抗菌藥和抗真菌藥課件

1、抗菌藥和抗真菌藥第七章第七章 抗菌藥和抗真菌藥抗菌藥和抗真菌藥（Antimicrobial and Antifungal Agents）抗菌藥和抗真菌藥第一節(jié)第一節(jié) 喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類抗菌藥（ Antimicrobial Quinolones ） 喹諾酮類喹諾酮類(quinolones) 抗菌藥物是一大類具有抗菌藥物是一大類具有1，4-二氫二氫-4-氧代喹啉氧代喹啉-3-羧酸羧酸結(jié)構(gòu)的化合物。也稱吡結(jié)構(gòu)的化合物。也稱吡酮酸類（酮酸類（Pyridonecarboxylic Acids）藥物）藥物 按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類: 可分為可分為萘啶酸類萘啶酸類、噌啉羧噌啉羧酸類酸類、吡啶并嘧啶羧

2、酸吡啶并嘧啶羧酸和和喹啉羧酸類喹啉羧酸類四類。四類。 NNH3CCOOHOCH3NNOOOCOOHCH3NNNCH3COOHONNNHNOFCOOHCH3萘啶酸類噌啉羧酸類吡啶并嘧啶羧酸 喹啉羧酸類抗菌藥和抗真菌藥 1962年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn)萘啶酸萘啶酸，開始該類藥物的研究。，開始該類藥物的研究。 該類藥物具有兩個(gè)顯著該類藥物具有兩個(gè)顯著特點(diǎn)特點(diǎn)：1、抗菌譜廣、毒性低，不易產(chǎn)生耐藥，其抗菌作用可與第、抗菌譜廣、毒性低，不易產(chǎn)生耐藥，其抗菌作用可與第三、四代頭孢菌素相比；三、四代頭孢菌素相比；2、化學(xué)合成方法得到，比用發(fā)酵法制備抗生素來源容易，、化學(xué)合成方法得到，比用發(fā)酵法制備抗生素來源容易，價(jià)格低廉

3、。價(jià)格低廉。 該類藥物的發(fā)展在世界范圍受到重視，已合成的化合物該類藥物的發(fā)展在世界范圍受到重視，已合成的化合物超過十萬個(gè)，至今已開發(fā)和正在開發(fā)的品種有超過十萬個(gè)，至今已開發(fā)和正在開發(fā)的品種有50多種，多種，已上市約已上市約20個(gè)。個(gè)。NNCOOHH3COCH3萘啶酸萘啶酸抗菌藥和抗真菌藥1. 第一代喹諾酮類藥物第一代喹諾酮類藥物特點(diǎn)：特點(diǎn)：抗菌譜窄（抗抗菌譜窄（抗G-），對），對G+和綠膿桿菌無和綠膿桿菌無效，作用時(shí)間短，毒性效，作用時(shí)間短，毒性大，易產(chǎn)生耐藥大，易產(chǎn)生耐藥NNH3COCOOHCH3NNNNOCOOHCH3HNNOCOOHCH3F吡哌酸萘啶酸氟甲喹NHNNCH3CH3CH3氯喹

4、抗菌藥和抗真菌藥諾氟沙星諾氟沙星: 對對G+菌活性和菌活性和G-菌均有效，但組織分布濃度低，只用于尿路感染菌均有效，但組織分布濃度低，只用于尿路感染環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星: 1987年在美國作為可用于除泌尿道外包括呼吸道等各種組織感染的年在美國作為可用于除泌尿道外包括呼吸道等各種組織感染的藥物上市藥物上市氧氟沙星氧氟沙星:廣泛用于各種感染的第二個(gè)藥物廣泛用于各種感染的第二個(gè)藥物特點(diǎn)：特點(diǎn)：母核母核-喹啉酮喹啉酮-3-羧酸羧酸, 6-氟氟, 7-哌嗪基哌嗪基NNNNOCOOHCH3HNNOCOOHCH3FNNOCOOHHNFNOCOOHCH3FONNH3C吡吡哌哌酸酸環(huán)環(huán)丙丙沙沙星星氟氟甲甲喹喹氧氧氟

5、氟沙沙星星NNOCOOHCH3HNF諾諾氟氟沙沙星星12345678抗菌藥和抗真菌藥N NO OC CO OO OH HC CH H3 3F FN NN NH H3 3C CN NN NO OC CO OO OH HC CH H3 3F FN NH HN NN NO OC CO OO OH HF FN NN NH H3 3C CF FF FN NO OC CO OO OH HC CH H3 3F FN NH HN NF FC CH H3 3N NO OC CO OO OH HC CH H3 3F FN NN NH H3 3C CS S 培培氟氟沙沙星星( ( (P Pe ef fl lo ox

6、 xa ac ci in n) ) )依依諾諾沙沙星星( (E En no ox xa ac ci in n) )氟氟羅羅沙沙星星( (F Fl le er ro ox xa ac ci in n) )洛洛美美沙沙星星( (L Lo om me ef fl lo ox xa ac ci in n) )盧盧氟氟沙沙星星( (R Ru uf fl lo ox xa ac ci in n) )第二代喹諾酮類藥物第二代喹諾酮類藥物第二代喹諾酮類藥物的顯著特征是具有良好的抗革蘭陽性第二代喹諾酮類藥物的顯著特征是具有良好的抗革蘭陽性菌的活性，特別是具有較寬的抗菌譜。菌的活性，特別是具有較寬的抗菌譜。 抗菌

7、藥和抗真菌藥NOCOOHFNHNOCH3H3CNNOCOOHFNH2NNOCH3NOCOOHFNNOH3CCH3sNOCOOHFOCH3sH2NNOCOOHFNHNH3CFNH2CH3NNOCOOHFFFN(Gatifloxacin)(Gemifloxacin)(Levofloxacin)(Pazufloxacin)(Sparfloxacin)(Trovafloxacin)加加替替沙沙星星吉吉米米沙沙星星左左氧氧沙沙星星帕帕珠珠沙沙星星司司帕帕沙沙星星曲曲伐伐沙沙星星H2N藥效學(xué)特征：藥效學(xué)特征：具抗具抗G+與與G-菌活性，對支原體、軍團(tuán)菌及分技菌有效，藥代動力菌活性，對支原體、軍團(tuán)菌及分技菌

8、有效，藥代動力學(xué)特征有明顯的改善。學(xué)特征有明顯的改善。結(jié)構(gòu)特征：結(jié)構(gòu)特征：6位氟，位氟，1、5、8位上取代基改變，位上取代基改變，7位哌嗪基被其電子等排體替代位哌嗪基被其電子等排體替代抗菌藥和抗真菌藥NOCOOHFNOCH3HNHHssNOCOOHFNClH2NsFRS(Moxifloxacin)(Sitafloxacin)西西他他沙沙星星莫莫西西沙沙星星第四代喹諾酮類藥物第四代喹諾酮類藥物抗菌藥和抗真菌藥 喹諾酮類抗菌藥物通過喹諾酮類抗菌藥物通過抑制細(xì)菌抑制細(xì)菌DNA螺旋酶螺旋酶(DNA gyrase)干干擾細(xì)菌擾細(xì)菌DNA的合成，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡，起到抗菌作用。的合成，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡，起到抗

9、菌作用。 A) DNA 螺旋酶四聚體與螺旋酶四聚體與 DNA扭曲鏈扭曲鏈結(jié)合，結(jié)合，A亞基亞基(黑色黑色)被包裹在切斷的被包裹在切斷的DNA鏈中鏈中(B)在在B亞基部分的構(gòu)象發(fā)生改變，這亞基部分的構(gòu)象發(fā)生改變，這 時(shí)在時(shí)在DNA中存在一個(gè)暫時(shí)雙鏈切斷中存在一個(gè)暫時(shí)雙鏈切斷(C) DNA片斷通過此切口片斷通過此切口 (D) DNA通過后，切口被封上通過后，切口被封上 DNA螺旋酶催化機(jī)制螺旋酶催化機(jī)制 抗菌藥和抗真菌藥1.結(jié)構(gòu)與活性結(jié)構(gòu)與活性A環(huán)是抗菌活性所必需的。環(huán)是抗菌活性所必需的。3位的羧基位的羧基和和4位的酮是產(chǎn)生藥效必須的，位的酮是產(chǎn)生藥效必須的，被其被其他基團(tuán)取代時(shí)活性減弱或消失；他

10、基團(tuán)取代時(shí)活性減弱或消失；B環(huán)可改變；環(huán)可改變；1位位:N-取代基對抗菌活性貢獻(xiàn)很大。取代基對抗菌活性貢獻(xiàn)很大。烷基烷基: 乙基或氟乙基等取代時(shí)活性最乙基或氟乙基等取代時(shí)活性最強(qiáng)；強(qiáng)；脂環(huán)烴脂環(huán)烴: 環(huán)丙基取代為最佳，其環(huán)丙基取代為最佳，其活性大于活性大于N-乙基物；乙基物；芳烴芳烴: 2,4-二氟二氟苯基和苯基和4-羥基苯基為佳，對革蘭氏陰羥基苯基為佳，對革蘭氏陰性菌的作用增強(qiáng)性菌的作用增強(qiáng)；2位位:引入取代基，其活性減弱或消失；引入取代基，其活性減弱或消失； YXNOCOOHR1ABR5R6R712386475R8抗菌藥和抗真菌藥5位位: 以氨基取代活性最好，活性約增以氨基取代活性最好，活

11、性約增強(qiáng)強(qiáng)2-16倍；倍；6位位: F的引入使藥物與細(xì)菌的引入使藥物與細(xì)菌DNA螺旋螺旋酶的結(jié)合力增大酶的結(jié)合力增大217倍倍;對細(xì)菌細(xì)胞壁的對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透能力增加穿透能力增加170倍倍 ,其抗菌活性增加約其抗菌活性增加約30倍倍 。7位位: 引入取代基有利于增強(qiáng)抗菌活性，引入取代基有利于增強(qiáng)抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好；以哌嗪基取代作用最好；8位位:以以F取代為好，其口服吸收良好；取代為好，其口服吸收良好；若甲基、甲氧基和乙基取代時(shí)，光毒性若甲基、甲氧基和乙基取代時(shí)，光毒性減少。若減少。若1位與位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。異構(gòu)體的活性有明顯的

12、差異。YXNOCOOHR1ABR5R6R712386475R8抗菌藥和抗真菌藥 7位取代基的體積增大時(shí)，可以使其半衰期增加；位取代基的體積增大時(shí)，可以使其半衰期增加；將將8位以氮取代時(shí)，使生物利用度提高。位以氮取代時(shí)，使生物利用度提高。 1位大的取代基存在可使分布體積增加。位大的取代基存在可使分布體積增加。 藥物分子中存在的羧酸基團(tuán)和堿性官能團(tuán)使這些化藥物分子中存在的羧酸基團(tuán)和堿性官能團(tuán)使這些化合物為兩性化合物，其合物為兩性化合物，其 pKa 68之間，這確保了這之間，這確保了這些化合物具有足夠的穿過各種組織的脂溶性，在所些化合物具有足夠的穿過各種組織的脂溶性，在所有的有的pH 范圍內(nèi)的分配系

13、數(shù)在范圍內(nèi)的分配系數(shù)在2.97.6。抗菌藥和抗真菌藥喹諾酮類藥物的常見喹諾酮類藥物的常見毒性毒性3，4-位易和金屬離子形成螯合物位易和金屬離子形成螯合物降低活性，使金屬降低活性，使金屬離子流失，副作用：缺鈣、貧血、缺鋅；離子流失，副作用：缺鈣、貧血、缺鋅； 8-位光毒性；位光毒性；藥物相互作用藥物相互作用少數(shù)藥物有中樞滲透性、增加毒性、胃腸道反應(yīng)和心臟毒少數(shù)藥物有中樞滲透性、增加毒性、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。性?？咕幒涂拐婢?抗菌活性比右旋體強(qiáng)抗菌活性比右旋體強(qiáng)8-128倍，比消旋體強(qiáng)倍，比消旋體強(qiáng)2倍；倍； 水溶性好，是消旋體的水溶性好，是消旋體的8倍，更易制成注射劑；倍，更易制成注射劑；

14、 毒副作用?。ǜ弊饔冒l(fā)生毒副作用?。ǜ弊饔冒l(fā)生率率2.77%）。）。NOCOOHFNOCH3HNH3C左左氧氧氟氟沙沙星星1369105抗菌藥和抗真菌藥NO2FFFNaOH/H2ODMSONO2OHFFClCH2COCH3NO2FFOCH3O(1)H2/Ni(2)HClONFFCH3（）NCOOCOOCH2CHCH3CH33NaBHONHFFCH3HH3COOOOOCH3CH3（）OFFCH3HNOOCH3OHClCH3COOHOFFCH3HNOOHOOFFCH3HNOOOF2BNHNH3C(1)(2) 水解NOOHFNNH3COHCH3OBF3Synthesis of levofloxaci

15、n抗菌藥和抗真菌藥第二節(jié)第二節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑磺胺類藥物及抗菌增效劑（Antibacterial Sulfonamides and Antibacterial Synerists）抗菌藥和抗真菌藥一、發(fā)展概述一、發(fā)展概述(Development History)磺胺類藥物磺胺類藥物(Sulfonamides)，又稱為，又稱為磺胺磺胺，是一類具有是一類具有對對-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的合成結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥物。其主要作用是通過抑制細(xì)菌抗菌藥物。其主要作用是通過抑制細(xì)菌繁殖達(dá)到抗菌的目的，而不是直接殺滅繁殖達(dá)到抗菌的目的，而不是直接殺滅細(xì)菌。是第一類人工合成的可用于局部細(xì)菌。是第一類人

16、工合成的可用于局部和全身細(xì)菌感染的治療藥物，開創(chuàng)了化和全身細(xì)菌感染的治療藥物，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元。學(xué)治療的新紀(jì)元?？咕幒涂拐婢?1932年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn)Prontosil生色基團(tuán)、生色基團(tuán)、生效基團(tuán)生效基團(tuán)H2NSNH2OONH2H2NNNSNH2OONNSNH2OONaO3SSO3NaHNH3CO抗菌藥和抗真菌藥磺磺胺胺醋醋酰?；腔前钒粪奏奏むN磺磺胺胺甲甲嘧嘧啶啶NN磺磺胺胺甲甲氧氧嗪嗪磺磺胺胺甲甲氧氧嘧嘧啶啶磺磺胺胺地地托托辛辛N NOCH3NNOCH3NNOCH3OCH3CH3H2NSO2NHRCH3CORRN1N4第一個(gè)時(shí)期第二個(gè)時(shí)期抗菌藥和抗真菌藥NNNH2H2NOCH3OC

17、H3OCH3甲甲氧氧芐芐啶啶R=SCH3OCH3OCH3美美替替普普林林溴溴莫莫普普林林R=CH2BrOCH3OCH3四四氧氧普普林林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2抗菌藥和抗真菌藥NNNH2H2NOCH3OCH3OCH3甲甲氧氧芐芐啶啶H2NSNHOO磺磺胺胺甲甲惡惡唑唑ONCH3二氫葉酸還原酶抑制劑二氫葉酸還原酶抑制劑兩性化合物兩性化合物復(fù)復(fù)方方新新諾諾明明典型藥物典型藥物抗菌藥和抗真菌藥三、磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制三、磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制Wood-Field學(xué)說學(xué)說葉酸的成分葉酸的成分抗菌藥和抗真菌藥磺胺類及磺胺類及TMP對細(xì)菌葉酸生物合成的干

18、擾對細(xì)菌葉酸生物合成的干擾抗菌藥和抗真菌藥真真菌菌感感染染（作作用用部部位位）淺淺表表感感染染深深部部感感染染皮皮膚膚、黏黏膜膜皮皮下下組組織織消消毒毒防防腐腐劑劑內(nèi)內(nèi)臟臟、骨骨骼骼、腦腦現(xiàn)狀現(xiàn)狀深部的真菌感染發(fā)病率上升深部的真菌感染發(fā)病率上升 抗生素的濫用抗生素的濫用 皮質(zhì)激素的大量使用皮質(zhì)激素的大量使用 繼發(fā)感染繼發(fā)感染抗菌藥和抗真菌藥目前臨床上使用的抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)可分為目前臨床上使用的抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)可分為作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物；作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物；麥角甾醇生物合成抑制劑麥角甾醇生物合成抑制劑- -唑類抗真菌藥物；唑類抗真菌藥物；麥角甾醇生物合成抑制劑麥角甾醇生物合成抑

19、制劑- -烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑；化酶抑制劑；不影響膜上麥角甾醇的藥物。不影響膜上麥角甾醇的藥物?？咕幒涂拐婢幎嘞╊惪股囟嘞╊惪股匾?、作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物一、作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物兩性霉素兩性霉素B大環(huán)內(nèi)酯；共軛七烯；大環(huán)內(nèi)酯；共軛七烯； C19氨基糖苷；毒性大氨基糖苷；毒性大制霉菌素制霉菌素A1大環(huán)內(nèi)酯；六烯；大環(huán)內(nèi)酯；六烯； C19氨基糖苷；毒性大氨基糖苷；毒性大抗菌藥和抗真菌藥二、麥角甾醇生物合成抑制劑二、麥角甾醇生物合成抑制劑唑類唑類唑唑類類咪咪唑唑類類三三氮氮唑唑類類作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)甾醇甾醇14-脫甲脫甲基酶基酶抗菌藥和抗真菌藥1、咪唑類

20、、咪唑類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1）乙醇取代物；）乙醇取代物；2）OH醚化；醚化；3）C-1手性，與芳環(huán)直接連接；手性，與芳環(huán)直接連接；4）C-2與咪唑環(huán)連接。與咪唑環(huán)連接。ClNNClClClClNNH*OClClClNN*OClClNN*OClS12克霉唑咪康唑 益康唑噻康唑NClClNNOClClHClClNOONONNOClClClHSNN奧昔康唑酮康唑硫康唑抗菌藥和抗真菌藥2、三氮唑類、三氮唑類口服，廣譜，副作用小；口服，廣譜，副作用??；蛋白結(jié)合率低，生物利用度高；蛋白結(jié)合率低，生物利用度高；透過中樞。透過中樞。1980年合成，廣譜，作用強(qiáng)年合成，廣譜，作用強(qiáng)ClClNNONNNOOHF

21、FNNNNNNOHClClONNNNNOHOONNN特康唑氟康唑伊曲康唑抗菌藥和抗真菌藥XNN(CH2)nR1ArR2n=1,2X=N,CH1、分子中的、分子中的氮唑環(huán)（咪唑或三氮唑）是必須的氮唑環(huán)（咪唑或三氮唑）是必須的，當(dāng)被其他基團(tuán)，當(dāng)被其他基團(tuán)取代時(shí)，活性喪失。取代時(shí)，活性喪失。三氮唑類化合物的治療指數(shù)明顯優(yōu)于咪唑類三氮唑類化合物的治療指數(shù)明顯優(yōu)于咪唑類化合物?；衔铩?、氮唑上的、氮唑上的取代基必須與氮雜環(huán)的取代基必須與氮雜環(huán)的1位上的氮原子相連位上的氮原子相連。3、苯環(huán)、苯環(huán)4位取代基位取代基有一定的體積和電負(fù)性，有一定的體積和電負(fù)性，2位有電負(fù)性取代基位有電負(fù)性取代基對抗真菌活性有利。對抗真菌活性有利。4、R1、R2上取代基活性最好的有兩大類：上取代基活性最好的有兩大類：R1、R2形成取代二氧形成取代二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)。戊環(huán)結(jié)構(gòu)。該類藥物的抗真菌活性較強(qiáng)，但體內(nèi)治療時(shí)肝毒性較該類藥物的抗真菌活性較強(qiáng)，但體內(nèi)治療時(shí)肝毒性較大，為目前臨床上首選的外用藥；大，為目前臨床上首選的外用藥；R1為醇羥基為醇羥基，如氟康唑，體外，如氟康唑，體外無活性，體內(nèi)活性非常強(qiáng)，是治療深部真菌病的首選藥。無活性，體內(nèi)活性非常強(qiáng)，是治療深部真菌病的首選