jīng)病變，表現(xiàn) 為外周感覺障礙或/和感覺異常，伴或不伴有痛性痙攣，通常遇冷會激發(fā)（85%-95 %的患者）。在治療間歇期，癥狀通常會減輕，但隨著治療周期的增加，癥狀也會逐漸加重。疼痛和/或功能障礙的出現(xiàn)及其持續(xù)的時間是進(jìn)行

19、劑量調(diào)整的指征，甚至有時需要中止治療（見【注意事 項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”）。功能障礙包括不能完成精細(xì)動作，這種癥狀可能與 感覺障礙有關(guān)。當(dāng)累積劑量接近 800mg/m （即10個周期）時，出現(xiàn)持續(xù)癥狀的危險性接近15%精心整理或更少。當(dāng)累積劑量約為1020mg/m （或12個周期）時，可達(dá)20%。在大多數(shù)情況下，神經(jīng)系 統(tǒng)的癥狀和體征在治療停止后可以得到改善。在結(jié)腸癌的輔助治療中，治療終止 6個月后，87%患者不再有任何癥狀或者僅有中度癥狀。 在超過3年的隨訪后，大約3%勺患者仍存在持續(xù)的、中度的感覺異常（2.3%）或者仍有可能影 響日常活動的感覺異常（0.5%） o?急性神經(jīng)感

20、覺癥狀已有關(guān)于應(yīng)用奧沙利鉑后出現(xiàn)急性神經(jīng)感覺癥狀的報道（見【藥理毒理】中“臨床前安全性 研究資料”）。這些癥狀通常在輸注后 2小時或幾小時內(nèi)出現(xiàn)，其后數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)自動減輕， 在以后的治療周期中經(jīng)常再次出現(xiàn)。遇冷空氣或物體時，會促進(jìn)或加重這些癥狀。癥狀特征表現(xiàn) 為一過性感覺異常、感覺遲鈍或感覺減退。1-2 %的患者會出現(xiàn)急性咽喉感覺異常綜合癥，主要特征是伴有吞咽困難或呼吸困難/窒息的主觀感覺，但并無任何呼吸困難的客觀征象（無發(fā)紺和 缺氧癥發(fā)生），也不伴有喉痙攣或支氣管痙攣（無哮鳴和喘鳴）?？赡馨殡S出現(xiàn)其它偶爾觀察到的癥狀（特別是顱神經(jīng)功能障礙），這些癥狀可能伴有上述提到的事件，也可能單獨出現(xiàn)，

21、包括上瞼下垂、復(fù)視、失聲/發(fā)聲困難/聲音嘶啞、有時被描述為聲帶麻痹的癥狀、舌部感覺異?；蛘Z言障礙、有時被描述為失語癥的癥狀、三叉神經(jīng)痛/面部疼痛/眼睛疼痛、視覺敏銳度減退、視野疾病。另外，觀察到以下癥狀：頜痙攣/肌肉痙攣/肌肉不自主收縮/肌肉抽搐/肌陣攣、協(xié)調(diào)功能異常/步態(tài)異常/共濟失調(diào)/平衡疾病、喉嚨或胸悶/壓力感/不 適/疼痛。雖然發(fā)生以上癥狀時，可以給予抗組胺藥和支氣管擴張劑，但即使不做任何處理，這些癥狀 也可以迅速逆轉(zhuǎn)。在以后的治療中延長輸注時間可以減少癥狀的發(fā)生率（見【注意事項】中“特 殊警告和特殊使用注意事項”）。?味覺異常少見奧沙利鉑治療期間還有其它神經(jīng)學(xué)上的癥狀如發(fā)音困難、腱反

22、射消失、Lhermitte s征及可逆性后部白質(zhì)腦病綜合癥（RPLS也稱為PRES （見【注意事項】）等的報道。還有視神 經(jīng)炎的個例報道。奧沙利鉑與與5- 氟尿嘧啶/亞葉 酸聯(lián)合使用每兩周劑量：85mg/m2轉(zhuǎn)移癌治療輔助治療所有級 別1 .3級1 J4級所有級別3級4級過敏反應(yīng)/過敏9.11.110.32.30.6根據(jù)患者（%和級別的發(fā)生率過敏反應(yīng)：上市后經(jīng)驗（發(fā)生率未知）血液和淋巴系統(tǒng)疾病?溶血尿毒素綜合癥神經(jīng)系統(tǒng)疾病?驚厥【禁忌】奧沙利鉑禁用于以下病人：已知對奧沙利鉑過敏者；哺乳期婦女；在第1療程開始前已有骨髓抑制者，如：中性粒細(xì)胞計數(shù)2X 10 9/L和/或血小板計數(shù)100X109/L

23、 ；在第1療程開始前有周圍感覺神經(jīng)病變伴功能障礙者；【注意事項】特殊警告和特殊使用注意事項使時艸度腎功能不全病人應(yīng)用尚缺乏足夠的安全性研究的資料。因此，此類病人用藥前應(yīng)該權(quán) 衡利弊。此種情況下，必須密切監(jiān)測腎功能，并且奧沙利鉑推薦起始劑量為65mg/m （見【用法用量】中危險人群）對于有鉑類化合物過敏史的病人，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測過敏癥狀。過敏癥狀可在任何周期發(fā)生。一旦 發(fā)生任何過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止給藥，并給予積極的對癥治療，并禁止在這些患者中再用奧沙利鉑如有外滲發(fā)生，應(yīng)立即終止滴注并采取局部處理措施以改善癥狀。應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測奧沙利鉑的感覺性外周神經(jīng)毒性，特別是與其它有特定神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物合用 時。每次治

24、療前都要進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以后定期復(fù)查。如果以2小時內(nèi)滴注完奧沙利鉑的速度給藥時，病人出現(xiàn)急性喉痙攣（見【不良反應(yīng)】），下次滴注時，應(yīng)將滴注時間延長至 6小時。為了防止出現(xiàn)這樣的痙攣，應(yīng)該告知患者，在奧沙 利鉑給藥期間或給藥后數(shù)小時內(nèi)，避免暴露于冷環(huán)境中，避免進(jìn)食未加工的/冷的食物或/和冷飲。如果病人出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（感覺障礙、痙攣），那么依據(jù)癥狀持續(xù)的時間和嚴(yán)重程度推薦以下方法調(diào)整奧沙利鉑的劑量。如果癥狀持續(xù)7天以上而且較嚴(yán)重，應(yīng)將奧沙利鉑的劑量從 85mg/m減至65mg/m2（晚期 腫瘤化療）或至75mg/m （輔助化療）。如果無功能損害的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，奧沙利鉑的劑量從85

25、減至65mg/m（晚期腫瘤化療）或至75mg/m （輔助化療）。如果出現(xiàn)功能不全的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，應(yīng)停止應(yīng)用奧沙利鉑。 如果在停止使用奧沙利鉑后，這些癥狀有所改善，可考慮繼續(xù)奧沙利鉑治療。應(yīng)告知病人治療停止后，周圍感覺神經(jīng)病變癥狀可能持續(xù)存在。輔助治療停止后，局部，中 度感覺異?；蛴绊懭粘；顒拥母杏X異常可能持續(xù)3年以上?？赡嫘院蟛堪踪|(zhì)腦病綜合癥（RPLS也稱為大腦后部可逆性腦病綜合癥，即PRES的征兆和癥狀可能是頭痛、智力改變、癲癇、視力異常（模糊至失明）、伴或不伴高血壓（見【不良反應(yīng)】）。RPLS可通過腦部造影確診。胃腸道毒性，主要表現(xiàn)為惡心和嘔吐，建議給予預(yù)防性和/或治療性止吐

26、用藥（見 【不良反應(yīng)】）。嚴(yán)重的腹瀉和/或嘔吐可能會引起脫水、麻痹性腸梗阻、腸閉塞、低血鉀、代謝性酸中毒以 及腎功能異常，特別當(dāng)奧沙利鉑與 5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用時，發(fā)生這些情況的可能性更大。如果在治療后出現(xiàn)血液學(xué)毒性（由基線血細(xì)胞計數(shù)數(shù)值證實，如中性粒細(xì)胞1.5 乂/LO或血小板75X109/L ），或者在開始治療前（第 1周期）出現(xiàn)骨髓抑制，下一周期或第一周期 的治療應(yīng)推遲，直到血液學(xué)指標(biāo)恢復(fù)到可接受的水平。在奧沙利鉑初次治療前和其后每個周 期前要進(jìn)行含有白細(xì)胞分類計數(shù)的全血細(xì)胞計數(shù)檢查。應(yīng)充分告知患者服用奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶后發(fā)生腹瀉/嘔吐、粘膜炎/口腔炎及中性粒細(xì)胞減少等情況的危險性，

27、并與他們的醫(yī)師有密切接觸以保證一旦發(fā)生問題時能采取適當(dāng)?shù)拇?施處理之。如果發(fā)生粘膜炎/ 口腔炎，伴有或不伴有中性粒細(xì)胞減少，下次服藥應(yīng)推遲至粘膜炎/ 口腔炎恢復(fù)到至少1級，和/或中性粒細(xì)胞水平1.5 X10 9/|。奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶（聯(lián)合或不聯(lián)合亞葉酸（甲酰四氫葉酸）合用時，應(yīng)根據(jù)5-氟尿嘧 啶相關(guān)的毒性對其劑量作相應(yīng)的調(diào)整。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重/威脅生命（4級）的腹瀉、嚴(yán)重（3-4級）的中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞：1X 109/l ），嚴(yán)重（3-4級）的血小板減少癥（血小板：50X109/| ）時，必須停用奧沙利鉑直 至癥狀改善或解決，并且須將奧沙利鉑臨床應(yīng)用劑量從 85降到65mg/m （晚

28、期腫瘤化療）或 至75mg/m （輔助化療），并且相應(yīng)降低5-氟尿嘧啶應(yīng)用的劑量。如果有無法解釋的呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生，如無痰性干咳、呼吸困難、肺泡羅音或可有放射影像 學(xué)依據(jù)的肺浸潤，應(yīng)立即停止應(yīng)用該藥直到進(jìn)一步肺部檢查確定已排除發(fā)生間質(zhì)性肺炎的可 能為止（見不良反應(yīng)）。如果不能確定肝功能檢查結(jié)果的異?；蜷T靜脈高壓癥是由肝轉(zhuǎn)移引起的，應(yīng)考慮由奧沙利鉑 引起的極少見的肝血管異常的可能性。配伍禁忌不得與堿性藥物或溶液（特別是5-氟尿嘧啶，堿性溶液，氨丁三醇，含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）。不要用鹽溶液配制和稀釋。不要與其它任何藥物混合或經(jīng)同一個輸液通道同時使用（見【用法用量】中“使用時的特殊 注意事項

29、”）不要使用含鋁的注射材料對駕駛?cè)藛T及操縱機械人員的影響尚未對奧沙利鉑對駕駛和操縱機械的能力產(chǎn)生的效應(yīng)進(jìn)行研究。但是，奧沙利鉑治療可以導(dǎo) 致頭暈、惡心和嘔吐危險性的增加，可以導(dǎo)致能夠影響步態(tài)和平衡的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這可能對駕 駛和操縱機械的能力產(chǎn)生輕度或中度影響。視覺異常，特別是短暫性視覺喪失（停止治療后可逆），可以影響患者駕駛和操縱機械的能力。因此，應(yīng)該警告患者，這些事件可能對駕駛或操縱機械的能力產(chǎn)生潛在效應(yīng)?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】迄今為止，尚無資料確定奧沙利鉑在孕婦中使用的安全性。根據(jù)臨床前的經(jīng)驗，臨床推薦劑 量的奧沙利鉑可以致死和/或致畸。因此，在孕婦中，不主張用奧沙利鉑。只有在對胎兒的

30、危險 性進(jìn)行了充分的評價并征得了病人的同意后，方可考慮使用奧沙利鉑。既往未曾研究過該藥物是否會通過乳汁排泄。在使用奧沙利鉑期間應(yīng)當(dāng)避免哺乳。與其它細(xì)胞毒性藥物一樣，對于育齡婦女患者而言，在開始奧沙利鉑化療前，應(yīng)該采取有效 的避孕措施?！緝和盟帯?目前尚無資料確定其在兒童中應(yīng)用的安全性?！纠夏暧盟帯?對于年齡超過65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與 5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用，都未見急性毒性反應(yīng) 的發(fā)生增加。因此，對于老年患者，沒有特殊的劑量調(diào)整。【藥物相互作用】在接受5-氟尿嘧啶治療前已接受單劑量奧沙利鉑85mg/m治療的病人，給予5-氟尿嘧啶的藥物暴露劑量水平?jīng)]有什么變化。體外研究證明，下列藥物不

31、影響奧沙利鉑與血漿蛋白的結(jié)合：紅霉素、水楊酸鹽、格拉司 瓊、紫杉醇和丙戊酸鈉等?！舅幬镞^量】藥物過量尚無解毒劑可供使用。出現(xiàn)用藥過量時，不良反應(yīng)會加劇，應(yīng)開始血液學(xué)監(jiān)測，并 進(jìn)行對癥治療?！九R床試驗】在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，奧沙利鉑與 5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用（85mg/m2,每兩周重復(fù) 給藥）的療效已經(jīng)在三個臨床試驗中進(jìn)行了報道：-作為一線治療藥物，在兩個治療組進(jìn)行的山 期比較研究EFC296中,420名患者被隨機接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸（LV5FU2,N=210）或者接受奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療 （FOLFOX4,N=210）-在已接受過治療的患者中，在三個治療組進(jìn)行的

32、III期比較研究EFC458中 ,821例對伊立替 康（CPT-11）+5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療耐藥的患者，隨機接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療 （LV5FU2,N=275）,奧沙利鉑單藥治療（N=275）或奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療 （FOLFOX4,N=271）-在II期非對照研究EFC296中,對單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥的患者使用奧沙利鉑 /5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4,N=57)在兩項隨機臨床試驗即作為一線治療藥物的 EFC296研究以及已接受過治療的患者中進(jìn)行的 EFC458研究中，與單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療相比，聯(lián)合治療顯示出緩解率明

33、顯增高以及 無進(jìn)展生存/到進(jìn)展時間明顯增加。在耐藥、已接受過治療的患者中進(jìn)行的 EFC458研究顯示，奧沙利鉑聯(lián)合治療組和 5-氟尿嘧 啶/亞葉酸治療組之間，其中位總生存時間數(shù)沒有統(tǒng)計學(xué)差異。FOLFOX4vsLV5F的治療緩解率%臺療緩解率(CI95%) 獨立的放射學(xué)審查 意向治療分析LV5FU2FOLFOX4單獨使用奧沙利 鉑一線治療藥物2249NAEFC2962(16-27)(42-46)每8周對治療反應(yīng)進(jìn)行評 價P=0.0001已接受過治療患者0.711.11.1EFC4584(0.0 - 2.7)(7.6 - 15.5)(0.2 - 3.2)(對CPT-11聯(lián)合5-氟尿嘧 啶/亞葉酸

34、治療耐藥) 每6周對治療反應(yīng)進(jìn)行評 價P0.00011 1已接受過治療患者EFC2964對5-氟尿嘧啶/ 亞葉酸治療耐藥)每12周對治療反應(yīng)進(jìn)行 評價NAI 11 123(13-36)NANA:不適用FOLFOX4vsLV5FU2中位無進(jìn)展生存(PFS)/中位至腫瘤進(jìn)展時間(TTP)比較:無進(jìn)展生存/到進(jìn)展 時間中位數(shù)，月數(shù)(CI95%)獨立的放射學(xué)審查 意向治療分析1LV5FU2FOLFOX4單獨使用奧沙利鉑一線治療藥物EFC2962(PFS)6.0 (5.5 - 6.5)8.2 (7.2 - 8.8)NA對數(shù)秩檢驗P=0.0003已接受過治療患者EFC4584(TTP)(對CPT-11聯(lián)合

35、5-氟 尿嘧啶/亞葉酸治療 耐藥)2.6 (1.8 - 2.9)5.3 (4.7 - 6.1)2.1(1.6 - 2.7)對數(shù)秩檢驗P80mL/min）的患者相比，腎功能受損患者的血漿超濾（PUF鉑的總?cè)梭w血漿清除率降低，輕度腎功能受損患者（Clcr=5080mL/min）降低了 34%中度腎功能受損患者（Clcr=3049mL/min）降低了 57%重度腎功能受損患者（Clcr30mL/min ）降 低了 79%隨著腎功能受損程度的增加尤其是在嚴(yán)重腎功能受損患者群中，B和丫血漿超濾鉑的半 衰期有增加的趨勢。然而，由于個體差異大以及嚴(yán)重腎功能受損患者人數(shù)少（4名）,此結(jié)果還不具結(jié)論性。在嚴(yán)重腎

36、功能受損患者中，鉑經(jīng)尿液排泄率及超濾鉑的腎臟清除率也減少（見【用法 用量】和【注意事項】部分）?！舅幚矶纠怼?藥效學(xué)特性細(xì)胞毒作用其它抗癌藥物ATC編號：L01XA03奧沙利鉑屬于新的鉑類抗癌藥，其中鉑原子與1，2二氨環(huán)己烷（DACH及一個草酸基結(jié)合。奧沙利鉑是單一對映結(jié)構(gòu)體。順式-草酸（反式-1-1-1，2-DACH鉑。奧沙利鉑在多種腫瘤模型系統(tǒng)，包括在人結(jié)直腸癌模型中，都表現(xiàn)出廣譜的體外細(xì)胞毒性及 體內(nèi)抗腫瘤活性作用。體內(nèi)、體外試驗也證實在順鉑耐藥的腫瘤模型中，它仍然有效。在體內(nèi)和體外研究中，均可觀察到奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同細(xì)胞毒作用。關(guān)于奧沙利鉑的作用機制，雖然尚未完全清楚

37、，但已有研究表明，奧沙利鉑通過產(chǎn)生水化衍 生物作用于DNA形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA勺合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用和抗腫瘤活性。 臨床前安全性研究資料在臨床前研究中，以單次給藥和多次重復(fù)給藥的方法對多種動物（包括小鼠、大鼠、狗和/或猴）進(jìn)行研究時觀察的靶器官包括：骨髓、胃腸道系統(tǒng)、腎臟、睪丸、神經(jīng)系統(tǒng)，以及心臟等。 在動物中觀察到的靶器官毒性除了心臟以外，其它的毒性反應(yīng)與其它含鉑類藥物、和其他通過作 用于DNAW用于人癌癥治療的細(xì)胞毒藥物產(chǎn)生的毒性一致。心臟毒性僅在狗中見到，包括電生理 異常導(dǎo)致的致命性室顫。心臟毒性對狗有特異性，不僅因為它僅僅發(fā)生在狗身上，而且因為引起 狗死亡的心臟毒性的相似劑量（150mg/m）在人類可以很好地耐受。大鼠感覺神經(jīng)細(xì)胞的臨床前 研究表明，奧沙利鉑引起的急性感覺神經(jīng)癥與電壓依賴的 Na離子通道的交互作用有關(guān)。奧沙利鉑在哺乳動物中可以導(dǎo)致基因突變，在大鼠中可以產(chǎn)生胎鼠致死性的毒副作用。也有 人認(rèn)為奧沙利鉑有可能是一種致癌物，盡管尚無此方面的研究。【藥代動力學(xué)】復(fù)合物中每個獨立的活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)尚未確定。奧沙利鉑 130mg/m靜脈輸注2小 時，每3周重復(fù)1次，用1-5個周期時，以及奧沙利鉑85mg/m靜脈輸注2小時，每2周重復(fù)1 次，用1-3個周期時，其超濾鉑一各種形式未